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EFFETS INDESIRALES DES MEDICAMENTS
PHARMACOVIGILANCE
PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE
L1 2010-2011Parisdescartes
L Moachon, O Laprévote, E Jacqz-Aigrain
PLANA) EFFETS INDESIRABLES
DéfinitionMédicaments pris pour exemplesPourquoi existe-t-il des effets indésirables ? Caractéristiques des effets indésirables
B) PHARMACOVIGILANCELimites des essais cliniquesDéfinition Agences du médicamentCentres régionaux de PharmacovigilanceNotification spontanée; intérêts, limitesImputabilitéAutres sources de données
C) PHARMACO-EPIDEMIOLOGIEDéfinitionIncidence, prévalence,Etudes de cohorteEtudes cas-témoinsRisque relatif , Odds ratio
Commentaires
EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS
DEFINITION
Réaction nocive, involontaire en rapport avec la pr ise d’une substance administrée dans un but :-préventif-thérapeutique-diagnostique-modification d’une fonction physiologique
Médicaments qui vont servir d’exemples, Fils conducteurs
a) Anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS : et acide acétylsalicylique (Aspégic®,…… )
b) Méthotrexate
c) Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : oméprazole (Mopral®),….
a) Mécanisme d’action des AINS
ACIDES GRAS D’ORIGINE ALIMENTAIRE
ESTERIFICATION DANS LESPHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES
ACIDE ARACHIDONIQUE
CYCLOOXYGENASESCOX1, COX2
PROSTAGLANDINESet THROMBOXANE
PHOSPHOLIPASE A2
AINS
DOULEUR, FIEVREINFLAMMATIONProtection : estomac, Reins, fœtus,
ANTALGIQUEANTIPYRETIQUEANTI-INFLAMMATOIREToxicité estomac, reins,Fœtus,
b) METHOTREXATE : domaines d’utilisationposologies
Anticancéreux• de l’ordre de 10-50 mg/m2 à 1-12 g/m2 IV, par cure• Mécanisme d’action: antimétabolique , Inhibition de la dihydrofolate reductaseInhibition de la synthèse d’ADN
Anti-inflammatoire / immunosuppresseur•7,5 à 20 mg/SEMAINE voie orale ou sous-cutanée•Mécanisme d’action ? Via l’adénosine ?
c) Oméprazole et autres IPPs
•Inhibition de la sécrétion des ions H+ dans l’estom ac
•Utilisés dans les affections liées à l’acidité gastri que- Reflux acide oesophagien- Ulcère gastrique- Prévention de la toxicité gastrique des AINS
Pourquoi existe-t-il des EI ?
Propriétés pharmacodynamiques « spécifiques »ex AINS et toxicité rénale
AINS et toxicité digestiveToxicité hématologique du méthotrexate
Autres prop. Pharmacodynamiquescf manque de spécificitéAction sur d’autres cibles pharmacologiques
Propriétés allergisantesmolécule exogène, reconnue comme étrangèreex éruptions, plus ou moins graves, avec les AINS
non liées à leurs propriétés pharmacodynamiques
1) Parce que ce sont des médicaments
Prop pharmacocinétiquesDiffusion passive, selon la loi d’action de masseEx. un AINS ne « cible pas la douleur »
diffusion dans (tout) l’organismedans le TD même après administration par voie IVdiffusion des AINS dans l’unité foetoplacentaire
Passage des membranes par des transporteurs actifsNotion de « barrières »Digestive FoetoplacentaireHémato-encéphalique
1) Parce que ce sont des médicaments (suite)
Potentiel des médicaments à interagir entre eux
Interactions spécifiques
Facteur de risque général d’interaction : la polymédication
-Education du médecin-Dossier pharmaceutique qui permet au pharmacien de connaître tous les médicaments délivrés à un patient depuis 4 mois, quelle que soit l’officine.
Et interactions des médicaments avec d’autres facteurs exogènesFacteurs alimentairesPlantesTabagisme,Facteurs climatiques, etc
1) Parce que ce sont des médicaments (suite)
Facteurs de risque liés aux patientsVariabilité individuelle, inter- et intra-
Facteurs physiologiques- Sexe // Âges extrêmes de la vie- Grossesse : 1er et 3ème trimestres sont les plus à risque
Facteurs pathologiquesAltération de la pharmacocinétique : insuffisance rénale, insuffisance hépatique, inflammation,…
Facteurs génétiques : pharmacogénétique, immunogénétiqueVariants alléliques des gènes codant pour les enzymes, les transporteurs, les récepteurs, la reconnaissance antigénique, etc.Ex. métaboliseurs rapides du CYP2C19 et efficacité insuffisantede l’oméprazole sur l’acidité gastrique
« idiosyncrasie »: réaction personnelle au médicament, rare et inattendue.Peut être, en particulier, expliquée par des facteurs génétiques.
2) Parce qu’il existe une variabilité individuelle dans la réponse aux médicaments
-l’AINS considéré-dose de l’AINS-prise d’AINS à jeun-durée du traitement
-sujets âgés-antécédents d’ulcère peptique
-l’association de 2 AINS, -L’association aux anticoagulants ou aux anti-inflam -toires stéroïdiens (« corticoïdes »)-autres
1 et 2) exemple de variabilité dans la réponseaux médicaments : Facteurs de risque connus pour la toxicité digestive haute des AINS
Les effets indésirables sont le prix à payer des thérapeuti ques.
Tout bénéfice doit être évalué relativement aux risques pote ntiels
BALANCE BENEFICE / RISQUE
Réévaluations, au cours de la vie du médicament, de cette balance
Ex1 risque d’agranulocytose avec la phénylbutazone versusrisque de pancytopénie avec le méthotrexate à dose antic ancéreuse
Ex2 usage et mésusage des IPPcoût pour la sociétéindividualisation de “nouveaux” effets indésirables “grâc e” àl’utilisation massive des IPP dans les pays les plus industrialisés
3) Parce qu’il y a des erreurs
Sources d’erreursFabricationPrescriptionDélivrance AdministrationObservance
Réponse aumédicament
Pharmaco-cinétique
Pharmaco-dynamie
Fabrication etdistribution
Prescription
Délivrance
Administration
Observance
3) Parce qu’il y a des erreurs
FabricationPrescriptionDélivranceAdministration Observance
Ex. Méthotrexate 15 mg dans la polyarthrite rhumatoï deDélivré 1/j au lieu de 1/semaineConséquence: toxicité hématologique liée au surdosag een méthotrexate
EFFET INDESIRABLE dit EVITABLE
Les effets qui ne seraient pas survenus avec une att itude thérapeutique conforme aux recommandations les plus c ommunément admises.
Ex: erreur du méthotrexate dans la polyarthrite 7 fois pl us souventCorollaire : surdosage en méthotrexate; accident grave, évitable
EFFET INDESIRABLE a priori NON EVITABLEALEA THERAPEUTIQUE
Ex: éruption cutanée grave, très rare, avec décolleme nts bulleux, après la prise de certains AINS, chez une patiente sans antécédentd’allergie médicamenteuse connu.
CATEGORIES D’EFFETS INDESIRABLES
•Dose dépendants A (« augmentent » avec la posologie)
•Dose indépendants B (« bizarres »)
•Dose- et temps dépendants C (« chroniques »)Toxicité cumulative
•Temps dépendants D (« delayed » = retardés)
•Liés à l’arrêt E (« end of use » )
•Echec thérapeutique F (« failure »)
Quelques commentaires sur les catégories d’EI médicamenteux
Effet concentration dépendant :Fonction de la demi-vie d’éliminationdu médicament (ou ses métabolites)
Effets immuno-allergiques :Délai de survenue, fonction du type de réaction imm uno-allergique : secondes à semaines.Gravité et précocité ↑ si réintroduction
Cinétique linéaireEn 5 demi-vies 97 % du médicament sont éliminés apr ès arrêt(et valeurs similaires pour atteindre le plateau des c oncentrationspendant le traitement)
Nature des EI des médicaments
Atteintes spécifiques d’un organe ou d’un tissu : Foie, rein, système hématoïétique, peau, neurones, muscles, tendons, pancréas,….Ex agranulocytose avec la phénylbutazone, néphrotoxicité des AINS, hépatotoxicité du MTX
Réactions généralesEx. choc anaphylactique
Syndrome = ensemble de symptômesEx. exceptionnel syndrome de Reye avec l’Aspirinechez des enfants ayant une maladie infectieuse
Irréversibilité de certains EI médicamenteux
Destruction aiguë du foie, nécessitant une transplantation hépatique
Fixation « irréversible » dans des tissus
Atteinte irréversible d’un organe en développement :effet tératogène sur un embryon
Conséquence fonctionnelle irréversibletoxicité fœtale des AINS.lésion cérébrale après hypoglycémie grave.
Fréquence des EI
-A l’origine de l’hospitalisation3 – 5 % des hospitalisations le sont pour des effets indésirables, adultes et enfants
-Prévalence des EI pendant une hospitalisationEI : ≥ 10 % des hospitalisés EI graves : 2 - 3 % des hospitalisésDécès : 0,2 %
1ère cause des affections iatrogènes =EI médicamenteux
Quantification de la fréquence des EI
En fonction du médicament et de l’effet considéréTrès fréquent ≥≥≥≥ 1/10Fréquent [1/100- <<<<1/10]Peu fréquent [1/1000- <<<<1/100]Rare [1/10.000- <<<<1/1000]Très rare <<<<1/10.000
ESSAIS CLINIQUES AVANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (AMM)
Conçus pour évaluer l’efficacité d’un médicament, par rapport à un placebo ou un médicament de référen ce, selon un plan expérimental
Les données des essais cliniques Phases I, II, IIIsont insuffisantes pour évaluer le risque médicamen teux
Nombre de patients restreint ( ∼∼∼∼ 2000 à 3000)Impossibilité de détecter les effets indésirables ra res
Durée des essais courte (qq centaines patients > 3-6 mois)Difficulté de détecter les EI avec un long temps de latence
Médicaments associés extrêmement limitésMéconnaissance d’interactions médicamenteuses
Patients inclus dans les essais cliniques sélection nésDifficulté d’extrapoler les données à une population plus large - Femmes et sujets âgés sous représentés.Femmes enceintes et enfants…..
LA PHARMACOVIGILANCE
Ensemble des processus mis en œuvre pour évaluerles risques des médicaments sur le marché, durant tout leur cycle de vie.
Discipline qui a pour objet de détecter, évaluer, e t prévenir les effets indésirables des médicaments*
*dictionnaire de Pharmaco-épidémiologie-B. Bégaud
LA SCIENCE DE LA PHARMACOVIGILANCE
Généralement, l’efficacité – le bénéfice - est bien définie,quantifiée, mais ne correspond pas à la vie réelle
Les EI - le risque – sont multiples, plus rares, et mal quantifiés
Niveau réglementaire
France: AFSSAPS agence française de sécurité sanitaire d es agents et produits de santé
Europe: EMA european medicines agency
Et aussiFDA (food and drug administration)Santé Canada OMS (organisation mondiale de la santé) ou WHO (world health organisation)Australie, Nouvelle Zélande, Pays Bas,…
CRPV CRPVCRPV 31 centres
AFSSAPS base de donnéesEIG
Notificateurs = Soignantsmédecin, pharmacien, sage-femme, chirurgien-dentiste, infirmière
Firmepharmaceutique
> 20.000 / an
EMA OMS Upsala
MOYENS ET METHODES MIS EN ŒUVRE POUR LA PHARMACOVIGILANCE
a) Notification spontanée des EI
b) Exploitation des donnéesc) Registres de patientsd) Bases de données cf études de pharmaco-épidémiolog iee) Essais cliniques post-AMMf) Programmes de surveillance intensiveg) Plan de gestion des risques (PGR)h) AMM conditionnelle
i) Notification par les patients
Niveaux : réglementaire, industriel, académique
D’après Härmark et van Grootheest,2008
NOTIFICATION SPONTANEE DES EI :
Base du fonctionnement des CRPV en France(Centres Régionaux de PharmacoVigilance)
Obligation en cas de suspicion d’EI médicamenteux
•Effet indésirable nouveau , quelle que soit sa gravité
•Effet indésirable grave : - décès- mise en jeu pronostic vital- hospitalisation- séquelle- invalidité
CAS PARTICULIER
PRODUITS SANGUINS
•Produits stables, dérivés du sang: Les EI relèvent de la pharmacovigilanceexemple: immunoglobulines intraveineuses,….Tous les EI sont à déclarer
•Sang et ses composants : Les EI relèvent de l’hémovigilanceexemple: plaquettes, culot globulaire,…
NOTIFICATION SPONTANEE DES EI
-peut servir à générer des signaux d’alarme-peut servir à identifier des EI nouveaux, rares-utilisable tout le long de la vie du médicament
Afssaps, EMA,…
Alerte descendanteMinistère santé F,Europe
Alerte ascendanteNotification
Décisions et informations:soignants, patients,journalistes, …..
IMPUTABILITELien de causalité
2 TYPES DE CRITERES
•Spécifiques au patient = imputabilité intrinsèque
CHRONOLOGIE
SEMIOLOGIE
•Extérieur au patient = imputabilité extrinsèque
BIBLIOGRAPHIE
SEMIOLOGIE
Alopécie chez un homme de 40 anstraité depuis 1 an par Mopral EI médicamenteux ?
Mais aussiAlopécie androgénique physiologique ?Maladie endocrinienne ?Pelade ?Syphilis ?……………….
Cf diagnostic différentiel
Caractéristiques cliniquesde l’alopécie +++
Autres signes cliniques
Examens complémentaireséventuels
BIBLIOGRAPHIE
Depuis l’effet notoire, bien décrit dans les monogr aphies,
Jusqu’à l’effet nouveau, encore jamais mentionné.
Actions, pour le médicament, qui peuvent découler de la notification des EI
ArrêtSuspensionRestriction de l’utilisation: délivrance, indicatio n,…Contre-indication, mise en gardeChangement de posologie
Exemple
AINSContre-indication à partir du début du 6ème mois de grossesse Risque d’atteinte cardiopulmonaire fœtale, Risque d’insuffisance rénale fœtale,de mort in utero
Y compris en application « locale »Cf risque pour la patiente enceinte
et pour le (la) kinésithérapeute
NOTIFICATION SPONTANEE DES EI
LIMITES
•sous-notification des EI
•biais de notification
•qualité des observations variable
•identifie surtout les EI avec un délai court de sur venue
•ne permet pas de calculer la fréquence d’un EI
D’après Wise, 2009
MOYENS ET METHODES MIS EN ŒUVRE POUR LA PHARMACOVIGILANCE
a) Notification spontanée des EIb) Systèmes d’exploitation des données
c) Registres de patientsd) Bases de données cf études de pharmaco-épidémiolo gie
e) Essais cliniques post-AMMf) Programmes de surveillance intensiveg) Plan de gestion des risques (PGR)h) AMM conditionnelle
i) Notification par les patients
Niveaux : réglementaire, industriel, académique
b) Systèmes d’exploitation des données
Quelle que soit la méthode utilisée,Elles cherchent à exprimer de combien le nombre de cas observés diffère du nombre de cas attendus
Techniques d’extraction des informations pertinentesà partir de la notification spontanée
c) Registres de patients
d) BASE DE DONNES SYSTEMATIQUES
Ex. General Practice Research Database
Médecins généralistes du Royaume Uni, membres du GPRDcollectent les données démographiques et médicalesY compris les traitements, de 3 millions de patients
Utilisée à > 50 % pour des études de PHARMACO-EPIDEMI OLOGIEVoir plus loin Etudes cas-témoins
Recueil systématique et exhaustif, sur une période do nnée, d’un groupe de patients :-défini par l’exposition à un médicament-défini par une condition particulière: un événement in désirable, grossesse,………… .
f) Programmes de surveillance intensive
Suivi pendant un temps limitéde tous les patients recevant un certain médicament
Survenue des EI sollicitée activement auprès du prescripteurEtude d’un groupe de patients, de type observationnel, non interventionnel.
e) Essais cliniques post-AMM
Exemple : 27.065 enfants < 2 ans qui ont reçu, pour de la fièvre,soit le paracétamol (12 mg/kg) soit l’ibuprofène (1x ou 2x 5 mg/kg)*
*Lesko et Mitchell, Pediatrics 1999)
Au niveau réglementaire EMEA
h) AMM conditionnelle
Limitée dans le tempsPression sur l’industriel pour réaliser des études sup plémentairessur la sécurité du médicament
g) Mise en place systématiqued’un Plan de gestion des risques
Surveillance post-AMM nouveau médicament ou changem entPlan de PharmacovigilanceEt au besoin, un plan de minimisation des risques
PHARMACOEPIDEMIOLOGIE
Définition
Son objectif est de décrire la réalité telle qu’elle est
Discipline qui applique les méthodes de l’épidémiol ogiepour évaluer, généralement sur de grandes populatio ns,l’efficacité, le risque et l’usage des médicaments
Dictionnaire de Pharmaco-épidémiologie-B. Bégaud
ETUDE DE COHORTE (1)
Etudes prospectives
Analyse descriptive d’un groupe de sujets suivis dans le temps
Etude observationnelle en PharmacoVigilance: une coh orteEvaluation d’un EI, chez des patients exposés à un m édicament.
Groupe(s) de comparaison possible
Assez robusteL’incidence de l’EI ne doit pas être rareLong et cher
t 0 N sujets suivis, traités
ETUDE DE COHORTE (2)
RISQUE ABSOLU : probabilité qu’un sujet, exposé au médicament, présent e un effet (EI) sur une période donnéeEx: 0,5 chance sur 100 d’avoir l’EI pendant un an de traitement
risque dans la population exposée (risque absolu)RISQUE RELATIF (RR) :
risque de référence
INCIDENCE : nombre de nouveaux cas apparus sur une période donnée
Exemple: (taux d’) incidence annuelle de 5 pour 1000
RR assorti d’un intervalle de confiance exemple RR = 4 [1,5-8]La vraie valeur a 95% de chances d’être située entre ces 2 bornes
ETUDE CAS-TEMOIN (1)
N (a+b)Nombre de CAS
(a) exposés au médicament
Rétrospectif
(b) non exposés au médicament
N’ (c+d)Nombre deTEMOINS
(c) exposés au médicament
(d) non exposés au médicament
ETUDE CAS-TEMOIN (2)
N (a+b)CAS
Rétrospectif
Cote d’exposition au médicament chez les cas = a/b
N’ (c+d)TEMOINS
Cote d’exposition au médicament chez les témoins = c/d
ODDS RATIO = RAPPORT DE COTE entre les cas et les t émoins = a d / bcEst une approximation satisfaisante du risque relatif
ETUDE CAS-TEMOIN (3) Principe du calcul
50 / 500 0,1ODDS RATIO = = = 10
40 / 4000 0,01
Exposés Non exposésau médicament au médicament
CAS 50 500
TEMOINS 40 4000
ETUDE CAS-TEMOIN (5)
Exemple : IPP et diarrhée à Clostridium difficile chez des patients non hospitalisés. Dial et coll. JAMA 2005; 294:2989 -2995
Incidence au Royaume Uni de 1/100.000 en 1994 à 22/1 00.000 en 2004
Etude cas-témoin n=1233 cas avec le diagnostic
Patients sous traitement IPP : risque 2,9 [2,4-3,4]
Mécanisme évoqué: la suppression de l’acidité gastrique pourrait favoriser la survie des bacilles ingérés.
ETUDE CAS-TEMOIN (4)
Intéressant pour les EI rares ou d’apparition retar dée
Biais de différentes origines, notamment biais de c onfusion
Un Odds ratio élevé (tel que > 3) augmente la probabilit é qu’il y ait effectivement un lien de causalitéentre l’événement et l’exposition au médicament
AU TOTAL: commentaires sur les 3 exemples
AINSMédicaments symptomatiques utiles Certains en vente libreToxicité digestive : diminuée avec les IPPToxicité rénale : attention sujets âgésRisque fœtal : toujours préoccupant
IPPFaible incidence d’effets indésirablesLarge usage et mésusage. Conséquences:
Coût financierAugmentation des interactions, du nombre d’effets indésirables, Individualisation de nouveaux effetsIl faudrait changer les pratiques
METHOTREXATEBénéfice majeurUtilisation non limitée à l’hôpitalRisques de toxicité à ne pas oublier, ni minimiser