Post on 04-Apr-2015
Virologie, physiopathologie, Virologie, physiopathologie, histoire naturelle du VIHhistoire naturelle du VIH
classification OMSclassification OMS
promotion 8 session 1promotion 8 session 1médecinsmédecinsjuin 2013juin 2013
objectifsobjectifs
connaître la diversité virologique du VIH et son implication pratique
connaître les éléments utiles du cycle viral connaître la relation CD4 et CV dans
l’évolution de la maladie connaître la classification OMS et son
implication dans la pratique
VirologieVirologie
virus à ARNvirus à ARN
Deux types HIV
HIV-1
Global
HIV-2
Afrique de l’ouest
SIVagmSABHIV-1/ N
HIV-1/ M
VIH-1/ O
GrivetTantalus
Vervet
SIVcpz/SIVgor/HIV-1 SIVwrc
SIVmus
SIVgsn
SIVmon
SIVery
SIVasc
SIVtal
SIVmnd-2/drl
SIVcol
SIVdeb
SIVsyk
SIVagm
SIVrcm
SIVolc
SIVsmm/
HIV-2
SIVdenSIVbkm
SIV lho/sun/mnd-1
Au moins 40 especes infectes
Seulement chez les primates africains
Chaque espèce est infecté avec un SIV spécifique « species-specific SIV »
Code de 3 lettres pour l’espèceEx. SIVcpz in chimpanzee SIVgor in gorilla …..
Non-pathogène dans l’hôte naturel?
HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV)
Origine du HIVTransmission inter-espèce du singe à l’homme
HIV-2 du SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’ouest
HIV-1 de SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale
Characteristiques de l‘évolution du virus HIV
• Taux de réplication élevé: 1010 virions par jour
• Reverse transcriptase taux de mutation: 1 substitution par genome par cycle
• Recombinaison : 7-30 cross-overs par genome per cycle
• double infection: recombinantsgag pol env
recombination
A B C
gag
BA C
pol
A B C
env
A B C
HIV chez le patient: multiple quasi-espèces
F.McCutchan
Characteristiques de l‘évolution du virus HIV
Transmission singe-homme quasi-espèces chez l’homme
Transmission de different quasi-espèces Effect foundateurs, evolution
Classification du HIV-1 : suivre l’evolution de l’épidémie
• 4 groupes (transmission inter-espèces)
GROUP M 9 Subtypes
sub-subtypes sub-subtypes
Inter-subtype RecombinantsCirculating Recombinant Forms (CRF)Unique Recombinant Forms (URF) 0.1
F1
F2
KB
D
C
HA1
100
A2
100
G
JSIVcpz-CAM3
SIVcpz-US.
GROUP NSIVcpz-GAB1
GROUP OSIVcpz-ANT
GROUP M
F
A
100
B/D
Nouveau groupe du VIH-1 !!!VIH-1 groupe P
2 Aout 200910
CRF: Circulating Recombinant Forms
Meme structure recombinant
identifié chez au moins 4 patients jouant un role dans l’epidemie
>40 CRFS:
prevalence globale et distribution prevalence globale et distribution des différents soustypes/CRFsdes différents soustypes/CRFs
(Hemelaar et al, AIDS 2006)(Hemelaar et al, AIDS 2006)
Subtype C 50% Subtype A 12% Subtype B 10% Subtype G 6% CRF01-AE 5% CRF02-AG 5%
Other CRFS 18% Subtypes F+H+J+K 0.94%
0.1
F1F2
KBD
CH
A1
100
A2
100
GJ
SIVcpz-CAM3
SIVcpz-US.
GROUP NSIVcpz-GAB1
GROUP OSIVcpz-ANT
GROUP M
F
A100
B/D
Global distibution of HIV-1 M variantsGlobal distibution of HIV-1 M variants
B
B, F1
O, N A,C,D,F, G,H,J,K
A, D, C
C, B
C, B, A
B, C
B
CRF02-AGCRF01-AE, B
CRF03-AB
CRF06-cpx
CRF11-cpx CRF10-CD
CRF08-BCCRF07-BC
CRF05-DF
CRF09-CPX
CRF12_BF
B,
GCRF14_BG
CRF01_AE
A, B, C, F1
Distribution geographique des Distribution geographique des soustypes/CRF dynamique et soustypes/CRF dynamique et
évolutive évolutive
Pourquoi étudier l ’évolution de la Pourquoi étudier l ’évolution de la diversité génétique du HIV?diversité génétique du HIV?
Differences de pathogenicité, transmissibilité
resistance aux ARVs ?
Implications pour developpement d’un vaccin?
Efficacité des tests diagnostques Serologie Moleculaire Charge virale pour le suivi de l’efficacité des traitements
physiopathologiephysiopathologie
Système immunitaire normal• Protège l’organisme des agressions externes et internes
notamment infectieuses• Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus,
sites lymphoïdes (TD), … • 2 mécanismes principaux/complémentaires
– Cellulaire = : lymphocyte T, macrophagesdestruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8
(lymphocyte T killer), CD3– Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après
premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire• lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les
acteurs=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH
Interaction VIH-CD4
FusionComplète
CD4Attachement
Interaction HR1-HR2
CXCR4CCR5
VIH
VIH
gp120
Ancrage
CD4
Interaction co-récepteur
CD4
VIH
VIH
VIH
gp41
gp41
Infection VIH : fusion membranaire
Cycle réplicatif du VIH-1
RT
Provirus
ProtéinesARN
ADN
ARN
ADN
ADN
RT
Viral protease
Reversetranscriptase
ARN
ARN
Entrée
Intégrase
Infection latente versus activeInfection latente versus active
Circulation sanguine
ganglions ratetissus lymphoides des muqueuses
digestive et génitale
Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides
Etapes initiales de l’infection VIHEtapes initiales de l’infection VIH
Diminution du nombre de CD4Diminution du nombre de CD4
Mécanisme du déficit Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIHimmunitaire lié au VIH
Valeur prédictive du niveau de Valeur prédictive du niveau de réplication viraleréplication virale
Niv
eaux
rel
atif
sN
ivea
ux r
elat
ifs
MoMoisis
Stabilisation charge virale
Primo-infection symptomatiquePrimo-infection symptomatique
100,000
30,000
1000
Infection chronique
Progression de la maladie Progression de la maladie HIVHIV
Infection Infection VIHVIH
NonNon progressprogresseueursrs à là longong termtermee
ProgressProgresseueurs rs rrapidapideses
ProgressProgresseurs teurs typiypiquesques
<3 <3 ansans
7-10 7-10 ansans
>10-15 >10-15 ansans
CD4 CD4 nnormaormauxux, , sstabletabless
90 %90 %
<5 %<5 %
<10 %<10 %
Charge virale et CD4 sont des Charge virale et CD4 sont des marqueurs de progression de la marqueurs de progression de la
maladiemaladie
Le niveau de stabilisation de la charge virale prédit la vitesse de progression de la maladie VIH
Histoire naturelleHistoire naturelle
Histoire naturelle de l’infectionHistoire naturelle de l’infection
Histoire naturelle du VIHHistoire naturelle du VIH
Temps en annéesInfection
CD4
1000
800
600
400
200
0
+
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Symptomes constitutionnels
Survenue des infections Survenue des infections opportunistes en fonction du opportunistes en fonction du
nombre de CD4nombre de CD4
Pathogène opportuniste
Agent pathogène Hôte
Maladie
Statut immunitaire de l’hôte
Effet des trithérapies Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur antirétrovirales (HAART) sur
l’histoire naturelle du VIHl’histoire naturelle du VIH
29.4%
8.8%
-6
(183 événements, 1457 PA)
-6 HAART 3 9 150
5
10
15
20
25
30
35
40
Mois
Inci
den
ce p
ou
r 10
0 P
A
Déclin des événements SIDA sous HAART
Telenti et al. JAMA
RaisonRaison
Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH
HAART restaure l’immunité
Classification OMSClassification OMS
Intérêts d’une classificationIntérêts d’une classification
Prise en charge– Rationalisation des stratégies
Prophylaxies ARV
Collectif : données épidémiologiques– Évaluation / validation des stratégies – Comparaisons / partage d’expérience
Stade I :
1. Asymptomatique
2. Lymphadénopathies généralisées
Stade II:
3. Perte de poids, < 10% du poids corporel
4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire)
5. Zona dans les cinq dernières années
6. Sinusite bactérienne récurrentes
Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique,
activité normale
Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel
8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois
9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois
10. Candidose buccale (muguet)
11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale
12. Tuberculose pulmonaire
13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis)
Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.
Stade IV:14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis jirovecii16. Toxoplasmose cérébrale17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois18. Cryptococcose extrapulmonaire19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que
foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite)20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée
(> 1 mois) ou viscérale21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive22. Toute mycose endémique disséminée23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des
bronches
Suite stade IV:
24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire
25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique
26. Tuberculose extrapulmonaire
27. Lymphome
28. Sarcome de Kaposi
29. Encéphalopathie VIH
Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois.
Classification OMS selon Classification OMS selon manifestations cliniquesmanifestations cliniques
EXERCICE
OMS 1
OMS 2
OMS 3
OMS 4
Exercice: classification OMSExercice: classification OMS
Effet du HAART sur les Effet du HAART sur les manifestations cliniquesmanifestations cliniques
HAART