Les Thérapies Ciblées les plus utilisées dans les

Traitements Anti-Cancéreux

Dr William Jacot, Oncologue Médical

Thérapies CibléesDéfinition

� Anomalies moléculaires spécifiques des cellules tum oralesMolécules de la famille HERGènes de fusion (Abl-BCR)Néo-angiogenèse tumorale…

� Différentiellement exprimée entre les tissus sains e t le tissu tumoral

� Anticorps monoclonaux (X-mab )

� Petites molécules ciblant les fonctions tyrosine kinase (X-inib )

� Plus spécifiques des cellules tumorales,

� Toxicités propres

� Indications généralement limitées à une sous population tumorale

La notion de cibles en oncologie

Acquisition de propriétés intrinsèques particulières des cellules cancéreuses

Dix propriétés ou potentialités, retrouvées dans tous les cancers et impliquées dans le développement tumoral

Propriétés acquises par les cellules cancéreuses

Hanahan et al., Cell, Vol. 144, 646–674, March, 2011

Notion de cible en oncologie

Tout élément ou événement moléculaire caractérisant une cellule tumoralepeut théoriquement constituer une cible thérapeutique potentielle

Pour qu’une cible soit pertinente, elle doit être expriméepar un grand nombre de cellules tumorales, être accessible à une thérapeutique et que son ciblage aie un impact clinique

Il existe différents type de cibles quant à leur degré de responsabilité dans l’oncogenèse et certaines ne doivent pas obligatoirement avoir un rôle important, on parle alors de cible passive

Une cible est dite active quand son rôle est actif dans le processus tumoral

Notion de cible en oncologie

Classification des cibles thérapeutiques en cancéro logie

Cibles passives Exemple : CD20

Cibles actives (pro-oncogènes/anti-oncogéniques gèn es suppresseurs de tumeurs)

Cibles vitales ou primaires Exemples : VEGF/VEGFR

Cibles secondaires Exemple : télomérase

Cibles spécifiques de modèles tumoraux

Exemple : Kit, Abl-BCR

Exemple type : le gène de fusion Bcr-Abl

Réarrangement des chromosomes 9-22 aboutissant à la translocation BCR-ABL à l’origine de la LMC

Fixation sur le site de la translocation

� 88 % des patients en vie 6 ans après le diagnostic de leur LMC contre 20 % avant l’arrivée de cette molécule

InhIb

BCR-ABL

Propriétés des cellules cancéreuses et exemples de thérapies moléculaires ciblées explorées

Induction del’angiogenèse

Résistanceà

l’apoptose

Dérégulation du système énergétique

cellulaire

Production accruede signaux

de prolifération

Résistance aux gènes

suppresseurs

Résistance à la destruction immunitaire

échappement à la

sénescence

Instabilité génomique et

mutations

Induction de l’inflammation par la tumeur

Induction de l’invasion et des

métastases

Agentspro-apoptotiques BH3 mimétiques

Inhibiteurs de la télomérase

Anticorps monoclonaux activateurs immuns

anti-CTLA4

Inhibiteurs des kinases cycline-

dépendante

Inhibiteurs de la glycolyse aérobie

Inhibiteurs sélectifs de l inflammation

Inhibiteurs de l’EGFR

Inhibiteurs des HGF/c-Met

Inhibiteurs des voies de signalisation

du VEGF

Inhibiteurs PARP

Mécanismes de résistance

� La résistance aux thérapies moléculaires ciblées ouvre la voie de travaux de recherche afin d’offrir un traitement à des patients se trouvant sans alternative thérapeutique adaptée

Mécanismes de résistances

Résistance primaire

Résistance pharmacologique / Multi-Drug Résistance

Activation de voies de signalisation parallèles

Cible non cruciale

Résistance secondaire

Mutation au site de liaison du médicament

Amplification génomique en aval de la cible

Rétrocontrôle positif au niveau de la cible

Différenciation à partir des cellules souches tumorales

Adaptation du microenvironnement tumoral

Anticorps monoclonaux

� Lymphomes CD20+Rituximab

� Cancer du sein HER-2+Trastuzumab

� ORL, ColorectalCetuximab

� AngiogenèseBévacizumab

Mécanismes d’action

Inhibiteurs de la fonction tyrosine kinaseet autres petites molécules

� Petites molécules de bonne biodisponibilité orale

� +/- grande spécificité (dendrogrammes de kinomes)

� LMC, GIST : imatinib

� Cancer du sein HER-2+ : lapatinib

� Cancer bronchique NAPC: erlotinib, gefitinib

� Inhibiteurs de mTOR (everolimus)Cancer du rein, TNEP, cancer du sein RH+ (NR)

Mécanisme d’action

L’angiogénèse : un processus à 3 étapes

1. Dégradation enzymatique de la membrane basale

2. Mobilité des cellules endothéliales

3. Prolifération des cellules endothéliales

TCs anti-angiogèniques : des TCs ciblant le stroma

� Ciblent la population endothéliale (« stroma »)� Très importante néo-angiogenèse tumorale

� Bevacizumab (Avastin®)Cancer colo-rectal métastatiqueCancer bronchique NAPC métastatiqueCancer du sein métastatiqueCancer de l’ovaire

� Sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®)Cancer du rein métastatique (mécanisme mixte, N, S)CHC (N)Carcinome thyroïdien réfractaire (N)TNEP (S)GIST (S)

Cancer du Sein et Thérapies Ciblées

� Anti-HER2Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1Lapatinib

� Anti-angiogèniquesBévacizumab

La famille des récepteurs HER

Domaine tyrosine

kinase

Domaine de liaison au ligand

Erb-B1EGFRHER1

Erb-B2HER2/neu

Erb-B3HER3 Erb-B4

HER4

Domaine trans-membranaire

TGF-αEGFEpiregulinBetacellulinHB-EGFAmphiregulin

Heregulin(neuregulin-1)

Heregulin(neuregulin-1)

EpiregulinHB-EGFNeuregulins-2,3,4

Étude du statut tumoral de HER2

Hicks DG, Tubbs RR, Hum Pathol. 2005 Mar;36(3):250Hicks DG, Tubbs RR, Hum Pathol. 2005 Mar;36(3):250Hicks DG, Tubbs RR, Hum Pathol. 2005 Mar;36(3):250Hicks DG, Tubbs RR, Hum Pathol. 2005 Mar;36(3):250----61.61.61.61.

Anormal 2+ Anormal 3+

Normal 0 Normal 1+

Normal

Normal

Faible amplification

Forte amplification

Stades adjuvants : TrastuzumabSurvie Globale

HR +/- 0,50 à 0,75 (selon la durée de suivi)

Stades AdjuvantsSurvie Sans Récidive

HR +/- 0,50 à 0,75 (selon la durée de suivi)

Trastuzumab et Pertuzumab

HER2

Trastuzumab Pertuzumab

Sub-Domain IVHER2 Dimerization

Domain

CLEOPATRA : Survie sans progression

0 10 20 30 40 50 60 70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Nb à risque

402 371 318 268 226 104 28 1Ptz + T + D

Temps (mois)

HR = 0,68

IC 95 % 0,56 – 0,84

p = 0,0002

Ptz + T + D

Pla + T + D

Su

rvie

glo

ba

le (

%)

D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab

406 350 289 230 179 91 23 0Pla + T + D

ITT population, Stratified by geographic

region and neo/adjuvant chemotherapy

CLEOPATRA : Survie Globale

S. Swain et al. , PPS, ESMO 2014

40.8

mois

56.5

mois

∆∆∆∆ 15.7

mois

Mertansine Linker MCC Trastuzumab

T-DM1 (trastuzumab -emtansine)

ASCO® 2012 - Blackwell K et al., LBA1

T-DM1 (trastuzumab -emtansine )

T-DM1 : mechanism of actionT-DM1

Internalization

Emtansine IC Release

MicrotubulePolymerizationinhibition

HER2

Nucleus

P

P

P

Lysosome

LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011.ASCO® 2012 - Blackwell K et al., LBA1

Randomized Ph III TrialT-DM1 vs. Capecitabine - Lapatinib

Verma et al., NEJM 2012

Verma et al., NEJM 2012

Randomized Ph III TrialT-DM1 vs. Capecitabine - Lapatinib

TC anti -angiogèniqueBévacizumab

� Très importante néo-angiogenèse tumorale� Cible la population endothéliale� Bloque le VEGF-A circulant

� Effets secondairesThrombo-emboliquesHTAFonction rénale

Première ligne : Efficacité

Bevacizumab in ABC

Cuppone et al., JECCR 2011, 30/54

Cancer Colo -Rectal

Division cellulaireDivision cellulaireSurvie cellulaireSurvie cellulaire AngiogenèseAngiogenèse

Adhésion Adhésion cellulaire et cellulaire et

invasioninvasionRéponses cellulairesRéponses cellulaires

PI3KPI3K Grb2Grb2RasRasSosSos

RafRaf

MEK1/2MEK1/2

AktAkt

MAPKMAPK

PTENPTEN

GSKGSK--33mTORmTOR FKHRFKHR BadBadSignal Signal

intraintra --cellulairecellulaire NFNF--κβκβκβκβκβκβκβκβ

Transcription de gènes /Transcription de gènes /Progression Progression

du cycle cellulairedu cycle cellulaire

NOYAUNOYAU

MEMBRANE CELLULAIREMEMBRANE CELLULAIRE

p27p27

Liaison du ligand & Liaison du ligand & dimérisation du dimérisation du

récepteurrécepteur

KK KK

ShcShc

Rôle pivot du statut KRAS� 40% mutation KRAS / 60% KRAS sauvage � Facteur prédictif de réponse aux Acs anti-EGFR

89 patients

⇒Mutation KRAS : 30-40% des tumeurs

Corrélation entre l’absence de réponse au cetuximab et la présence de mutation K-ras

(Lièvre et al. J Clin Oncol 2008)

KRAS sauvage (n=65) KRAS muté (n=24)

Taux de réponse (%) 40P < 0,001

0

Survie globale (mois) 14,3P=0,026

10,1

Survie globale chez les patients KRAS sauvage

Meilleure sélection : la leçon du panitumumab

Bévacizumab et cancer colorectal : indépendant du statut KRAS

Algorithme de prise en charge

Carcinomes bronchopulmonaires

� Le plus souvent multiples mutations induites par le tabagisme, mais….

� Mutations de l’EGFR

� Gène de fusion ALK-EML4

Tumeurs avec mutations EGFR ou ALK -EML4

� Plus fréquemmentAdénocarcinomesCarcinomes bronchiolo-alvéolaires Patients non fumeursFemmesAsiatiques

Mutations de l’ EGFR

Tabagisme et mutations de l’ EGFR

Tabagisme et mutations de l’ EGFR

La théorie de l’addiction oncogénique

Translocation ALK – EML4

Crizotinib et tumeurs ALK -EML4+

En pratique….

• Anomalies moléculaires spécifiques des cellules tum orales(hors ciblage de l’angiogenèse…)

• Expression différentielle au sein du tissu tumoral

• Indications généralement limitées à une sous population tumorale

• En dehors de cette population cible, peu/pas d’effe t….

• Nécessité d’un accès à l’évaluation de ces cibles

• Plateformes de diagnostic moléculaire labellisées INCa

Plateformes de génétique moléculaire des cancers

� Plateformes de génétique

moléculaire des cancers

� Tutelles:

DGOS

INCa

Disponible sur www.e-cancer.fr

Tests et implications cliniques