Utilisation, gestion et suivi

des thérapies ciblées dans

les tumeurs endocrines

digestives

Catherine LOMBARD-BOHAS

Service d’Oncologie Médicale

Hop E Herriot – Hospices Civils de Lyon

UTILISATION

Respect des AMM

RCP de recours RENATEN

Après relecture TENPATH

En pratique 2 molécules :

Sunitinib

Everolimus

AMM : traitement des tumeurs neuroendocrines du

pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien

différenciées, avec progression de la maladie, chez l'adulte.

GESTION

Recherche des éventuelles contre-indications

Recherche des différents facteurs susceptibles de majorer la toxicité :

- facteurs individuels (compliance)

- co-médication

- co-morbidité

Éducation thérapeutique

LES CONTRE-INDICATIONS

Sunitinib

Hypersensibilité au malate de Sunitinib ou à l’un des excipients

Everolimus

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients

Intolérance/malabsorption au galactose

NE PAS UTILISER, NON RECOMMANDÉE

Sunitinib

Hypertension non contrôlée

Insuffisance hépatique sévère (Child C) : non étudié

Femme enceinte ou allaitante - Enfant

Everolimus

Insuffisance hépatique sévère Child C (Child B : réduction à 5 mg)

Femme enceinte ou allaitante

Enfant ( FDA : STB et astrocytome)

LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Les inducteurs ou inhibiteurs du cytochromes CYT34A, enzyme du cytochrome P450

Risque de toxicité accrue avec les inhibiteurs par augmentation des concentrations plasmatiques

Inhibiteurs puissants :kétoconazole, itraconazole, posaconazole , voriconazole, clarithromycine, télithromycine,ritonavir, atazanavir , saquinavir, darunavir , indinavir, nelfinavir.

Inhibiteurs modérés :

Erythromycine

Vérapamil

Ciclosporine orale

Fluconazole

Diltiazem

Amprénavir fosamprenavir

Jus de pamplemousse

Sunitinib : non recommandé, réduction dose

Everolimus : non recommandé avec des inhibiteurs puissants, réduction à 5 mg avec les inhibiteurs modérés mais surveillance +++

Diminution des concentrations plasmatiques avec les inducteurs du CYP3A4

Sunitinib : l’administration doit être évitée, si nécessaire augmentation par palier de 12,5mg/j (maxi à 87.5mg)

Everolimus : éviter, si nécessaire commencer à 10 mg/j, augmenter par palier de 5 mg tous les 4 jours, maxi 20 mg. Surveillance +++, pas de millepertuis

Rifampicine, Corticostéroides Carbamazépine, phénobarbital, Phénytoïne Efavirenz, Névirapine, Millepertuis

LES CO-MORBIDITES : PRECAUTIONS

Sunitinib

Cardiopathies (IDM récent, allongement QT)

Décoagulation

Accidents vasculaires cérébraux

Insuffisance rénale (clairance < 40ml/mn?)

Everolimus

Diabète mal équilibré

Hypercholestérolémies sévères

pas de CI en cas d’insuffisance rénale même sévère

Pas de précautions particulières chez le sujet âgé

EDUCATION THERAPEUTIQUE

fondamentale

Expliquer au patient :

- pourquoi on le prescrit (objectif thérapeutique)

- pourquoi on a fait ce choix (RCP)

- dispensation en pharmacie de ville

- mode d’administration oral : avec ou sans nourriture mais toujours à la même heure

- ne pas déconditionner (pilulier) ne pas ouvrir, ne pas broyer, mettre en lieu sur

- si oublié : tant pis …

EDUCATION THERAPEUTIQUE

fondamentale

Expliquer au patient :

- per os … mais potentiellement toxique

- donc nécessité d’une surveillance stricte clinique, biologique

- et d’une participation active (avertir si problème)

- nécessité d’évaluation périodiques cliniques et morphologiques

- remise d’une ordonnance détaillée

- carnet patient conseillé (date, prise, effets secondaires)

PRISE EN CHARGE INITIALE

Everolimus :

Conseils, consignes :

informer sur : éruptions cutanées, aphtes, fatigue en début de traitement, puis nausées, diarrhées, anorexie, sécheresse cutanée, dysgueusie, oedèmes,

contraception chez la femme et fertilité chez l’homme …

alerter sur signes respiratoires (rares) +++

prévenir sur possibilités de troubles métaboliques : hyperglycémies, hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies et nécessité de traitements correctifs

PRISE EN CHARGE INITIALE

Everolimus :

Conseils, consignes :

consignes si fièvre,

prévenir si intervention (cicatrisation)

pas de vaccins vivants +++

pas de pamplemousses roses ni oranges sanguines

PRISE EN CHARGE INITIALE

Everolimus :

Bilan biologique :

Standard : NFP, bilan hépatique, glycémie à jeun, urée, créatinine, calcul clairance, protéinurie

Spécifique : bilan lipidique (cholestérol, TG), calcémie, phosphorémie, sérologies hépatiques

Bilan paraclinique :

scanner thorax ++, imagerie d’évaluation,

ECG, échographie cardiaque ?

PRISE EN CHARGE INITIALE

Sunitinib:

Conseils, consignes :

informer sur : fatigue, nausées, épigastralgies, aphtes, mucites, diarrhées, anorexie, dysgueusies

épistaxis (fréquence +++)

modifications de la peau ++(30%) et des cheveux

contraception chez la femme et fertilité chez l’homme

consignes si fièvre

alerter sur signes cardiaques : dyspnée, oèdemes, …, hémorragiques, douleurs abdominales intenses

PRISE EN CHARGE INITIALE

Sunitinib :

Conseils, consignes :

prévenir si intervention : nécessité d’arrêt du Sunitinib

prévenir des dysthyroïdies possibles et nécessité d’un traitement correcteur

pas de pamplemousses roses ni oranges sanguines

PRISE EN CHARGE INITIALE

Sunitinib :

Bilan biologique :

Standard : NFP, bilan hépatique, urée, créatinine, calcul clairance

Spécifique : T4, TSH, bilan de coagulation

Bilan paraclinique :

imagerie d’évaluation,

ECG, échographie cardiaque avec évaluation de la FeVG

SUIVI DU TRAITEMENT

Visites

J0 : HJ ou consultation

J15 : consultation : clinique (éruptions, aphtes, fatigue, diarrhée), biologie

J30 : idem J15

Puis une fois par mois ou J45 en plus

Evaluations

Tous les 3 mois

SUIVI DU TRAITEMENT

Biologie

Idem J1 sauf sérologie, TSH (3 mois)

Evaluations (paticularités)

Scanner thorax tous les 3 mois pour Everolimus

Echographie cardiaque tous les 3 mois pour Sunitinib

Prise en charge des mucites

Brosse à dent souple

Eviter aliments irritants : gruyère, noix, ananas, les aliments trop épicés, acides, secs, durs …

Bains de bouche après chaque repas Bicarbonate de sodium 

Dès l’apparition d’une mucite de grade 1 :

Continuer le bicarbonate de sodium : 1 flacon x 500 ml

Misoprostol) : 4 cp à dissoudre dans le bain de bouche

6 bains de bouche/j avec cette solution

Renouveler la solution tous les 4 jours

• Sucralfate : 3 sachets, 3x/j

• VEA Oris (Vitamine E à 100%) (1 flacon à

renouveler) : 1 pulvérisation dans la bouche 4 à

6x/j pendant 1 mois

• VEA Olio (1 tube) : 1 application sur les aphtes à

renouveler 4 à 6x/j pendant un mois 

Pr. René-Jean Bensadoun

Service d'Oncologie Radiothérapique -CHU Poitiers

Pneumopathies non infectieuses

12% des patients traités par Everolimus

Importance de l’interrogatoire

Importance de l’auscultation ++

Scanner thoracique si point d’appel et au bilan

Si anomalies radiologiques

totalement asymptomatiques : poursuite de l’Everolimus

symptomatique : éliminer une autre cause : infectieuse ++, néoplasique

Fonction de la clinique : fièvre, AEG, … : biologie, EFR, DLCO, LBA, attention aux lymphocytes +++

Pneumopathies non infectieuses

Si anomalies radiologiques

Symptomatologie modérée

interruption du traitement jusqu’à l’amélioration des symptômes.

Administration de corticoïdes non obligatoire.

Réintroduction à la dose de 5 mg par jour.

Symptomatologie sévère

interruption du traitement

Administration de corticoïdes

Réintroduction à 5 mg par jour fn des circonstances cliniques. ????

Cardiotoxicité et Sunitinib

Patients avec des évènements cardiaques dans les 12 mois précédents l’inclusion : non inclus (Infarctus myocarde, angor instable ou sévère, pontage artériel coronarien, insuffisance cardiaque symptomatique)

Patient sans antécédent et bilan initial normal :

diminution FEVG de 20% et inférieure à 50% asymptomatique:

diminution ou arrêt du Sunitinib

apparition de signes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive

arrêt du Sunitinib

Cardiotoxicité et Sunitinib

Patient sans antécédent et bilan initial normal :

allongement du QT:

risque d’arythmies ventriculaires

précautions si préexistant

attention comédications (anti-arythmiques), bradycardies,

attention aux troubles électrolytiques ++(diarrhées)

Hypertension artérielle et Sunitinib

Fréquence ++ : 30% des patients

sévère (>200/100) : 5% des cas

Interrogatoire ++ céphalées, acouphènes, vertiges

Auto-mesure à domicile

Adapter si traitement antihypertenseur antérieur

Mise en route d’un anti-hypertenseur si besoin

Attention si arrêt du Sunitinib +++

Troubles métaboliques ou biologiques

Hypophosphorémie et Everolimus :

fréquent

supplémentation per os

Hypercholestérolémies et Everolimus

attention certains hypocholestérolémiants sont contre indiqués,

médicaments autorisés : pravastatine, rosuvastatine, atorvastatine

Troubles métaboliques ou biologiques

Hyperglycémies et Everolimus :

si DID : prévenir de la nécessité d’augmenter les doses d’insuline

si hyperglycémies sous Everolimus : hypoglycémiants per os, prévenir d’arrêter si arrêt de l’Everolimus ++

Lymphopénie et Everolimus

attention MOINS DE 500 lymphocytes :

prévention pneumocystis

aérosol de pentacarinat une fois par mois

Troubles métaboliques ou biologiques

Hypothyroïdies et Sunitinib

5%, biologique et clinique, parfois brutale

traitement substitutif standard

attention si insuffisance thyroïdienne sévère : substitution progressive sous vigilance cardiaque

Pancréatite et Sunitinib

augmentation asymptomatique des lipases : poursuite du Sunitinib

pancréatite clinique : arrêt jusqu’à récupération et réintroduction

CONCLUSIONS

Importance de l’éducation thérapeutique +++

évite beaucoup de grades 3 – 4

compliance du patient

Importance du suivi clinique +++consultations mensuellesauscultation pulmonaires et Everolimussignes d’ICC et Sunitinib

Importance des suivis biologiques adaptés attention aux lymphocytes avec Everolimuscholestérol TG et Everolimusthyroïde et Sunitinib