Post on 05-Jan-2017
Thérapies ciblées Discussion de cas cliniques
Alexis Cortot
Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique
Hôpital Calmette, CHRU de Lille
CNRS UMR8161, Institut de Biologie de Lille
J.A.O.T. 23.03.2013
Cas clinique #1
• Madame D., 53 ans, PS1
• Infirmière scolaire, non fumeuse
• Antécédents : appendicectomie, allergie pénicilline et macrolides
• Pas d’antécédents familiaux de cancers
• Apparition de douleurs sacrées rapidement intenses TDM
• Masse LIG de 31 x24 mm • Pas d’adénomégalie
Cas clinique #1
• Biopsie osseuse
Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+, thyroglobuline -
• Bilan d’extension – TDM cérébrale normale
– TEP-scanner : hypermétabolisme de la masse LIG et de la lésion sacrée
• Tumeur classée cT2aN0M1b
Cas clinique #1
• Biopsie osseuse
Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+, thyroglobuline -
• Bilan d’extension – TDM cérébrale normale
– TEP-scanner : hypermétabolisme de la masse LIG et de la lésion sacrée
• Tumeur classée cT2aN0M1b
• Irradiation de la lésion sacrée (30 Gy)
Cas clinique #1
• Recherche de mutations – Kit Therascreen (Qiagen)
Pas d’autre mutation (KRAS, BRAF, HER2, PIK3CA, réarrangement ALK)
Géfitinib 250 mg/j
Rash acnéiforme grade 1, bilan biologique normal
Témoin de réaction EGFR del Ex19
1er prélèvement
M0 M3 M6
M9 M12
M0 M3 M6
M9 M12
M0 M3 M6
M9 M12
M0 M3 M6
M9 M12
M0 M3 M6
M9 M12
• Masse LIG : majoration taille (RECIST + 25%) et SUVmax
• Lésion sacrée : SUVmax 1,8 => 2,6
M0 M3 M6
M9 M12
Cas clinique #1
• Quelle stratégie ?
Poursuite du géfitinib
Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine
Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine
Chirurgie et poursuite du géfitinib
Radiothérapie et poursuite du géfitinib
Cas clinique #1
• Quelle stratégie ?
Poursuite du géfitinib
Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine
Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine
Chirurgie et poursuite du géfitinib
Radiothérapie et poursuite du géfitinib
Cas clinique #1
• Comment déterminer l’échec d’un traitement ?
– Pas de définition standardisée
– La progression selon RECIST est souvent utilisée dans les essais cliniques
RECIST 1.1 : « It is not intended that these RECIST guidelines play a role in decision making, except if determined appropriate by the treating oncologist »
• Eléments à prendre en compte : – Tolérance du TKI
– Maintien d’un bénéfice clinique
– Cinétique de la progression tumorale
– Possibilité d’un traitement local
Cas clinique #1
Poursuite du TKI au-delà de la progression RECIST
– Etude rétrospective – 101 patients EGFR-mutés traités par TKI – 56 patients avec progression selon RECIST 1.1 (déterminée
rétrospectivement) 49 patients (88%) ont poursuivi le TKI au-delà de la
progression RECIST • 97% si progression sur majoration de taille • 81% si progression sur nouvelle lésion
Temps entre progression et arrêt TKI = 10,1 mois
Nishino et al. Lung Cancer 2012
Cas clinique #1
Poursuite du TKI à progression 42 patients traités en 1ère ligne par TKI, dans 3 essais cliniques
Analyse de la progression faite de façon prospective
– 45% des patients : instauration nouveau TRT retardée de > 3 mois
– 21% des patients : instauration nouveau TRT retardée de > 12 mois
Oxnard et al. ASCO 2012
Cas clinique #1
• Quelle stratégie ?
Poursuite du géfitinib
Arrêt géfitinib, chimiothérapie à base de cisplatine
Poursuite du géfitinib, associé à une chimiothérapie à base de cisplatine
Chirurgie et poursuite du géfitinib
Radiothérapie et poursuite du géfitinib
Cas clinique #1
Rechutes localisées
– 65 patients EGFR-mutés (n=27) ou ALK+ (n=38)
– Progression localisée sous erlotinib ou crizotinib chez 25 patients
– Radiothérapie (24/25) ou chirurgie (1/25)
SSP post-progression localisée = 6,2 mois
Weickhardt et al. J Thorac Oncol 2012
Segmentectomie
Cas clinique #1
Témoin de réaction
Témoin de réaction
EGFR T790M
EGFR del Ex19
EGFR del Ex19
1er prélèvement
Prélèvement à
récidive
Cas clinique #1
Oxnard et al. CCR 2011
Quel mécanisme de résistance est le moins défavorable ?
• 93 patients EGFR-mutés, résistance acquise aux TKI
• Rebiopsiés : – 58 T790M +
– 35 T790M –
• Avantage aux T790M + : – Survie post-progression : 19 vs 7 mois
– SG depuis l’instauration du TKI : 39 vs 26 mois
– Les rechutes sur apparition de nouvelles cibles ont moins de chances d’être T790M+
Cas clinique #1
• Segmentectomie, suites simples
• Géfitinib non interrompu au moment de l’intervention
• Identification d’une mutation T790M, en plus de la délétion exon 19
• Suivi à M15 : – Absence de signe de récidive locale
– Absence de signe de récidive à distance
– Lésion sacrée : SUVmax 2,6 => 2,0
• Géfitinib toujours poursuivi
Cas clinique #2
• Femme non fumeuse 63 ans PS 0, AVK pour arythmie
• Janvier 2007: lobectomie supérieure gauche pour adénocarcinome bronchiolo-alvéolaire non mucineux de 10 cm
3 nodules satellites de 5 mm
Tumeur classée pT3N0M0
• Mutations L858R et PI3KCA (analyses réalisées rétrospectivement en 2012)
• Cisplatine-vinorelbine adjuvant
Source : E Dansin
Cas clinique #2
Mutations PIK3CA et EGFR
Série US : 1125 patients screenés, 23 mutations PIK3CA = 2%
Chaft et alMol Cancer Ther 2012
Cas clinique #2
Mutations PIK3CA et EGFR
Co-existence avec d’autres mutations dans 70% des cas
Mutations décrites après progression sous TKI EGFR
Effet inconnu sur la sensibilité aux TKI EGFR
Chaft et alMol Cancer Ther 2012
Cas clinique #2
• 2008: rechute locale
• Erlotinib pendant 18 mois (avril 2008 à octobre 2009)
• Pemetrexed d’octobre 2009 à janvier 2010
• Progression avec nodules bilatéraux
Source : E Dansin
Cas clinique #2
• Essai de phase I, Institut Gustave Roussy, Villejuif
• Afatinib (avril 2010)
– Folliculite grade 3
– Réponse objective
– Arrêt pour progression à 8 mois (décembre 2010)
Cas clinique #2
Afatinib – LUX LUNG 1 : afatinib vs placebo après échec d’un TKI et d’une chimio
Miller et al. Lancet Oncol 2012
SSP SG
Cas clinique #2
• Proposition IGR: carboplatine/paclitaxel hebdomadaire
• Relecture TDM: progression nodule LID mais nodules LM et LIG stables
• TEP: nodules droits SUV 1.8 et 1.4 et nodules gauches négatifs
• Chimio (5ème L) difficile, mauvaise tolérance
• Décision de résection nodule LID (avril 2011)
Cas clinique #2
• LID: adénocarcinome papillaire avec contingent acineux et lépidique sur 3 cm
• Persistance mutation EGFR exon 21 L858R
• Mutation EGFR exon 20 T790M
• Persistance mutation PI3KCA
• KRAS, BRAF négatifs
Cas clinique #2
• Nouvelle progression des nodules après – Cisplatine-Navelbine
– Erlotinib
– Pemetrexed
– Afatinib
– Carboplatine-paclitaxel…
Cas clinique #2
• Quelle stratégie ?
Chimiothérapie
Abstention
Reprise d’un TKI EGFR
Essai clinique
Chimiothérapie + TKI EGFR
Cas clinique #2
Août 2011 Novembre 2011 sous géfitinib
Dernier suivi janvier 2013 PS 0, très bonne tolérance du géfitinib Maintien de la réponse (dernier scanner en 12/2012)
Cas clinique #2
Maintien du TKI + chimio Chimio seule puis reprise du TKI
Rationnel
• La résistance est d’origine clonale
• Le maintien du TKI contrôle le
contingent sensible
Avantages
• Maintient le contrôle des sites ne
progressant pas
• Evite l’effet « flare »
Inconvénients
• Sélectionne les clones résistants
• Empêche une stratégie de reprise du
TKI
• Toxicité cumulée
Rationnel
• Les cellules sensibles aux TKI
prolifèrent plus vite que les cellules
résistantes
• Ce sont les clones sensibles aux TKI
qui vont repeupler la tumeur après
chimiothérapie
Avantages
• Permet une stratégie ultérieure de
reprise du TKI
• Offre une ligne de TRT supplémentaire
Inconvénients
• Effet « flare » potentiel
• Re-sensibilisation inconstante de la
tumeur
Cas clinique #2
• Rationnel
Chmielecki et al. Science Transl Med 2011
Les clones résistants prolifèrent moins vite que les clones sensibles
del 19
del 19 + T790M
Cas clinique #2
• Rationnel
• Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI
del19
del19 + T790M
TKI
Cas clinique #2
• Rationnel
• Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI
del19
del19 + T790M
TKI Chimio
Cas clinique #2
• Rationnel
• Suppression du clone résistant (T790M) par la chimiothérapie resensibilisation de la tumeur aux TKI
del19
del19 + T790M
TKI Chimio TKI ?
Cas clinique #2
Etude rétrospective de la reprise du TKI 19 patients EGFR-mutés avec résistance acquise aux TKI Traités par chimio puis reprise d’un TKI à progression RO = 5% Stabilité = 74% SSP = 4,4 mois
Heon et al. ASCO 2012
Cas clinique #2
Etude rétrospective de la reprise du TKI 335 patients répondeurs > 6 mois aux TKI EGFR
65 patients : reprise du TKI 270 patients : pas de reprise du TKI
SG : 41 vs 25,3 mois; HR = 0,51, p=0,0002
Namba et al. ESMO 2012
Cas clinique #3
• Homme, 53 ans, PS1
• Non fumeur, chef d’entreprise (entretien wagons)
• Hypercholestérolémie
• Douleur de l’épaule gauche,
amaigrissement 3 kg
Cas clinique #3
• Bilan d’extension : – Multiples localisations secondaires cérébrales millimétriques
– Localisations osseuses (costales et vertébrales)
Cas clinique #3
• Adénocarcinome (écho-endoscopie)
• Recherche de mutations :
Mutation EGFR délétion exon 19 (Therascreen)
Instauration de géfitinib 250 mg/j
Témoin de réaction EGFR del Ex19
Cas clinique #3
• Réception une semaine plus tard du résultat de mutation KRAS…
c.35G>A, p.Gly12Asp
(G12D)
30
%
Recherche de mutation KRAS par pyroséquencage
Cas clinique #3
Bloc 1
• Mutation EGFR : confirmée à 2 reprises
Pas d’amplification d’EGFR
• Mutation KRAS : confirmée à 2 reprises
Bloc 2
• Mutation EGFR : confirmée à 2 reprises
• Mutation KRAS non retrouvée
Hétérogénéité tumorale ? Artefact ?
Cas clinique #3
M0 M3
Cas clinique #3
M6
Radiothérapie encéphalique et poursuite géfitinib
• Femme, 76 ans, PS2
• Petite fumeuse (<5 PA), pas d’exposition professionnelle.
• Adénocarcinome TTF1+ hilaire droit
• EGFR del19
• Bilan d’extension : métastases cérébrales symptomatiques irradiées (30 Gy) d’emblée
• Puis mise sous géfitinib
Cas clinique #4
géfitinib erlotinib erlotinib
7 mois 12 mois
Cas clinique #4
Intérêt de la rotation des TKI
• Jeune femme, 17 ans, PS0
• Antécédent personnel de syndrome de Gougerot, tabagisme 3 PA
• Antécédents familiaux :
– Cancer du col chez la mère
– Cancers du sein chez tantes, côté maternel
– Maladie de Crohn chez une sœur (à l’âge de 8 ans) et RCH chez une autre
• Malaise avec perte de connaissance révélateur d’une tamponnade
• Cellules d’adénocarcinome dans le liquide péricardique
Cas clinique #5
Cas clinique #5
• TDM thoracique :
– Masse LID
– Adénomégalies médiastinales
– Aspect de lymphangite carcinomateuse à droite
• TEP : fixation de la masse pulmonaire, des adénopathies médiastinales et de plusieurs adénopathies sous-diaphragmatiques
• Fenêtre pleuro-péricardique
• Médiastinoscopie
• Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+
• Tumeur classée cT2N3M1b (lymphangite ?)
Cas clinique #5
HES
ALK
FISH
• Adénocarcinome avec réarrangement de ALK
• Tentative d’inclusion dans l’essai PROFILE 1014 refus de l’investigateur-coordonnateur car <18 ans
• Tentative d’obtention du crizotinib en ATU en 1ère ligne accordée (difficilement)
• Crizotinib 250 mg x2/j
Cas clinique #5
Cas clinique #5
Après 1 mois de crizotinib
Toxicité
• Asthénie
• Troubles visuels non gênants
• Lymhopénie puis neutropénie (900 /mm3)
• Elévation des transaminases 4xN, 2 semaines après instauration du crizotinib
Cas clinique #5
Elévation des transaminases
Pas de consommation d’alcool
Bilirubinémie normale
Sérologies hépatites B, C, E, CMV, HHV6 négatives
Sérologies Herpès, EBV, Parvovirus B19 : IgG
HyperIgG 19g/L
Ac anti-nucléaires +++ 1/640, mouchetés
Ac anti-muscle lisse, anti-LKM1, anti-mitochondries négatifs
Echographie abdominale normale
Arrêt du crizotinib pendant 1 semaine, reprise à 250 mg/j
2 semaines plus tard, élévation des transaminases à 8xN
Cas clinique #5
Cas clinique #5
500 mg/j
Evolution des transaminases
0
1
2
3
4
5
6
7
8
13/03/1
2
20/03/1
2
27/03/1
2
03/04/1
2
10/04/1
2
17/04/1
2
24/04/1
2
01/05/1
2
08/05/1
2
15/05/1
2
22/05/1
2
29/05/1
2
05/06/1
2
12/06/1
2
19/06/1
2
26/06/1
2
03/07/1
2
x l
imit
e s
up
éri
eu
re d
e l
a n
orm
ale
TGO
TGP
250 mg/j 250 mg/j
Crizotinib
Solupred
40 mg/j 30 mg/j 40 mg/j 30 mg/j
Elévation des transaminases
Diagnostic d’hépatite auto-immune retenu – HyperIgG
– Ac anti-nucléaires fortement positifs
– Antécédents personnels et familiaux auto-immuns
– Pas de biopsie hépatique compte-tenu du contexte
« Favorisée » par le crizotinib
Déclaration pharmacovigilance, ANSM, Pfizer
Corticothérapie : efficace
Reprise du crizotinib après 1 mois d’arrêt pas de récidive de l’élévation des transaminases
Cas clinique #5
Cas clinique #5
500 mg/j
Evolution des transaminases
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1
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05/06/1
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03/07/1
2
x l
imit
e s
up
éri
eu
re d
e l
a n
orm
ale
TGO
TGP
250 mg/j 250 mg/j
Crizotinib
Solupred
40 mg/j 30 mg/j 40 mg/j 30 mg/j
Elévation des transaminases
Etude PROFILE 1007 : crizotinib vs chimiothérapie, >L1
Cas clinique #5
n (%)
Crizotinib
(n=172)
Chimiothérapie
(n=171)
Augmentat.
transaminasesa
27 (16) 4 (2)
Embolie pulmonairea 9 (5) 3 (2)
Dyspnéea 7 (4) 5 (3)
Pneumonie 6 (4) 3 (2)
Hypokaliémie 6 (4) 0 (0)
ECG allongement QT 6 (4) 0 (0)b
Neutropéniea 23 (13) 33 (19)
Neutropénie fébrile 1 (1) 16 (9)
Anémiea 4 (2) 9 (5)
Diminution des GB 2 (1) 8 (5)
Fatigue 4 (2) 7 (4)
Shaw et al. ESMO 2012
Effet flare
• A M1 : réponse objective
• A M3 (après 1 mois d’interruption) : apparition d’une hyperfixation de la surrénale gauche
• A M6 : régression de l’hyperfixation
Cas clinique #5
M0 M3 M6
Effet flare
Cas clinique #5
Cas clinique #5
Chaft et al. CCR 2011
Effet « flare »
• Correspond à une poussée tumorale à l’arrêt des TKI
• Décrit surtout chez les patients EGFR-mutés, et plus récemment chez les patients ALK+
• Survient en moyenne à J8 de l’arrêt
• Facteurs prédictifs : – Réponse au TKI de courte durée
– Progression symptomatique
– Progression cérébrale
• Non corrélé au mécanisme de résistance
Pop et al. J Thorac Oncol 2012
Maintien de la réponse jusqu’à M12
Cas clinique #5
Progression locale et cérébrale (asymptomatique) à M12
Cas clinique #5
TEP-scanner dans le cadre du suivi carcinologique
Contrôle Beta-HCG systématique positif (20, N < 5)
• Sécrétion paranéoplasique ?
• Grossesse débutante ?
Cas clinique #5
Sécrétion paranéoplasique de beta-HCG • Femme, 55 ans, fumeuse 35 PA, antécédent de ligature des trompes
• Adénocarcinome stade IV
• Tentative d’inclusion en essai refusé car dosage positif des beta-HCG
Cas clinique #5
IHC HCG Taverne et al. Rev Pneumol Clin 2013
Chez cette patiente
• Doublement des beta-HCG toutes les 48h
• Arrêt spontané des oestro-progestatifs quelques semaines auparavant
• Grossesse confirmée par échographie
Interruption de grossesse
Cas clinique #5
• Arrêt crizotinib
• Chimiothérapie par cisplatine-pemetrexed-bevacizumab
• En attente de la 3ème cure…
Cas clinique #5
65,7
29,3
6,9
Crizotinib (n=172c)
Pemetrexed (n=99c)
Docetaxel (n=72c)
Traitement
80
60
40
20
0
Shaw et al. ESMO 2012