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ACADEMIE DE PARIS

Année 2010

MEMOIRE

pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation

Coordonnateur : Mr le Professeur Marc SAMAMA

par

Elsa DARNAL

Présenté et soutenu le 19 Octobre 2010

Signes de réveil secondaires à la décurarisation par

le Sugammadex : évaluation clinique et par

l’enregistrement de l’Index Bispectral et du

Neurosense

(résultats préliminaires)

Travail effectué sous la direction du Professeur Marc FISCHLER

et du Dr Morgan LEGUEN

2

Remerciements

- Aux membres du jury: Pr Hawa KEITA, Pr Marc SAMAMA, Pr Didier JOURNOIS et Pr

Bernard CHOLLEY. Je vous remercie d’avoir accepté d’évaluer mon travail.

- Au Pr Marc FISCHLER. Je vous remercie vivement pour votre aide et votre immense

disponibilité.

- Au Dr Morgan LEGUEN. Merci infiniment pour ton aide, ta disponibilité et ta patience.

- Au Dr Thierry CHAZOT pour ton soutien, et à Bernard TRILLAT.

- Un grand merci également à toute l’équipe des médecins de l’hôpital Foch, ainsi que

l’équipe des IADE, les IBODE, les aide-soignants et les chirurgiens qui ont permis le bon

déroulement du protocole, et avec qui ce fut un plaisir de travailler.

3

REMERCIEMENTS page 2

INTRODUCTION page 4

ETUDE page 7

I. MATERIEL ET METHODES 7

1. Population étudiée 7

2. Déroulement de l’étude 8

3. Analyse statistique 13

RESULTATS page 14

DISCUSSION page 23

I. Le sugammadex 23

II. Réveil ou artéfact ? Les moniteurs de la profondeur de

l’anesthésie 25

1. L’index Bispectral 25

2. Le Neurosense 29

III. Sugammadex et réveil 30

1. Les données de la littérature 30

2. Hypothèses concernant le réveil induit par le

sugammadex 32

CONCLUSION page. 39

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES page 40

4

INTRODUCTION

La curarisation améliore les conditions d’exposition au cours de l’intubation trachéale

chez l’adulte et l’enfant et permet de diminuer l’incidence des traumatismes

pharyngés, laryngés et les lésions dentaires survenant lors de la laryngoscopie chez

l’adulte. Le maintien de la curarisation facilite l’acte opératoire en chirurgie

abdominale et thoracique, lors de réductions difficiles en orthopédie, et permet

d’éviter les effets des convulsions lors des sismothérapies. A la question « Le

maintien de la curarisation facilite-t-il l'entretien de l'anesthésie ? », la Conférence de

consensus organisée par la SFAR en 1999 a répondu que « La curarisation n'est pas

indispensable à l'entretien de l'anesthésie. Elle peut être utile pour obtenir un bon

relâchement musculaire, sans approfondir l'anesthésie au cours de la césarienne ou

en cas d'instabilité hémodynamique. Le danger de cette attitude est de masquer un

réveil anesthésique, avec un risque de mémorisation » [1]. Dès lors, l’association des

monitorages de la profondeur de l’anesthésie, comme l’Index Bispectral (BIS), et du

degré de curarisation doit améliorer la qualité de l’anesthésie.

Le recours à la curarisation impose la prévention d’une curarisation résiduelle, qui

est une complication plus fréquente que ne l’estime la majorité des anesthésistes

français. En l’absence de monitorage et de recours à la décurarisation

pharmacologique, près d’un patient sur deux peut présenter des signes de

curarisation résiduelle en salle de surveillance post interventionnelle [2]. Debaene et

coll. ont démontré que, même en cas d’administration d’une dose unique de curare

non dépolarisant, il existe un pourcentage significatif de patients présentant une

curarisation résiduelle (37% des patients avaient un rapport T4/T1 < 90%) deux

heures après l’administration [3]. La décurarisation pharmacologique est donc

indispensable, compte tenu du lien existant entre curarisation résiduelle et survenue

de complications respiratoires en salle de surveillance post-interventionnelle [4] et

encore entre antagonisation de la curarisation en fin d’intervention et diminution de la

mortalité dans les 48 heures post opératoires [5].

La décurarisation repose:

5

- sur l’élimination spontanée du curare, ce qui expose à une curarisation résiduelle

ou à une prolongation inutile de l’anesthésie.

- sur l’administration de néostigmine, anticholinestérasique de référence. Cette

méthode possède une limite importante puisqu’il faut attendre le début de la

décurarisation spontanée pour l’administrer (présence d’au moins deux réponses, et

au mieux de quatre réponses au train de quatre à l’adducteur du pouce). De plus, il

existe un certain nombre de contre-indications à son administration (allergie connue

à la néostigmine, occlusion digestive ou obstacle sur les voies urinaires excrétrices,

maladie de Parkinson, asthme) et des effets indésirables (nausées, hypersalivation,

bradycardie notamment) même lorsque la néostigmine est associée à de l’atropine.

- ou sur l’administration de sugammadex : l’introduction récente du sugammadex

offre une nouvelle perspective qui permet de ne pas avoir à attendre le début de la

décurarisation spontanée pour inhiber rapidement et efficacement le bloc

neuromusculaire [6].

L’utilisation de cette molécule est associée à des effets indésirables, qui ont été

décrits à partir d'une base intégrée de données portant sur environ 1700 patients et

120 volontaires. Parmi les complications observées, l’une attire l’attention : les signes

de réveil. Ces signes ont été rapportés notamment par Sparr et coll. dans une étude

d’efficacité, sécurité et pharmacocinétique [7]. Ces auteurs ont étudié 88 patients

recevant une association de propofol et de fentanyl et curarisés avec du rocuronium.

Ils ont signalé que 20,5% des patients (18 / 88) ont présenté des signes de réveil

après l’administration de sugammadex : augmentation du BIS (4 cas), mouvements

de succion (2 cas), grimaces (1 cas), mouvement (7 cas), toux (10 cas).

L’interprétation de ces signes est complexe car la réapparition d’une activité

musculaire pourrait les expliquer au moins en partie, bien que ces patients aient

continué à recevoir des agents anesthésiques. Ceci concerne notamment les

observations d’augmentation du BIS dont on sait qu’une activité musculaire peut

l’accroître du fait du chevauchement des gammes de fréquence propres à

l’électroencéphalogramme (EEG) et à l’électromyogramme (EMG), comme cela a été

démontré par plusieurs équipes [8].

Le but de notre étude est d’évaluer le risque de survenue d’un réveil après injection

de sugammadex :

6

- par une évaluation clinique d’une part,

- par la mesure des indices BIS et WAVcns du moniteur Neurosense d’autre part,

dans une population de patients ayant une anesthésie dont la profondeur correspond

à un niveau compatible avec la pratique d’un acte chirurgical, alors que les

concentrations d’agents anesthésiques (hypnotique et morphinomimétique) sont

maintenues stables.

Le BIS est un dispositif bien connu permettant de surveiller la profondeur de

l’hypnose grâce à une analyse spectrale de l’électroencéphalogramme (EEG) [9]. Ce

moniteur, est actuellement la référence dans le monitorage de la profondeur

d’anesthésie utilisé en clinique.

Une approche complémentaire consiste en le recueil d’un signal électro-cortical par

le moniteur Neurosense (modèle NS-701, NeuroWave Systems, Cleveland, USA) via

4 électrodes disposées sur la face et le front. Une analyse par ondelettes de

l’électroencéphalogramme est réalisée et le moniteur fournit un index dit « index

WAVcns» [9-12].

7

ETUDE

I. MATERIEL ET METHODES

Il s’agit d’une étude prospective, monocentrique, randomisée, réalisée en double

aveugle, menée à l’hôpital Foch à partir d’Août 2010. Cette étude a reçu l’accord du

Comité de Protection des Personnes Ile de France VIII.

1. Population étudiée

a. Critères d’inclusion

Sont éligibles à cette étude les patients adultes bénéficiant d’une anesthésie

générale programmée avec myorelaxation. Les chirurgies concernées par ce

protocole regroupent les actes avec abord de la cavité abdominale intra ou rétro-

péritonéale (chirurgie digestive, urologique, gynécologique et vasculaire aortique),

ainsi que les interventions endoscopiques bronchiques ou ORL avec bronchoscopie

rigide.

b. Critères de non inclusion

Ne sont pas inclus les patients mineurs ou sous tutelle, les femmes enceintes, les

patients pour lesquels est prévu un maintien de l’anesthésie générale ou d’une

sédation en post-opératoire, et les patients ayant une contre-indication à l’utilisation :

- du propofol, telle que l’allergie au propofol, au soja ou aux arachides,

- du rémifentanil ou de la morphine, telle qu’une hypersensibilité connue aux

sufentanil, au rémifentanil, à d’autres dérivés du fentanyl, ou à la morphine,

- du rocuronium, telle qu’un antécédent connu de réaction anaphylactique au

rocuronium ou à l’ion bromure,

- du sugammadex, telle qu’une hypersensibilité connue à la substance active ou à

l’un des excipients, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

inférieure à 30 mL.min-1), un traitement préopératoire ou postopératoire immédiat par

torémifène (Fareston®), flucloxacilline (Floxapen®) ou acide fusidique (Fucidine®),

8

- du moniteur BIS ou du Neurosense, telle qu’un antécédent de troubles

neurologiques centraux ou de lésion cérébrale, ou un patient recevant un traitement

psychotrope préopératoire, ou appareillé avec un stimulateur cardiaque.

c. Critères d’exclusion

Sont exclus de l’étude les patients pour lesquels une décision de maintien de

l’anesthésie générale en postopératoire immédiat est prise en per-opératoire, quelle

qu’en soit la raison.

2. Déroulement de l’étude:

a. Consentement éclairé

Il est recueilli lors de la visite préopératoire ou de la consultation pré-anesthésique

par un médecin anesthésiste-réanimateur participant à l'étude. Toutes les

informations concernant l’étude, ses bénéfices et ses risques sont expliquées

clairement au patient dans un langage compréhensible. En cas de consentement

validé par le patient, une signature est recueillie sur le formulaire ad-hoc.

b. Préparation anesthésique et arrivée au bloc opératoire

Les patients ne reçoivent pas de prémédication. Une fois le patient arrivé en salle

d’intervention, le monitorage anesthésique usuel est mis en place : fréquence

cardiaque, électrocardiogramme, oxymétrie de pouls, pression artérielle.

Le monitorage de la profondeur de l’anesthésie est assuré par :

- le BIS avec une électrode frontale de recueil (BIS modèle A-2000 XP®, version

3.23 Aspect Medical ou BIS recueilli directement par le moniteur GE Datex-Ohmeda

S/5TM Anesthesia Monitor, Helsinki, Finlande),

- le moniteur Neurosense modèle NS-701 (NeuroWave Systems, Cleveland, USA)

avec 1 électrode bifrontale et 2 électrodes temporales.

Le monitorage de la curarisation à l’adducteur du pouce par accélérométrie (NMT

General Electric) permet d‘obtenir le train de quatre (TOF) ou le compte post-

tétanique (PTC) en cas de curarisation profonde. Afin de disposer d’une mesure

fiable tout au long de l’intervention, on s’assure de l’absence d’entrave au couple

pouce-index, on réalise une calibration avant l’injection des curares, et on vérifie le

branchement correct des électrodes au poignet.

9

c. Induction et entretien de l’anesthésie

Les agents anesthésiques intraveineux (propofol et rémifentanil) sont administrés sur

des lignes de perfusion séparées à des posologies adaptées tout au long de

l’intervention pour maintenir le BIS dans l’intervalle de valeurs considérées comme

assurant une anesthésie de profondeur satisfaisante (intervalle 40-60).

L’administration du propofol et du rémifentanil est réalisée par l’intermédiaire du

logiciel Infusion Toolbox 95 (ITB) version 4.10, qui a été développé au sein du

Département d’Anesthésie-Réanimation du Pr L. Barvais et du Département de

Calcul Scientifique de l’Hôpital Universitaire d’Erasme (ULB, Bruxelles, Belgique)

[13]. Ce logiciel intègre différents modèles pharmacocinétiques, dont ceux de

Schnider [14] pour le propofol et de Minto [15] pour le rémifentanil. Le dispositif est

utilisé en « boucle ouverte », le médecin anesthésiste-réanimateur décidant à tout

moment des concentrations cibles de propofol et de rémifentanil [16][17]. Le

monitorage du train de quatre est débuté après la perte de conscience. La

myorelaxation est assurée dès la perte de conscience, après vérification de la

possibilité d’une ventilation manuelle, par du rocuronium administré à la posologie

initiale de 0,6 mg.kg-1 suivie par un entretien par bolus ; la posologie est adaptée aux

données du monitorage pour maintenir une curarisation modérée (TOF = 0 ou 1).

L’utilisation de kétamine est proscrite pour éviter toute interaction avec le signal de

BIS. La ventilation mécanique est effectuée à l’aide d’un mélange d’oxygène-air.

L’analgésie multimodale est démarrée une heure avant la fin de l’intervention avec

notamment l’administration intraveineuse de morphine en relais analgésique du

rémifentanil à une posologie de 0,1 mg.kg-1 et de néfopam en l’absence de contre-

indication.

d. Préparation de la solution à injecter

La solution a été préalablement préparée hors de la salle par un médecin ou une

infirmière anesthésiste ne participant pas à l’anesthésie du patient, selon les

instructions précisées dans une enveloppe cachetée correspondant à la

randomisation. La liste de randomisation est générée automatiquement par un

programme informatique, selon une randomisation en deux groupes par bloc de 4.

Elle est conservée par le coordinateur de l’étude pour lever l’aveugle en cas de

nécessité.

10

e. Recueil des données

L’étude commence après l’intervention chirurgicale, en l’absence de toute stimulation

sensorielle. La profondeur d’anesthésie correspond à des valeurs de BIS entre 40 et

60 avec des concentrations au site effet de propofol et rémifentenil stables pendant

au moins cinq minutes consécutives. Au besoin, les cibles de propofol et de

rémifentanil sont modifiées pour remplir les conditions précédemment décrites. Tous

les patients ont un TOF de 0 ou 1 (avec un PTC ≥ 2 si le TOF = 0).

Une fois obtenu cet équilibre, on procède à l’injection soit de suggamadex (posologie

de 4 mg.kg-1) soit d’un volume équivalent de sérum physiologique.

Après l‘injection, on recueille les signes cliniques spontanés de réveil (déglutition,

toux, mouvement, ouverture des yeux) et la réponse clinique éventuelle à l’appel du

patient à la 3ème minute et on enregistre en continu et en simultané les tracés de BIS

et de Neurosense pendant 5 minutes (fin de l’étude).

Le critère de jugement principal est la variation du BIS entre avant et 5 minutes après

l’injection.

Le déroulement de l’étude est représenté dans la Figure 1.

11

FIGURE 1 : DEROULEMENT DE L’ETUDE

La perfusion de propofol et de rémifentanil est arrêtée:

- dès qu’il existe un réveil clinique,

- après la cinquième minute s’il n’a pas été noté de signe franc de réveil, à la

condition que le patient soit décurarisé (retour de quatre réponses au train de quatre

et observation d’un rapport T4/T1 ≥ 90%).

Un patient non décurarisé à la cinquième minute reçoit une injection de

sugammadex, et la perfusion de propofol et rémifentanil est arrêtée ultérieurement,

après décurarisation complète.

12

-L’extubation et le séjour en salle de surveillance post interventionnelle se déroulent

selon les règles usuelles de la surveillance postopératoire et de la prise en charge de

l’analgésie postopératoire.

- Une mémorisation explicite est recherchée avant la sortie de la salle de surveillance

post-interventionnelle en utilisant un questionnaire spécifique [18].

13

3. Analyse statistique

Le nombre de patients nécessaire à l’étude, soit 50 patients, a été calculé a priori à

partir de l’estimation suivante. Il est attendu une modification de 5 ± 5 de la valeur du

BIS après l’injection de placebo contre une modification de 20 ± 20 après l’injection

de sugammadex à la 5ème minute en maintenant constantes les cibles d’agents

anesthésiques. Il est convenu dans ce calcul une erreur de type I de 5% et une

erreur de type II de 10%.

Les résultats sont exprimés en médiane [Interquartile]. L’effet de l’injection est

analysé par un test non paramétrique pairé de Kruskall-Wallis pour évaluer l’effet sur

les indices électro-corticaux (BIS et index Neurowave). Par ailleurs, la comparaison

de l’amplitude éventuelle des modifications des indices est effectuée par une analyse

de variance tandis que l’incidence des événements « réveils cliniques » est évaluée

par un Fischer exact test. Le seuil de significativité retenu est p < 0,05.

Les concentrations au site effet des agents utilisés au moment de l’injection sont

données en moyenne ± écart-type.

Les caractéristiques des patients présentant un réveil clinique ou non sont

comparées par une analyse univariée en prenant comme seuil une valeur de p < 0,1.

14

RESULTATS

Entre le 17 août et le 23 septembre 2010, 20 patients ont été inclus dans l’étude sur

les 50 initialement prévus.

L’âge médian de cet échantillon était de 50 ans [42-75], et le sexe ratio équilibré,

avec 11 femmes et 9 hommes. Les interventions réalisées ont concerné diverses

spécialités chirurgicales telles que la chirurgie digestive (cholécystectomies,

fermetures d’iléostomies), la chirurgie urologique (cure de jonction pyélo-urétérale,

prostatectomie) et l’endoscopie thoracique (laser bronchique, pose de prothèse

endobronchique), avec des durées moyennes d’intervention de 100 ± 92 minutes.

Une seule de ces interventions a nécessité une transfusion sanguine (4 concentrés

de globules rouges), sans état de choc hémorragique. Le monitorage de la

température au moment du réveil a montré l’absence d’hypothermie peropératoire

(température corporelle > 36 °C).

L’anesthésie en boucle ouverte a permis le maintien des valeurs de BIS et de

Neurosense dans les valeurs cibles de profondeur de l’anesthésie entre 40 et 60

pour la totalité des patients, avec des concentrations cibles de rémifentanil et de

propofol respectivement de 5,6 ± 2,9 ng.ml-1 et 2,3 ± 0 ,5 µg.ml-1. La profondeur de la

curarisation était similaire pour l’ensemble des patients à savoir 0 ou 1 réponse au

TOF sans bloc profond (PTC > 2 si TOF=0).

Neuf patients ont reçu du Sugammadex et onze du placebo.

L’injection de placebo n’a pas été suivie d’une modification significative des valeurs

d’indice électro-cortical tandis que l’injection de Sugammadex a été accompagnée de

variations significatives des indices de BIS (Figure 2) et de WAVcns (Tableau 1):

quatre patients sur les neuf ayant reçu du sugammadex ont eu une augmentation du

BIS de plus de 20 en 5 minutes.

15

TABLEAU 1: EVOLUTION DES INDICES DE PROFONDEUR DE L ’ANESTHESIE :

COMPARAISON AVANT/ APRES L’INJECTION

Avant Après P

Placebo (n = 11)

BIS 48 [44 - 53] 46 [41 - 53] 0,747

WAVcns 54 [49 - 55] 55 [50 - 69] 0,930

Sugammadex (n = 9)

BIS 46 [42 - 58] 79 [63 - 86] 0,003

WAVcns 54 [50 - 55] 76 [70 - 91] 0,032

Les valeurs sont présentées en valeur médiane [interquartile]

16

Figure 2 : Évolution des valeurs de BIS en fonction du temps

(La flèche noire représente le moment de l’injection)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

BIS BIS

Temps (minutes)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

BIS BIS

Temps (minutes)

Sugammadex Placebo

17

Les variations des indices de profondeur de l’anesthésie ont été significativement

plus élevées dans le groupe Sugammadex alors que les niveaux de départ étaient

similaires dans les 2 groupes (Tableau 2).

TABLEAU 2: EVOLUTION DES INDICES BIS ET NEUROSENSE : COMPARAISON

SUGAMMADEX / PLACEBO

Sugammadex

(n = 9)

Placebo

(n = 11)

P

BIS départ 46 [42 - 58] 48 [44 - 53] 0,722

Variations BIS 33 [2 - 37] -1 [-6 - 4] 0, 00007

WAVcns départ 54 [50 - 55] 54 [49 - 55] 0,934

Variations

WAVcns 25 [2 - 35] 0 [-3 - 3] 0,031

Les valeurs sont présentées en valeur médiane [interquartile]

L’injection de placebo n’a entraîné aucun événement de réveil clinique. Au contraire,

dans le groupe Sugammadex, l’injection a été suivie d’un réveil clinique dans 4 cas

(p < 0,0001). Ces réveils ont été observés malgré l’entretien de l’anesthésie avec un

BIS médian à 84 à la 5ème minute suivant l’injection. Tous ces patients ont ouvert les

yeux à la demande, et trois d’entre eux ont présenté une toux. Les BIS et

concentrations au site effet des agents anesthesiques chez ces quatre patients sont

présentés dans le Tableau 3.

18

TABLEAU 3: VALEURS DE BIS ET CONCENTRATIONS AU SITE EFFET DE PROPOFOL ET

REMIFENTANIL CHEZ LES 4 PATIENTS AYANT PRESENTE UN REVEIL CLINIQUE.

BIS avant BIS après [c] propofol [c] rémifentanil

Patient 1 49 51 1.9 3.7

Patient 2 53 91 2.2 14

Patient 3 46 82 3.2 4.6

Patient 4 44 84 1.9 2.6

Les caractéristiques démographiques des patients du groupe sugammadex, selon

leur réponse clinique, sont présentées dans le Tableau 4. La seule différence

statistiquement significative concerne l’âge des patients.

TABLEAU 4: CARACTERISTIQUES DES PATIENTS SELON LEUR REPONSE CLINIQUE.

Réveils cliniques n = 4

Pas de réveil clinique n = 5

Âge 71 [48-82] 50* [26-86]

Sexe ratio (M/F) 2/2 3/2

ASA 2 [2-3] 2 [1-2]

BMI 22 [18-28] 26 [22-30]

Les données sont présentées en médiane [valeurs extrêmes]. * p < 0,1.

19

Chez les patients qui ont présenté un réveil clinique, l’extubation a été possible après

6 ± 4 minutes en moyenne contre 10 ± 4 minutes chez les autres patients (p = 0,09).

Il n’a été constaté aucun cas de recurarisation ni de complication d’un autre ordre en

postopératoire précoce.

Aucun des patients, notamment ceux qui ont présenté des signes cliniques de réveil,

n’a présenté de mémorisation explicite précoce.

La Figure 3 montre l’évolution des indices BIS et Neurowave après injection de

sugammadex, chez un patient.

20

Figure 3 : Evolution des valeurs de BIS et Neurowave

(bilatérales) chez un patient

21

Les tracés EEG extraits du Neurosense sont en cours d’analyse. Un exemple montre

l’effet de l’injection du Sugammadex sur les différentes composantes de l’EEG et

témoigne donc d’un effet autre que musculaire (Figure 4).

La lecture de cette figure comprend le temps en minutes (abscisse), la gamme de

fréquences (ordonnée) et l’intensité du signal codé en couleurs (rouge = intense à

bleu = très peu intense).

Après l’injection de sugammadex, alors qu’auparavant l’activité corticale était

circonscrite à de l’activité basses fréquences (δ), on observe rapidement l’apparition

d’une activité dans des bandes de fréquence alpha dispersées et bêta, révélant une

activation corticale ; on peut noter qu’il n’existe pas, à l’inverse, d’activité intense au

niveau des bandes de fréquence correspondant à l’EMG.

22

Figure 4 : Analyse spectrale de l’EEG : Evolution après injection de

sugammadex (T0)

23

DISCUSSION

L’injection de sugammadex provoque chez 4 parmi 9 patients une variation de la

valeur du BIS de plus de 20 dans les cinq minutes qui suivent l’injection de

sugammadex. Par ailleurs, des épisodes de réveil surviennent dans les 5 minutes

suivant l’injection du sugammadex dans 4 cas sur 9.

I. Le sugammadex

Le sugammadex est une cyclodextrine formée de molécules glucidiques qui se

présente sous la forme d’un anneau, avec une cavité centrale lipophile et une partie

externe hydrophile en raison de la présence de groupements hydroxyles, chargés

négativement en surface (Figure 5).

FIGURE 5 : COMPLEXE SUGAMMADEX-ROCURONIUM

Ces charges négatives interagissent avec les charges positives des ammoniums

quaternaires des myorelaxants, qui sont alors capturés au centre de la molécule de

cyclodextrine. La fixation du myorelaxant au centre de la molécule de cyclodextrine

est particulièrement forte et prolongée. L’interaction entre le sugammadex et le

myorelaxant implique une molécule de sugammadex pour une molécule de

myorelaxant. Cette réaction va entraîner une baisse très rapide des concentrations

de myorelaxant libre dans le plasma [19] et une diffusion passive du myorelaxant des

récepteurs cholinergiques post-synaptique de la jonction neuromusculaire vers le

plasma (Figure 6). Ce phénomène de transfert rapide entre la jonction

neuromusculaire et le compartiment plasmatique explique l’effet rapide de cet agent

24

décurarisant parfois appelé « inhibiteur compétiteur ».Ce mode d’action permet une

décurarisation rapide [20].

FIGURE 6 : MECANISME D’ACTION DU SUGAMMADEX

Le sugammadex est éliminé par le rein sous forme inchangée avec les molécules de

myorelaxant qui ont été trappées. La demi-vie d’élimination chez l’adulte à fonction

rénale normale est de 1,8 h. La clairance estimée est alors d’environ 88 mL.min-1. Ni

le sugammadex ni le complexe sugammadex-curare ne se lient aux protéines

plasmatiques. Le complexe sugammadex-curare est pharmacologiquement inactif, il

ne peut se dissocier, la chélation étant irréversible, d’où l’absence de recurarisation

ultérieure, à la condition d’utiliser une posologie suffisante pour éliminer l’ensemble

des molécules de curare stéroïdien (≥ 2 mg.kg-1). Plusieurs études cliniques ont

montré l’efficacité et la stabilité du sugammadex sur la réversibilité du bloc

neuromusculaire, même profond, du rocuronium [7] [21-24].

25

Le sugammadex n’est efficace qu’avec les myorelaxants stéroïdiens (rocuronium,

pancuronium ou vécuronium). Le sugammadex n’interagit pas avec le récepteur

nicotinique de la jonction neuromusculaire et n’influence pas le relargage et le

métabolisme de l’acétylcholine; ainsi, il n’est pas nécessaire de l’administrer

conjointement avec des agents anticholinergiques, tels l’atropine ou le

glycopyrrolate, comme c’est le cas lorsqu’on administre de la néostigmine.

Plusieurs indications à l’utilisation du sugammadex peuvent être retenues.

L’indication la plus indiscutable est la décurarisation lors d’un bloc profond (pas de

réponse au train de quatre) dû à un curare stéroïdien. En effet, dans ce cas il n’existe

aucune autre possibilité thérapeutique pour réaliser la décurarisation en dehors de

l’utilisation de sugammadex, dont la posologie doit être dans cette indication de 4

mg.kg-1. En cas de bloc moins profond, le sugammadex peut être utilisé à la place de

la néostigmine quand il existe au moins deux réponses au train de quatre à

l’adducteur du pouce à la dose de 2 mg.kg-1. La troisième indication est la

décurarisation « de secours », au décours immédiat de l’injection d’un curare

stéroïdien, quand l’intubation oro-trachéale se révèle impossible de façon non

prévue ; la dose doit être ajustée à la dose de curare et au délai entre l’injection de

sugammadex et de rocuronium, la posologie recommandée est alors de 16 mg.kg-1.

Elle permet une décurarisation compète en deux minutes environ puisqu’une relation

dose-rapidité d’effet a été montrée [7][26].

Les effets de l’injection de sugammadex que nous avons observés sur l’activité

électro-corticale ont été mesurés à l’aide de moniteurs de la profondeur de

l’anesthésie; l’interprétation des données fournies par ces moniteurs doit tenir

compte de certaines de leurs limites, en particulier en ce qui concerne les

interférences avec l’activité musculaire.

II. Réveil ou artéfact ? Les moniteurs de la profondeur de l’anesthésie

1. L’index Bispectral

a. Bases théoriques de l’index bispectral

L’analyse bispectrale est un procédé qui quantifie la relation de phase existant entre

les composants du spectre de puissance du signal électro-encéphalographique [9]. Il

26

utilise un traitement mathématique du signal (transformation de Fourier) et aboutit à

un paramètre unique sans dimension qui prend des valeurs entre 100 (patient

éveillé) et 0 (électro-encéphalogramme plat). Les détails du calcul constituent un

brevet industriel. Une analyse par régression multiple a été pratiquée avec les

paramètres électro-encéphalographiques en tant que variable dépendante [27] de

manière à donner un continuum entre un EEG plat (BIS = 0) et un EEG de patient

parfaitement éveillé sans agent hypnotique ou morphinomimétique.

La valeur du BIS est calculée par une formule mathématique complexe qui utilise les

coefficients des sous-paramètres dont le poids relatif a été calculé : le « burst

suppression » - ou « bouffées suppressives », caractérisées pas l’alternance de

bouffées d’ondes thêta et/ou delta, parfois mêlées à des ondes plus rapides, et de

périodes de dépression majeure de l’activité cérébrale, de moins de 20 µv, le

« SynchFastSlow » (degré de synchronisation, augmente avec la profondeur de

l’anesthésie) et le « BêtaRatio » (pourcentage de fréquences rapides β,

prédominantes au cours de la sédation légère) [8].

La manipulation des coefficients des différents paramètres a pour objectif d’obtenir

une relation linéaire entre les valeurs de l’index Bispectral, les concentrations des

différents médicaments anesthésiques et les réponses cliniques (perte de

connaissance). Le moniteur indique également un paramètre appelé EMG qui

correspond à la puissance du spectre de fréquence entre 70 et 110 Hz, exprimé en

décibels et dont les valeurs sont comprises entre 27 et 80 dB.

b. Facteurs influençant l’index Bispectral

Le BIS dérivant du signal EEG, tout ce qui modifie le champ électrique à proximité

des électrodes et toutes les situations physiologiques venant perturber l’activité

cérébrale sont susceptibles d’interférer avec le recueil du spectre, ce qui a conduit au

développement du logiciel et de filtres pour limiter le poids de ces artéfacts.

Des éléments de l’environnement peuvent affecter les mesures de BIS. Les

couvertures chauffantes à air pulsé peuvent provoquer une surestimation du BIS,

comme rapporté par Guignard et coll. [28]; l’air chaud pulsé peut créer des artéfacts

en faisant « vibrer » les électrodes frontales. Cette interférence est confirmée par

Hemmerling et coll. [29] dans une série de patients de chirurgie cardiaque avec

deux versions logicielles : une ancienne et une version plus récente de l’appareil,

27

censée protéger des interactions avec les autres systèmes électriques ; les artéfacts

du BIS n’étaient alors pas accompagnés d’artéfacts à l’EEG. Ce même auteur décrit

un cas de surestimation du BIS par interférence électromagnétique d’un appareil de

chirurgie ORL de neurostimulation [30]. Gallagher [31] publie un cas de perturbation

du BIS par un pace-maker, le BIS revenant à sa valeur antérieure dès l’arrêt de la

stimulation. Enfin, Myles et coll. rapportent une observation de surestimation de la

valeur du BIS liée à l’activité électrocardiographique [32].

Cependant, la principale interférence décrite dans la littérature demeure l’activité

musculaire résiduelle, notamment pour des niveaux légers de sédation. Liu et coll.

[8] montrent que, chez des patients au moment de l’induction d’une anesthésie

générale avec une concentration cible constante de rémifentanil et une titration de

propofol, l’administration d’atracurium provoque une diminution du BIS. Chez des

volontaires [33] et chez des patients [34], de tels éléments n’ont pas été retrouvés à

des niveaux d’anesthésie profonde. Cette différence est probablement due aux

différences de niveaux d’anesthésie. En effet, comme le montrent Vakkuri et coll.

[35], les facteurs prédominants dans le calcul du BIS varient en fonction du niveau de

d’anesthésie. Ainsi, pendant une anesthésie légère ou une sédation profonde, le

poids du BêtaRatio est plus important que lors d’une anesthésie profonde. Bêta

Ratio = log (P30-40 Hz/P 11-20 Hz). Il inclut donc des fréquences proches des fréquences

générées par l’activité musculaire; on explique donc l’effet des curares sur le BIS à

des niveaux légers d’hypnose. Messner et coll. [36] ont étudié l’évolution du BIS chez

des volontaires sains non sédatés après curarisation. Après injection d’alcuronium

puis de succinylcholine, la valeur du BIS diminue rapidement, alors que les sujets

restent conscients (par la technique du bras isolé, les sujets continuent de

communiquer). Cette diminution du BIS se fait de façon concomitante à la diminution

de l’activité musculaire. L’explication donnée à cette époque était que ces

observations provenaient d’un filtrage insuffisant des fréquences EMG

(électromyogramme) proches des fréquences EEG (électroencéphalogramme) de la

sédation profonde. En effet, le spectre des fréquences EEG utilisées dans la

détermination du BIS va au-delà des 30 Hz, jusqu’à 47 Hz. Les signaux EEG

appartiennent conventionnellement à la bande [0,5-30 Hz], alors que les signaux

EMG appartiennent à la bande [30-300 Hz] [37] (Figure 7).

28

FIGURE 7 : CHEVAUCHEMENT DES SPECTRES DE FREQUENCE EEG ET EMG

D’après Jensen et coll. [37]

Ce chevauchement entre les bandes de fréquence pourrait expliquer l’influence de

l’EMG sur le BIS. Malgré des améliorations technologiques pour mieux détecter

l’activité EMG [38], les interférences existent encore, comme le montre l’étude de Liu

et coll. [8]. Les signaux situés à des fréquences supérieures à 30 Hz contiennent

non seulement l’activité EMG, mais aussi des marqueurs importants électro-

encéphalographiques de l’état de conscience. Ainsi, filtrer les fréquences entre 30 et

50 Hz, comme dans l’étude de Sleigh et coll. [38], fait perdre en performance le

monitorage cérébral lorsqu’il s’agit de discriminer l’état d’éveil de l’hypnose. En effet,

la conception classique du spectre électro-encéphalographique avec les 4 bandes δ

(delta), θ (thêta), α (alpha) et β (bêta), ne suffit pas à décrire toutes les variations du

spectre. Des recherches neurophysiologiques ont mis en évidence l’importance de la

bande de fréquence appelée γ (gamma), qui correspond à des oscillations entre 40

et 60 Hz. Cette bande est présente chez des sujets conscients impliqués dans des

processus d’attention [39]. Enfin, l’intérêt porté aux bandes de fréquences au-dessus

de 30 Hz pour monitorer l’hypnose concerne aussi l’activité musculaire. La reprise de

l’activité musculaire du muscle frontal est considérée comme un marqueur de reprise

de conscience ou de nociception.

29

2. Le Neurosense

Le second moniteur utilisé dans cette étude est le Neurosense. Il recueille également

un signal électrique provenant du cerveau. Les algorithmes du Neurosense sont

fondés sur une décomposition par ondelettes des signaux électro-

encéphalographiques, ce qui permet d’observer et de caractériser aussi bien les

changements fréquentiels que temporels qui résultent de l’action des agents

anesthésiques. Ceci permet une détermination rapide de l’état cortical du patient. En

outre, l’algorithme du Neurosense est fixe: les paramètres d’analyse ne changent

pas, que le patient soit éveillé ou profondément endormi. La valeur calculée

principale, l’indice WAVcns, mesure l’activité corticale du patient de façon à évaluer

l’effet cérébral des agents anesthésiques. Le moniteur permet le monitorage en

continu des deux hémisphères cérébraux, ce qui le différencie du BIS; notre analyse

a été effectuée sur les données de l’hémisphère monitoré par le BIS. Le moniteur

calcule l’indice Suppression Ratio (SR), qui représente le pourcentage de temps

calculé sur 1 minute durant lequel l’activité corticale est nulle, ainsi que

l’électromyogramme (EMG) qui est une indication de l’activité musculaire frontale. La

qualité du signal étant essentielle, une mesure des impédances des électrodes, ainsi

que du bruit ambiant est faite de façon continue. Une alarme visuelle et auditive est

déclenchée lorsque la qualité du signal ne permet pas un calcul précis de l’état du

patient.

L’expérience clinique du Neurosense, peu importante du fait du très faible nombre de

patients étudiés, peut se résumer ainsi:

- excellente corrélation entre les valeurs de BIS et de WAVcns (r = 0,969) durant les

périodes de stabilité de l’anesthésie [40],

- préconisation de bornes de valeurs identiques, intervalle de 40 à 60, pour qualifier

d’adéquate la profondeur de l’anesthésie [41],

- reproductibilité intra-patient meilleure que celle du BIS [41][42].

Le pouvoir de discrimination de l’indice WAVcns entre l’état d’éveil et l’anesthésie est

meilleur que celui du BIS [43].

30

Aucun des deux moniteurs de l’anesthésie n’est dénué d’artéfacts dus à l’activité

musculaire, car leur analyse inclut les bandes de fréquence correspondant à l’activité

électromyographique. Ainsi, on ne peut pas exclure avec certitude une part d’artéfact

musculaire dans les augmentations des indices BIS et WAVcns observées lors de la

décurarisation rapide par le sugammadex.

Cependant, ces artéfacts musculaires ne peuvent expliquer le fait que

l’administration de sugammadex provoque des signes cliniques de réveil. De telles

observations ont été inconstamment rapportées dans les études cliniques.

III. Sugammadex et réveil

1. Les données de la littérature

Plaud et coll. [26] montrent dans une étude récente que les effets indésirables

rapportés lors de l’injection de sugammadex sont nombreux (bradycardie,

vomissements, spasmes musculaires, etc.) tant chez l’enfant (entre 62 et 82%) que

l’adulte (57,1%). Néanmoins, les liens de causalité sont difficiles à montrer pour une

partie d’entre eux et, surtout, il n’est pas rapporté de mouvements, de réveil ou de

mémorisation. Toutefois, ceux-ci n’étaient pas explicitement recherchés, et par

ailleurs la profondeur d’anesthésie n’était pas standardisée au moment de la

décurarisation.

Des signes cliniques de réveil comptent parmi les effets indésirables rapportés du

sugammadex. Le Tableau 5 regroupe ces effets indésirables par ordre de fréquence.

31

TABLEAU 5 : EFFETS INDESIRABLES DU SUGAMMADEX

Système

physiologique Incidence Effet indésirable

Affections du système

immunitaire

Peu fréquent

(>= 1/1000, < 1/100)

Réactions

allergiques

Bouffées vasomotrices, rash

érythémateux

Lésions, intoxications

et complications liées

aux procédures

Fréquent

(>= 1/100, < 1/10)

Complication

anesthésique

Mouvements d'un membre ou du

corps ou une toux pendant

l'anesthésie ou la chirurgie, des

grimaces ou la succion de la

sonde d’intubation

Peu fréquent

(>= 1/1000, < 1/100)

Signes d'éveil

pendant l'anesthésie

Relation incertaine avec le

sugammadex

Affections du système

nerveux :

Très fréquent

(>= 1/10) chez les

volontaires

Dysgueusie

Goût métallique ou amer

observé principalement après

administration de doses

supérieures ou égales à

32 mg/kg

L’étude de Sparr et coll. [7] relève un nombre non négligeable d’événements

indésirables mineurs ou modérés, signes de profondeur insuffisante d’anesthésie,

avec élévation du BIS, mouvements de succion, grimaces et toux sur la sonde

d’intubation. Ainsi, sur un collectif de 88 patients anesthésiés et curarisés, il est noté

18 événements lors de la décurarisation par sugammadex soit un ratio de 20,4%

(Tableau 6).

32

Tableau 6 : SIGNES DE FAIBLE PROFONDEUR D’ANESTHÉSIE OBSERVÉS CHEZ 18/88

PATIENTS AYANT REÇU DU SUGAMMADEX ; SELON SPARR ET COLL. [7]

Dose de sugammadex

(mg.kg-1) 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0 Total

Grimaces 1 0 0 0 0 1

Succion 1 1 0 0 0 2

Augmentation du BIS

1 1 0 1 1 4

Mouvement 1 1 0 2 3 7

Toux 3 1 1 1 4 10

Notre étude, avec 4 patients sur 9 qui présentent un réveil clinique après

l’administration de sugammadex, alors que l’anesthésie était maintenue stable et

profonde (médianes des cibles de propofol = 2,0 µg.mL-1 et de rémifentanil = 5,3

ng.mL-1), confirme les observations de Sparr. Celles-ci ne peuvent être liées à des

artéfacts de mesure, puisqu’il s’agit d’événements cliniques. Aucune donnée de

littérature ne permet d’affirmer avec certitude le mécanisme par lequel

l’administration de sugammadex provoque un réveil chez certains patients.

Cependant, il existe quelques hypothèses à ce sujet.

2. Hypothèses concernant le réveil induit par le sugammadex

a. Interactions propofol – rémifentanil et sugammadex ?

Les cyclodextrines sont une famille de molécules largement utilisées, notamment en

pharmacologie. En particulier, des cyclodextrines ont été testées comme excipient

pour une formulation de propofol permettant d’éviter la forme d’émulsion lipidique

sans qu’ait été étudiée l’interaction entre cette formulation de propofol et

l’administration de curare.

33

Si elle possède une affinité élevée pour l’interaction avec le rocuronium, il se pose la

question de possibilités d’interaction avec les agents intraveineux d’anesthésie.

Cette hypothèse de la captation des agents anesthésiques par le sugammadex a été

proposée par Sparr et coll. [7]. Le sugammadex possède une affinité connue pour

des molécules différentes des curares stéroïdiens (torémifène, flucloxacilline, acide

fusidique). Une captation des agents de l’anesthésie (le propofol et le rémifentanil

dans notre étude) par le sugammadex n’est donc pas impossible en théorie; ainsi, le

sugammadex en ferait chuter les concentrations au site effet, et allègerait

brutalement l’anesthésie. Aucune donnée de la littérature actuelle ne permet de

confirmer cette hypothèse, et des informations précieuses pourraient être tirées de la

réalisation de dosages des concentrations plasmatiques de propofol et rémifentanil

avant et après l’injection de sugammadex. Nous avons prévu de réaliser ces

dosages dans la suite du protocole.

Une autre hypothèse peut être discutée: celle d’une interaction entre curarisation et

hypnose. En effet, la littérature contient des résultats divergents à ce sujet, et les

études disponibles ont évalué l’effet de divers agents de curarisation et de

décurarisation à travers divers modes d’évaluation de l’hypnose.

b. La théorie de la désafférentation

La théorie de la désafférentation pourrait rendre compte d’un effet des curares sur la

profondeur de l’anesthésie. Celle-ci est le corollaire de la théorie selon laquelle toute

substance ou manœuvre qui augmente l’activité musculaire produit également une

stimulation cérébrale. Pour exemple, les figures de réveil à l’EEG vues chez

l’homme après fasciculation musculaire en réponse à l’administration de

succinylcholine ou du décamethonium [45]. Ceci rendrait compte de la modulation de

l’activité cérébrale par l’activité musculaire afférente.

Dans la partie centrale non contractile du fuseau neuromusculaire, qui contient peu

d’actine et de myosine [46], on trouve des récepteurs sensibles à l’étirement (fuseau

neuro-musculaire). Ces récepteurs sont entourés par des fibres musculaires

contractiles, et peuvent être activés par l’étirement de ces fibres ou par des

neurotransmetteurs. Les potentiels d’action générés par les afférences musculaires

sont transmis via des nerfs périphériques à la corne postérieure de la moelle

34

épinière, puis vers le cortex cérébral via la substance réticulée activatrice (SRA),

dont le niveau d’activation définit le réveil ou le sommeil. Les signaux interférant avec

le niveau d’éveil ne se limitent pas aux afférences nociceptives. Les afférences

proprioceptives ont un relais thalamique et sont diffusées vers des aires corticales

impliquées dans la fonction d’éveil. Ce signal produit sur le spectre de l’électro-

encéphalogramme un effet équivalent à une reprise de conscience. L’activité des

récepteurs musculaires à l’étirement produirait donc une stimulation cérébrale. En

bloquant les afférences proprioceptives venant du fuseau musculaire, les

myorelaxants auraient un effet de « désafférentation » en coupant la stimulation

corticale produite par ces afférences spinothalamiques. Ainsi, des chats paralysés

par de la gallamine (curare non dépolarisant) montrent des « figures de

synchronisation électrocorticale » identiques à celles des animaux à qui on fait subir

une section médullaire ou un bloc à la procaïne [47]. Selon des travaux de Hodgson

et coll. [48], l’anesthésie péridurale diminue de 34% le sévoflurane nécessaire pour

obtenir une profondeur d’anesthésie adéquate. Cet effet ne résulte pas d’une

absorption systémique de lidocaïne: les hypothèses avancées sont alors celles d’une

diffusion rostrale directe de l’anesthésique local dans le liquide céphalorachidien, ou

celle d’une désafférentiation par l’anesthésie péridurale. Par ailleurs, Gentili et coll.

[49] ont montré que, lors d’une rachianesthésie, on observe des états de sédation,

proportionnels à l’extension du bloc médullaire soulignant l’effet sédatif d’une

désafférentation brutale et étendue. Cette hypothèse de désafférentation a été

avancée dès 1994 par l’équipe de Lanier et coll. [50] sur un modèle animal de chien

pour expliquer l’effet « anesthésique » des curares.

Cette théorie est née des premières observations de l’épargne hypnotique

provoquée par la curarisation, mais elle reste controversée. Ainsi, Forbes et coll.

[51] ont montré une réduction de 25% de la MAC de l’halotane avec une

administration de pancuronium, par une technique de bras isolé. Schwartz et coll.

[52] mettent en évidence une augmentation des périodes de silence électrique à

l’EEG induites par l’isoflurane avec du pancuronium.

Au contraire, Fahey et coll. [53] ne retrouvent pas de diminution de la MAC lors de

l’utilisation de curares. Ekman et coll. [54] ont étudié les changements du BIS et des

potentiels évoqués auditifs (AAI) chez 25 patients sous anesthésie générale au

sévoflurane, recevant du rocuronium pour différents niveaux de bloc

35

neuromusculaire, en l’absence ou en présence d’un stimulus nociceptif standardisé.

L’étude conclut à une influence du bloc neuromusculaire sur les réponses BIS et AAI,

proportionnellement à la profondeur de ce bloc, ceci uniquement en présence d’un

stimulus nociceptif : plus le bloc neuromusculaire est profond, plus on assiste à un

« amortissement » de l’augmentation du BIS et des AAI en réponse à un stimulus

nociceptif.

Plusieurs études ont évalué l’effet de l’institution d’une curarisation sur la profondeur

de l’anesthésie à l’aide d’un moniteur de la profondeur de l’anesthésie, sans

retrouver d’effet sédatif de la curarisation et vont ainsi dans le sens de

l’expérimentation de Messner [36] sur des volontaires sains au cours de laquelle

l’administration de succinylcholine ou d’alcuronium entraîne certes une baisse

significative du BIS, mais pas de perte de conscience ni de sédation, le volontaire

pouvant répondre aux sollicitations via la technique du bras isolé; le volontaire

répond aux stimulations verbales, mais on ne connaît pas l’état d’éveil des patients

ainsi curarisés en dehors de toute stimulation. Vasella et coll. [55] n’ont pas mis en

évidence de modification du BIS ou des potentiels évoqués auditifs lors de

l’instauration d’une curarisation chez des patients sous anesthésie générale par

propofol - rémifentanil. Greif et coll. [33] n’ont pas noté de modification du BIS après

l’administration de mivacurium chez des patients sous anesthésie générale

entretenue par propofol. Liu et coll. [8] ne trouvent pas de modification du paramètre

SE de l’entropie (ne contenant que très peu de fréquences communes avec

l’électromyogramme) lors de l’injection de curare au cours d’une induction

anesthésique par propofol.

L’effet anesthésique des curares est ainsi une hypothèse, dont la justification

physiologique est incertaine, et les résultats retrouvés dans la littérature sont

contradictoires. Contrairement aux approches consistant à étudier les phases

d’induction anesthésique, où les concentrations d’hypnotiques ne sont pas

constantes, et contrairement aux études concernant l’entretien de l’anesthésie, dont

les résultats sont contrastés, une autre approche consiste en l’étude de la phase de

décurarisation.

36

Ainsi, Vasella et coll. [55], montrent que l’administration de néostigmine augmente

significativement le BIS et les potentiels évoqués auditifs. Dans cette étude, les

valeurs moyennes du BIS et des potentiels évoqués auditifs ont significativement

augmenté par rapport aux valeurs de base après injection de glycopyrrolate seul

(BIS : 2,2 [3,4], p=0,008 ; potentiels évoqués auditifs : 3,5 [5,7], p=0,01), et après

injection de néostigmine-glycopyrrolate (BIS : 7,1 [7,5], p<0,001 ; potentiels évoqués

auditifs: 9,7 [10,5], p<0,001) (Figure 8). Ces augmentations était significativement

plus importantes avec néostigmine-glycopyrrolate par rapport au glycopyrrolate seul

(BIS: p = 0,012 ; potentiels évoqués auditifs : p = 0,027). Après injection de

néostigmine, trois patients ont bougé et ont toussé. Un des patients a mémorisé cet

épisode.

FIGURE 8 : VARIATIONS DU BIS ET DES POTENTIELS EVOQUES AUDITIFS (AAI) APRES

INJECTION DE NEOSTIGMINE-GLYCOPYRROLATE OU GLYCOPYROLLATE SEUL. D’APRES

VASELLA ET COLL. [55].

La néostigmine, tout comme le sugammadex ne traverse pas une barrière hémato-

encéphalique intègre.

Un tel effet lors de la décurarisation pourrait être attribué à une augmentation rapide

des afférences provenant des récepteurs musculaires à l’étirement.

37

Cependant, lors de la décurarisation pharmacologique par de la néostigmine, le délai

nécessaire pour obtenir une décurarisation complète est très variable, et

l’augmentation des afférences musculaires ne survient pas toujours brutalement. En

effet, elle se fait par un phénomène indirect, qui résulte en une augmentation de

l’acétylcholine disponible dans la fente synaptique; elle ne survient donc pas

immédiatement, mais dans un délai de l’ordre de 10 à 20 minutes, voire davantage.

En effet, Kopman et coll. [56] ont montré que, parmi 30 patients recevant les doses

généralement recommandées de néostigmine (0,05 mg.kg-1) à un TOF = 2, la

récupération complète du bloc neuromusculaire (T4/T1 ≥ 90%) n’est pas obtenue

chez 5 d’entre eux, 30 minutes après l’administration de néostigmine. Cette grande

variabilité explique les recommandations de réaliser un monitorage systématique du

TOF et du rapport T4/T1 avant l’extubation [57]. De plus, le délai d’action de la

néostigmine est allongé par une hypothermie modérée (34,5°C) [58] et la présence

d’un agent anesthésique halogéné [59].

Si les phénomènes observés sont dus aux phénomènes de désafférentation lors de

la curarisation et « réafférentation » lors de la décurarisation, la variabilité dans le

délai d’action complète des anticholinestérasiques pourrait être un obstacle à la mise

en évidence d’un réveil lors de la décurarisation: en effet, plus rapide est

l’augmentation des afférences musculaires, plus l’effet sur le réveil est censé être

important. Le sugammadex, au contraire, permet une décurisation complète et

beaucoup plus rapide que celle obtenue à l’aide des agents anticholinestérasiques;

l’augmentation des afférences musculaires se fait de façon quasi immédiate, et la

rapidité de ce phénomène pourrait être de nature à provoquer une levée brutale de la

désafférentation et donc un réveil plus franc.

Un article récent d’Illman et coll. [44] a étudié l’effet d’une décurarisation par

sugammadex sur les indices BIS et entropie. 30 patients ont été inclus dans cette

étude entre août 2009 et février 2010, et ont bénéficié d’une chirurgie ORL sous

anesthésie générale entretenue par propofol et rémifentanil en AIVOC (anesthésie

intraveineuse à objectif de concentration), avec curarisation par du rocuronium.

L’injection de sugammadex n’a pas occasionné de variations significatives du BIS ou

de l’entropie. Il existe des différences notables entre cette étude et la nôtre.

Premièrement, dans l’étude finlandaise, l’entretien de l’anesthésie se faisait par

38

propofol à une concentration effet fixe de 4 µg.mL-1 et les concentrations effet de

rémifentanil étaient ajustées selon des paramètres cliniques ; l’anesthésie n’était

donc pas entretenue en fonction du BIS ou de l’entropie. Les valeurs de BIS avant la

décurarisation correspondaient d’ailleurs à une anesthésie de profondeur excessive,

susceptible de masquer un effet d’éveil lors de la décurarisation. Ensuite, la

décurarisation était réalisée à des niveaux « intermédiaires » de curarisation (TOF =

1 ou 2), le sugammadex était donc administré à une posologie de 2 mg.kg-1. Si le

phénomène de « réafférentation » était en cause dans les observations de réveil

après décurarisation, alors le fait de débuter l’expérience à des niveaux de

« désafférentation intermédiaire » pourrait avoir masqué l’effet sur le réveil. Ces

éléments sont à considérer dans l’interprétation des résultats de cette étude.

Les résultats préliminaires de notre étude montrent que l’administration de

sugammadex a provoqué un réveil clinique chez 4 sur 9 de nos patients. Nos

résultats ne nous permettent cependant pas de préjuger du mécanisme par lequel

ces réveils surviennent, ni d’expliquer pourquoi ils surviennent chez certains patients

et pas chez les autres. Les patients qui montrent un réveil clinique sont en moyenne

plus âgés que les autres, mais nous n’avons pas d’explication à ce sujet. La suite de

notre protocole nous permettra de confirmer ces données ; les dosages de

concentrations plasmatiques des agents de l’anesthésie nous permettront de tester

l’hypothèse de captation par le sugammadex, et cette dernière pourrait être éliminée

si, en réalisant un protocole similaire avec une anesthésie entretenue par agents

halogénés, on retrouvait des résultats semblables.

39

CONCLUSION

Les résultats préliminaires de notre étude ont montré que la décurarisation par

sugammadex, chez des patients sous anesthésie générale intraveineuse de

profondeur adaptée selon le BIS, provoque un réveil chez quatre patients sur neuf.

Ces observations sont en accord avec les dits « effets indésirables » du

sugammadex, déjà constatés dans l’étude de Sparr et coll. [7].

Ces observations posent la question de l’existence d’une participation des curares à

la composante hypnotique de l’anesthésie générale. Des études supplémentaires

sont nécessaires afin d’explorer les mécanismes en cause dans ces observations.

40

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