Thérapies ciblées en oncologie

Quelle place dans l’arsenal thérapeutique en 2015 ?

Angers, 5 mars 2015, Journées FMC Médecine Générale

De la biologie à la thérapie Comprendre pour traiter

Hanahan, Cell, 2011

La Cellule cancéreuse

La Transduction du signal

Le Cycle Cellulaire

Le microenvironnement

De la biologie à la thérapie

L’angiogenèse

La réponse immunitaire

PI3K

Shc

Sos Ras

Raf

Mek

AKT

CyclineD

PTEN

Grb2

Bad/Bcl2

Erk

VOIE MAPK VOIE PI3K/AKT

Survie cellulaire Prolifération

Facteurs Transcription

PIP2 PIP3

PDK-1

mTOR

Signalisation intracellulaire De la biologie à la pathologie

Amplification

Mutation activatrice

Délétion

HER1/HER2/Kit

VEGFR

Cancer du sein et résistance à l’hormonothérapie Blocage de m-TOR

Essai BOLERO : Exemestane +/- evérolimus

Angiogenèse :des acteurs et des cibles VEGF/VEGFR et les autres

Sunitinib

Pazopanib

Axitinib

Bevacizumab

Thérapies ciblées Nomenclature - DCI

Adapted from Raymond et al. 2000

Les inhibiteurs intracellulaires

= « les tinib »

Les Anticorps monoclonaux

= « les Mab »

Angiogénèse Les inhibiteurs en pratique

Cibles Agent Tumeurs Indication Toxicité

VEGF Bevacizumab

Aflibercept

Colon

Poumon

Estomac

Ovaire, col utérin, sein

Rein

Glioblastome

TNE

Colon

M+

EFFET CLASSE :

HTA

Hémorragies

Perforations

Insuffisance rénale R- VEGF

R-PDGF

C-kit

Sunitinib

Axitinib,

Pazopanib

Sorafenib

(large spectre)

Rein, GIST, TNE

Rein

Rein, sarcomes

Rein, Hépatocarcinome

M+

Pas d’indication, de bénéfice en adjuvant ++++

Ciblage à la carte Cible moléculaire Agent Tumeur Indications Voie

C-KIT Imatinib , Sunitinib GIST, c-kit muté Adjuvant, M+ PO

R- PDGF Imatinib Darrier Ferrand PO

Rank-L Denosumab Tumeur à cellules géantes osseuse SC

HER2 Trastuzumab

Pertuzumab

T-DM1

Lapatinib

Sein, Estomac

Sein HER2 amplifié /3+

Sein

Sein

Adjuvant, M+

M+

M+

M+

IV,SC

IV

IV

PO

R-EGF ou HER1 Gefitinib, erlotinib

Afatinib

Poumon, ADK, R-EGFmuté M+ PO

PO

ALK /ROS Crizotinib Poumon, ADK, ALK +, ROS+ M+ PO

B RAF Vemurafenib Mélanome, BRAF muté V600E

M+ PO

m-TOR Everolimus

Temserolimus

Rein, TNE, sein RH+

Rein

M+ PO

IV

Immunothérapie Le grand espoir (à suivre)

Classe DCI Indication

Anti CTLA4 Ipilimumab Mélanome

Anti PD1 Nivolumab

Lambrolizumab

Mélanome (ATU)

Poumon

Anti PD1L

Thérapies ciblées en 2015

Tumeurs ORL et digestives Colon (adénocarcinome)

Anti HER1 (exprimé)

AntiVEGF

Cetuximab, panimutumab

Bevacizumab, aflibercept

Regorafenib

Estomac (adénocarcinome)

Anti HER2 (3+: 15-25%)

Anti VEGFR2

Trastuzumab (1ère ligne)

Ramucirumab (2ème ligne)

TNE (grêle,

pancréas)

R- somatostatine

m-TOR

R-VEGF

Lanréotide, octréotide (TNE)

Evérolimus (pancréas, grêle)

Sunitinib (pancréas)

Tumeurs stromales C-Kit Imatinib, sunitinib, sorafenib, regorafeninib

Hepatocarcinomes Sorafenib

Thérapies ciblées en 2015

Tumeurs thoraciques et ORL

Poumon HER1 (muté) Erlotinib, gefitinib, afatinib,

Bevacizumab,

ALK

Crizotinib,

Ceritinib

ROS Crizotinib

Non epidermoïdes Bevacizumab

Thyroïde RET Vandetanib

ORL Anti HER1 (exprimé) Cetuximab

Thérapies ciblées en 2015

Tumeurs gynecologiques Sein HER2 amplifié (15-20%) Trastuzumab , pertuzumab

TDM1

Lapatinib

RE + (70%) Antiaromatases, fulvestrant

Everolimus

Triple négative (10%)

BRCA mutée Anti PARP (essais)

Ovaire Tous

BRCA mutée ou déficiente

Bevacizumab,

Pazopanib (maintenance)

Olaparib (anti PARP)

Col utérin Bevacizumab (M+)

Thérapies ciblées en 2015

AUTRES

Rein M-Tor

TKI large spectre

VEGF

Temsirolimus, everolimus,

Sunitinib, axitinib, pazopanib,

Bevacizumab

Mélanome B-RAF (40-50%)

CTLA4

Vemurafenib, dabrafenib

Ipilimumab

Nivolumab, Lambrolizumab

Sarcomes R-VEGF,PDGF-R Pazopanib

Thérapies ciblées Un traitement de la maladie métastatique

INDICATIONS Métastatique Adjuvant

Antiangiogéniques Bevacizumab oui non (colon,sein)

Anti VEGFR oui non

AntiEGFR/HER1 Cetuximab oui (colon, ORL) non (colon)

Erlotinib, gefitinib Oui (poumon) non

AntiHER2 Trastuzumab

Pertuzumab

oui

oui (1ère ligne)

oui (sein)

C-Kit Imatinib oui (1ère ligne) oui (GIST)

Immunothérapie

(check point inhibiteur)

Anti CTLA4

Anti PD1

oui (mélanome)

oui (mélanome)

Antiaromatases oui oui

Les grandes familles

Immunothérapie - Anti CTLA4

- Anti PD1, PD1L

Angiogenèse - Anti VEGF

- Anti VEGFR, PDGFR

Signalisation

intracellulaire - Anti MEK, BRAF

- Anti PI3K, mTor

- Anti CDK4/6 Hormonothérapie

- Antiaromatases

- Antiandrogènes - Analogues somatostatine

Chimiothérapie

conventionnelle

Signalisation

membranaire - - Anti RTK (TKI)

Chimiothérapie et thérapies ciblées Monothérapie ou combinaisons

ASSOCIATION

AVEC LA

CHIMIOTHERAPIE

EXEMPLES INDICATIONS

Anticorps

monoclonaux

OUI

SYNERGIE OU

ADDITIVITE

Trastuzumab, Pertuzumab

Bevacizumab

Cetuximab

Panimutumab

Ramucirumab

Taxanes,autres

FOLFOX,FOLFIRI

Taxanes

FOLFIRI/FOLFOX

Taxane

SEIN, ESTOMAC

COLON, POUMON, SEIN,

OVAIRE, COL UTERUS

COLON, ORL, PEAU

COLON

ESTOMAC

TKI RAREMENT

TOXICITE

Lapatinib

Capecitabine SEIN

Traitements systémiques des cancers Choix du traitement

Chimiothérapie Thérapies ciblées Fréquence cible

Sein FEC

Docetaxel, paclitaxel

Vinorelbine,capecitabine

Eribuline

Tamoxifène,fulvestrant

Antiaromatases (RH+)

Trastuzumab,pertuzumab

T-DM1(1

Bevacizumab

RH+, 60-70%

Her2+,15-20%

Poumon Cisplatin,carboplatine

Vinorelbine,pemetrexed

Docetaxel,paclitaxel

Erlotinib,gefitinib,afatinib

Crizotinib,ceritinib

NE, EGFR muté, 9,5%

NE, ALK transloqué, 3,7%

Colon 5FU,oxaliplatin,irinotecan Bevacizumab

Cetuximab,panimutumab

M+, 100%

Ras sauvage, 40%

Ovaire Carboplatine,paclitaxel

Gemcitabine, Caelyx

Bevacizumab

Olaparib

BRCA muté,10%

Prostate Docetaxel

Cabazitaxel

Agoniste LHRH

Abiraterone,enzalutamide

Traitements systémiques des cancers Choix du traitement

Chimiothérapie Thérapies ciblées Fréquence cible

Rein Non Everolimus

Sunitinib,sorafenib,

pazopanib,axitinib,

bevacizumab

Estomac Cisplatine, oxaliplatine

5FU, capecitabine, irinotecan

Bevacizumab

Ramucizumab

Trastuzumab

Her2+++

Mélanome Dacarbazine,fotémustine Vemurafenib

Ipilumumab

Braf muté V600E,40%

GIST non Imatinib,sunitinib

Sorafenib,regorafenib

Col utérus Cisplatine, carboplatine

Paclitaxel,topotecan

Bevacizumab

Les thérapies ciblées en 2015

• Un développement croissant, une place grandissante

• Concrétisation de la personalisation des traitements

• Des succès indiscutables (sein HER2+ et RH+, GIST, poumon EGFR muté et ALK+)

• Une améliorations de la survie le plus souvent

• Un coût considérable, demain non supportable