Etude BOLERO-2NEJM 7 décembre 2011

Dr Paul COTTUDépartement d’Oncologie Médicale

Institut CurieParis

Contexte (1)

EBCTCG 2011

Contexte (2)

TEAM, Lancet 2011

Tamoxifène EBCTCG 2011

BIG 1-98 2011

5 -

Contexte (3)

FIRST Study, JCO 2009

Contexte : conclusions

• Selon la situation, 25% à 50% des patientes échappent aux traitements endocriniens

• Pas de différence visible entre les classes thérapeutiques– SERM– SERD– IA

• Seul facteur prédictif récurrent : le RE

hormonorésistance

Pietras, CCR 07

•Signalisation•Initiale•Dynamique

•Biologie•Prolifération (Ki67)•Apoptose•angiogenèse

•RE•Variants•Expression•Phosphorylation•coRégulateurs•Alpha:beta

•Traitements•2D6•CYP19•COMT

•Clinique•BMI•Interactions med•compliance

Focus PI3K

PI3K/AKT/mTOR

Menon, Oncogene 2009

Ciblages de la voie

• Deux classes médicamenteuses– Catalytiques (ATP)– Allostérique (rapalogs, « imus »)

• Plusieurs étages de ciblage– combinaisons

Everolimus : données préopératoire

Baselga, JCO 2009

Introduction précoce ?

TAMRAD

Bachelot, SABCS 2010; JCO 2012

BOLERO 2 : protocole

Baselga et al, NEJM 2012

Échappement IANS

Bolero 2 : population

Baselga et al, NEJM 2012

Bolero 2 : traitements antérieurs

Baselga et al, NEJM 2012

Bolero 2 : taux de réponse

Baselga et al, NEJM 2012

Bolero 2 : SSP

Baselga et al, NEJM 2012

Bolero 2 : sous groupes

• Autres facteurs neutres– RP, ttts antérieurs, âge, ethnie

Baselga et al, NEJM 2012

Bolero 2 : tolérance

Baselga et al, NEJM 2012

…où sont les grades II ?

Grade II (NCI CTCAE v4)

Toxicité Symptômes

Mucite Douloureuse, modification de régime

Rash Macules-pustules de 10-30% de la surface corporelle, +/- symptomatiques

Fatigue Non soulagée par le repos, limite l’activité quotidienne

Pneumopathie Symptomatique, traitement nécessaire, limite l’activité quotidienne

Facteurs prédictifs

• Pas de facteur clinique identifié

• Pistes possibles : LKB1, p4EBP1– TAMRAD (Bachelot, IMPAKT 2012)

Résistance

Perte du rétrocontrôle négatif

Chandarlapaty, Canc Discov 2012

Cottu, AACR 2012

Cottu, IMPAKT 2012

Autres données Autres cibles : CDK4/6

• Finn, IMPAKT 2012• N=66 ptes non sélectionnées

méthodologie

Pinhel, BCR 2010

Let Let CDK4

OR (%) 14 32

CBR (%) 47 76

PFS 5 m 18 m P=0,006

Conclusions• Un changement d’époque• Quelle HT utile ?

– Fulvestrant ?– Autres combinaisons ?

• Quel meilleur moment d’utilisation ?– D’emblée – À la résistance

• Tolérance à long terme ?

Composés à l’étudeCIBLE AGENT

PI3K BYL719

INK-1117

PI3K GDC-0032

Pan PI3K

XL-147

BKM120

GDC-0941

PKI-587

PI3K/mTOR

XL-765

BEZ-235

PF-4691502

mTOR (catalytique)AZD08055

INK 128

AKT 1,2,3 MK-2206

AKT GDC-0068

Essais en cours

• Sein Précoce– UNIRAD– Préop

• Sein Avancé

Compound X

Compound X

Compound X