Post on 15-Sep-2018
Séminaire Premup, le 19 juin 2014
Toxoplasmose :
comment traiter ?
Je soussigné, Laurent Mandelbrot, déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cette communication
Pr Laurent MandelbrotService de Gynécologie-Obstétrique
Hôpital Louis Mourier, ColombesUniversité Paris 7 Diderot
Contexte
• Dépistage obligatoire en France
• Années 1970 : IgM=IMG
• Années 1990 : spiramycine + DAN
• Années 2000 (HAS 2009) :
- remise en cause du traitement anténatal
- remise en cause du dépistage
- l’heure est à la recherches (enfin)
D’après I Villena
Toxoplasmose congénitale :le devenir des enfants a changé depuis programme de dépistage et prévention
instauré en 1978
Pourquoi dépister la toxo ?
Conforme aux critères OMS ?
Problème de santé publique : maladie sérieuse ? fréquente
?
La prévention primaire est-elle efficace chez les femmes
séronégatives ?
Le diagnostic anténatal est-il fiable ?
Les traitements anténatals sont-ils efficaces ?
Toxoplasmose congénitale :une pathologie acquise potentiellement
handicapante
Cliché A Brezin
FoetopathieSéquelles neurologiques Choriorétinite
La majorité est asymptomatique
Chute de l’incidence de la toxo
Prévalence femmes enceintes : 54% en 1995, 36% en 2010 (ENP)
Incidence 2,4 p1000 grossesses en 2009 -> 0,8 p1000 actuellement
1000-1300 séroconversions/an
Toxo congénitale : 200-240 par an (2,5 à 2,8 p10000 naissances)
Le Strat Y et al, en cours de publication
La prévention primaire de la toxo
est-elle efficace ?
Cuire les viandes à cœur (ou surgelées),
Laver mains et ustensiles avant de préparer et manger,
Laver et peler les fruits et légumes,
Eviter contact avec litière de chat (c’est OK de le carresser)
Source : F.
Robert-
Gagneux
Pas de
vaccin
Pas de preuve
d’efficacité !
Diagnostic anténatal de la toxoplasmose :
des progrès réels
Amniocentèse : PCR fiable si
- 1 mois après séroconversion
- Après 18 SA
- VPP 100% / VPN 98% faux négatifs 4/377
(Wallon, Obstet Gynecol 2010)
Echographie initiale et suivi
- Rectifier des « faux-négatifs »
- Pronostic des fœtus infectés (hydrocéphalie)
Le test de dépistage est-il simple ?
sérologie positive au 1e trimestre
séroconversion
IgG- IgM+
INFECTION
ANCIENNE
PRIMO-
INFECTION
Pas de
seroconversion
IgG+ IgM+
IgG +IgG -
+/- WB
IgG/IgGcontrôle
IgG+ IgM-
Avidité IgG
faible élevée
Les traitements de la toxoplasmose
sont-ils efficaces ?
Toxoplasmose pendant la grossesse :
objectifs du traitement ?
DAN : amniocentèse
bilan néonatal
Prise en charge de l’enfant
IMG
négative positive
Tt in utero
Évaluation pronostique
Tt préventif
séroconversion
Objectifs du traitement ?
1) Prévenir la transmission mère-enfant en cas de
séroconversion
2) Traiter in utero des fœtus infectés pour
atténuer les séquelles
Traitement post-natal
de la toxoplasmose congénitale
pyrimethamine 1 mg/kg/j + sulfadiazine 50 mg/kg/j
ou Fansidar (pyriméthamine/sulfadoxine)
+ acide folinique 50 mg par semaine
Problème du délai de diagnostic parfois
Surveillance clinique et bio (hémato++)
Durée ? 3 mois vs. 12 mois (Essai TOSCANE)
Efficacité du traitement in utéro
après DAN positif ?
Arguments indirects :
• Expérience pédiatrique
• Diminution des formes sévères (biais IMG ?)
• Kieffer 2008 : Traitement pré ou néonatal débuté < 8 sem après la
séroconversion diminue de 2.5 fois le risque de lésion rétinienne avant 2 ans
• Foulon, 1999 : moins de séquelles en cas de traitement précoce anténatal
• Wallon, 2013 : moins de signes en cas de toxo congénitale après 1995
• Cortina-Borja, EMSCOT, 2010 : Moins de séquelles neuro si traitement
Pas de preuve directe (absence d’essai clinique contrôlé)
Pas de bénéfice du traitement prophylactique (SYROCOT, 2007)
EMSCOT : résultats
Cortina-Borja (EMSCOT) Prenatal Treatment for Serious Neurological Sequelae of Congenital Toxoplasmosis. PLoS Med 2010
SA
Probabilité
de séquelles
Réduction du risque 33.3% 18.5% 5.7%
N de sujets à traiter NTT 3 6 18
60%
25.7%
Traitement anténatal des fœtus
infectés par T. gondii
Posologie
- Pyrimethamine 50 mg x 1 / jour
- Sulfadiazine 1 mg x 3 / jour
- Acide folinique 50 mg/ semaine
Conditions
- Informer les femmes (couples) du manque de preuve absolue des bénéfices/risques
- Surveillance NFS hebdomadaire
- Suivi échographique toutes les 2 semaines
- Suivi néonatal
Toxoplasmose pendant la grossesse :
objectifs du traitement ?
1) Prévenir la transmission mère-enfant en cas de
séroconversion
2) Traiter in utero des fœtus infectés pour
atténuer les séquelles
Prophylaxie classique en France
Spiramycine 3 Millions x 3 par jour (9 M/j)
Débuter dès confirmation de la séroconversion : IgM et IgG
Poursuivre jusqu’à l’amniocentèse négative si toxo du premier trimestre, jusqu’à l’accouchement si 2-3e trimestre
Prévention de la transmission mère-
enfant du toxoplasme ?
- Pas d’essai randomisé contrôlé
- Etude rétrospective historique :
- Desmonts & Couvreur NEJM 1974
- Efficacité non démontrée dans études de cohorte :
- Foulon et al (AJOG 1999), Gilbert et al (IJE 2001), EMSCOT
(BJOG 2003), Peyron F (Cochrane 2005), SYROCOT (Lancet
2007)
La prophylaxie actuelle serait-elle
donc inefficace ?
Trop tard ?
- Après le passage transplacentaire
Trop peu ?
- La spiramycine est un antiparasitaire peu actif
Activité des antibiotiques sur T gondiid ’après F Derouin, Eurotoxo
Traitement Efficacité parasiticide Tolérance(sur trophozoïte)
Spiramycine parasitostatique faible bonne(IC50 à 10x taux sérique)
Pyrimethamine le plus efficace toxicité hémato+ sulfadiazine synergie allergies
PYR + sulfadoxine(Fansidar°) ensuite idem
Cotrimoxazole(Bactrim°) ensuite moins toxique
Azithromycine* action sur + PYR ou + atovaquone* kystes-bradyzoïtes non étudiés
Passage transplacentaire
Primo-infection maternelle
Parasitémie (tachyzoïtes)
Placenta
Infection foetale
Tachyzoïtes Kystes (réactivation)
Essai TOXOGESTPHRC National
Investigateur-Coordonnateur : Laurent MandelbrotI Villena, R Thiébaut, G Chêne, A Brezin, P Thulliez, F Kieffer
50 centres en France métropolitaine (CPDPN)
Laboratoires de parasitologie référents (CNR)
URC Paris-Nord
ClinicalTrials.gov Identifier : NCT01189448
Efficacité et tolérance du traitement prénatal
par pyriméthamine-sulfadiazine, versus spiramycine
sur la transmission materno-fœtale de T. gondii
En pratique
devant une séroconversion
Les questions diffèrent selon le terme
SYROCOT. Lancet, 2007
Transmission mère-enfant de la toxo
SA à la séroconversion
SA à la séroconversion
Symptômes cérébraux
Choriorétinite
Toxoplasmose périconceptionnelle
• Etayer le diagnostic de la séroconversion
• IgM+ : souvent fausse alerte
• antériorité, avidité, cinétique des IgG
• Si toxo antérieure à la grossesse -> rassurer
• Si toxo est vraisemblablement post-conceptionnelle :
• Risque transmission faible, mais conséquence possibles
• Spiramycine « empirique » jusqu’à l’amnio
• Proposer (bénéfice/risque) amniocentèse à 18 SA
• SUIVI ECHO++
Séroconversion du 3e trimestre
Eliminer une réaction IgM non spécifique
Risque de transmission élevé
Risque neuro faible mais choriorétinite possible
-> Traiter dès que possible ?
Avec spiramycine ? PYR/sulfa ? Quelle efficacité ?
-> Faut-il faire une amniocentesèse ?
Oui !
Recommandations HAS
Poursuite du dépistage obligatoire 5 ans
Essai thérapeutique randomisé contrôlé pour
évaluer le traitement prophylactique
-> Prise en charge experte rapide :
• Doute sur séroconversion -> labo expert
• Séroconversion avérée -> centre expert
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_890769/toxoplasmose-et-rubeole
Discussion :
faut-il encore dépister la toxo ?
Preuves insuffisantes pour instaurer un dépistage
Mais insuffisantes pour supprimer l’exception française
Changement de paradigme :le traitement plutôt que l’IMG
La prévention de la toxo congénitale : enjeu de recherche
Primum non nocere :
Attention à l’annonce
Prise en charge experte, collaborative