Syndromes Myélodysplasiques:

nouveaux challenges

Pr Norbert Vey

Département d’Hématologie

1. Diagnostiquer

- classification OMS

- cytogénétique et biologie moléculaire

Bilan diagnostique

• Hémogramme, réticulocytes

• Ferritine, vit. B12, folates

• Sérologies virales (HIV)

• Dosage EPO endogène

• Myélogramme

• Caryotype

Classification OMS des SMD

Vey N. Rev. Prat. 2013

Anomalies géniques dans les SMD:

chromosomes vs ADN

Syed et al., Haematologica 2013

Papaemmanuil et al. Blood 2013

Yoshida, Nat 2011

Intérêt diagnostique?

2. Pronostiquer

- révision IPSS

- impact de la biologie moléculaire

Greenberg et al.

Blood. 1997;89:2079–2088.

IPSS Risk Score for Survival and AML Progression:

International MDS Risk Analysis Workshop 1997

Score

Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0

BM blast, % <5 5–10 — 11–20 21–30

Karyotype Good Intermediate Poor — —

Cytopenia 0/1 2/3 — — —

Risk category score Median survival

Low 0 60 months

Intermediate-1 0.5-1.0 36 months

Intermediate-2 1.5-2.0 18 months

High > 2.0 4 months

Nouvelle classification cytogénétique

Schantz, JCO 2012

Révision 2012 de l’IPSS

Greenberg Blood 2012

Score %pts Median

OS

Median time

to 25% AML

Very low < 2 19 8.8 NR

Low 2-3 38 5.3 10.8

Intermediate 3,5-4,5 20 3 3.2

High 5-6 13 1.6 1.4

Very High > 6 10 0.8 0.73

IPSS-R : long term outcome

Survival

AML transformation

0 50 100 150 200 250

Months

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250

Months

Greenberg Blood 2012

• Le MDS-CI comporte 3 catégories faible 0, intermédiaire 1-2 et élevée >2

• La survie globale (OS) et les décès non liés à la transformation en LAM

(NLD) sont séparés selon ces 3 groupes

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 24 48 72 96 120 144

Bas RisqueRisque Interm. Haut Risque

Sur

vie

Glo

bale

P<0.001

168 192 216 240 264 288

MDS-CI1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 24 48 72 96 120 144

Pro

babi

lité

de N

LD

P<0.001

168 192 216 240 264 288

Abs 2677 – Po II-771 – M G DELLA PORTA et al.

Impact pronostique des comorbidités

Impact pronostique des mutations?

Bejar NEJM 2011

3. Traiter un SMD de faible risque

Un modèle pour prédire la réponse au

traitement par G-CSF + EPO

Variable valeur score valeur score

Transfusions <2 CGR/mois 0 ≥2 CGR/mois 1

Epo endogène <500 U/l 0 ≥500 U/l 1

Probability of response:

-score 0: 74%

-score 1: 23%

-score 2: 7%

Hellstrom-Lindberg, et al, Br J Haem, 2003

• Analyse rétrospective de 419 patients traités par rHuEpo seul

Réponse 262/419 63%

Majeure 174 41%

Mineure 88 22%

Cohorte GFM: taux de réponse à 12 semaines

S. Park et al. , Blood 2008

• Durée médiane de réponse = 24 mois

EPO response

No EPO response

IMRAW cohort

p<.01

Park et al Blood 2008

Jadersten. J Clin Oncol; 26:3607-3613 2008

Impact sur la survie globale (2)

• Etude rétrospective

– 121 pts traités EPO+G (Groupe

Nordique)

– 237 pts contrôle (registre Pavie)

• Réponse 39% durée 23 mois

Le devenir des patients en échec de

traitement par ESA

• Analyse de 186 patients en échec d’EPO– Précoce (primaire ou rechute <6 mois)

– Tardif (rechute >6 mois)

Kelaidi et al. Leukemia 2013

Ferritine > 1000ng/ml

influence la survie

Malcovati JCO 2005

Cazzola M. New Engl J Med 2005 ;352 :537-538

Traitement de l’anémie des SMD:

les transfusions

• Efficacité ++ mais:

• QoL médiocre

• Complications à long terme:

Traitement de l’anémie des SMD:

la chélation

• Desféral®

• Exjade®

– 10-30 mg/kg per os

– Contrôle clearance créat./semaine Mois 1

– Effets secondaires:

• Digestifs

• Audio –visuels (bilan pré-thérapeutique)

• Cutanés

– Indications (Consensus Nagasaki MDS 2006):

• Ferritine >1000

• Transfusions régulières > 20 CGR

0

-200

-400

-600

-800

-1000

0 3 6 9

Var

iatio

n m

édia

ne d

u ta

ux d

e fe

rriti

ne p

ar

rapp

ort à

l’in

duct

ion

(ng/

ml)

12

21.8

Temps (mois)

< 20 mg/kg/j (n=196)> 20-<30 mg/kg/j(n=135)> 30 mg/kg/j(n=9)Tous patients (n=341)

22.4

22.7

24.818.914.4

18.318.5

19.5

17.1

35.5

31.3

33.2 34.0

14.515.1

Gatterman et al. Leuk Res 2010

Étude EPIC: 341 pts MDS faible risque et ferritine>2500 ng/ml

Réduction mediane ferritine à 1 an de 253 ng/ml

21

Responses hématologiques dans les SMD traités par deferasirox

Gattermann N, et al. Blood 2010;116: (abstract 2912)List et al., J Clin Oncol. 2012 Apr 30.

Traitement de l’anémie des SMD:

lenalidomide

AMM: traitement des SMD de faible risque

avec del5q et anémie transfuso-dépendante

- 10 mg/jour per os

- 60% de réponses

Fenaux Blood 2011

Traiter un SMD de haut-risque

1. les déméthylants

2. la greffe

Etude AZA-001

Patient Randomisés dans l’étude

N = 354

Traitements conventionnels (CCR)1. Best Supportive Care

2. Ara C faible dose

3. Chimiothérapie standard

Azacitidine 75 mg/m2 x 7 jours

tous les 28 jours

Patient Population:

AREB, AREB-T ou LMMC*

score IPSS INT-2 ou élevé

*avec un minimum de 10% de blastes

Minimum 12 mois traitements & follow-upMinimum 12 mois traitements & follow-upR

Etude AZA-001: amélioration significative de la

survie du groupe azacitidine

Fenaux et al. Lancet Oncol. 2009

Log-Rank p=0.0001

HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]

Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

CCR

AZA

Difference: 9.4 months

24.4 months

15 months

50.8%

26.2%

WIJERMANS et al. ASH 2008, Abs 226

Decitabine

100

80

60

40

20

0

0

Supportive care

Survie sans progression

2418126 30

Médiane (mois) : 6,6 vs 3HR = 0,68, 65% CI (0,52, 0,88)p=0,004

Mois

10

30

50

70

90

36

100

80

60

Decitabine40

20

0

0

Supportive care

Survie globale

2418126 30

Médiane (mois) : 10,1 vs 8,5HR = 0,88, 95% CI (0,66; 1,17)p=0,38

Mois

10

30

50

70

90

36 42

Etude de phase III de la Décitabine dans les SMD de haut risque (EORTC)

Etude AZA-001: réponses hématologiques

19,1

32,6

49,2

39,5

18,014,0

10,6

28,7

0

10

20

30

40

50

60AZA CCR

Tous HI HI-N Major

%

P=0.0003

P=<0.0001

P=<0.0001

HI-E Major HI-P Major

P=NS

• Overall response rate 51% (IWG 2000)

• Median number of cycles (responders): 11,5 (16,5)

• Median time from PR/HI to CR : 3,2 mois

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

91

50%(2 cycles)

12

3

9

6

6

12

3

34

15

1

Range: 1-22 cycles

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

Pro

babi

lité

cum

ulée

18

1

21

1

24Temps (cycles) :

Nombre de cas :

87%(6 cycles)

Réponses souvent tardives

Silverman, Cancer 2010

Des résultats comparables chez les plus âgés:

analyse de la cohorte de l’ATU chez les > 80 years

Overall response rates not different from that of patients < 80 years

(34 vs 39%) p=0,6

Itzykson R, et al. ASH 2009. Abstract 1773

74

16

34

0

10

20

30

40

50

OR CR PR SD

with HI

Pa

tie

nts

(%

)

MR

7

Response n/N (%)

Erythroid HI (HI-E) 12/38 (32)

Transfusion Independency 7/19 (37)

Platelet HI (HI-P) 9/37 (24)

Neutrophil HI (HI-N) 7/15 (47)

Overall HI 19/41 (46)

0

0.2

0

OS

Time (months)

0.4

5 10 15 20 25 30 35 40

0.6

0.8

1

Age > 80 years

Age < 80 years

Douvali et al. , Leukemia Research 2013, Volume 37:889 - 893

AZA et insuffisance rénale

La fréquence des effets secondaires

diminue avec le temps

Cycles

1–2

(n = 175)

Cycles

3–4

(n = 147)

Cycles

4–5

(n = 130)

Cycles

7–8

(n = 107)

Cycles

9–10

(n = 89)

Patients avec ≥ 1 AE survenant

chez ≥ 20 des patients, %94 79 65 65 65

Désordre du système lymphatique

et sanguin, %75 54 42 36 36

Désordres gastro-intestinaux % 62 42 25 27 30

Troubles généraux et réactions au

site d’injection, %62 44 32 32 28

Santini V, et al. Poster presented at ASH 2008. Abstract 1653.

Effets secondaires (AE) les plus fréquents avec azacitidine en fonction du cycle (≥ 20% de

patients)

AZA-001: Taux d’hospitalisation

par patient et par an

20,1

29,0

21,825,5

31,6

38,8

0

10

20

30

40

50AZA CCR

Tous* Effets

secondaires

Ra

te P

er

Pa

tie

nt-

ye

ar

RR=0.77

P=<0.0001

Transfusions

RR=0.70

P=<0.0001

RR=0.82

P=<0.0001

Azacitidine plus lenalidomide in patients with

higher-risk MDS: efficacy

Cohort

Grade 3–4

toxicity Maximum response

1 1 2 CR,

1 progression

2 2 1 CR, 1 PR, 1 HI

3 0 2 CR, 1 SD

4 2 2 CR, 1 SD

5 2 1 HI, 1 SD,

1 progression

6 2 1 HI, 1 BM CR,

1 not evaluable

ORR = 71%

RR

(%

eva

luab

le p

atie

nts,

n=1

7)

Sekeres MA, et al. Oral presentation at ASH 2008

Blood 2008;112:[abstract 221]

GFM AZA-PLUS trial

« pick the winner »

AZA

AZA + IDA

AZA + REV

AZA + VPA

AZA + drug X

Phase III

PHRC 2009

Randomized phase II Stop accrual if not > aza single agent

Greffe allogénique dans les SMD

• Greffe différée pour low- et Int-1

• Greffe au diagnostic pour les Int-2 et high

Cuttler et al. (Blood 2004)

Faibles risques

Hauts risques

Allogreffe ou AZA?

Suivi médian de 20 mois

OS à 3 ans : 39% pour HCT et 7% pour 5-aza

U Platzbecker et al. BBMT 2012

Non

Rel

apse

Mor

talit

y

0.2

0 12001000800600400200

0

0.4

0.6

0.8

1.0

p=0,136

p=0,76

Ove

rall

Sur

viva

l

0.2

0 1200100080`0600400200

0

0.4

0.6

0.8

1.0

p=0,10

p=0,65

5-AzaChimiothérapie5-Aza + Chimiothérapie

G. Damaj et al.; JCO 2013

AZA vs ICT before allo-SCT (SFGM-TC study)

VariableOverall survival Relapse NRM

HR P* HR P* HR P*

Recipient age ≥ 57.6 0.63 .089

Unfavorable K 1.93 < .001 1.87 < .001

ICT vs AZA 1.41 .202 1.35 .340 1.23 .610

No response 1.37 .215

Unrelated donor — 2.17 .036

Donor CMV+ — 0.63 .110

Allogreffe dans les SMD: en résumé

• Tous les patients de haut-risque <70 ans sont candidats

– Donneur géno-id + phéno-id 10/10

– Pas de comorbidité

• Rôle ++ des conditionnements d’intensité réduite

• Traitement pré-greffe (“débulking”)?

– Non si blastes <10%

– Si blastes >10%:

• Chimio LAM

• AZA si contre-indication chimio LAM ou cytogénétique défavorable

Conclusions

• Des progrès majeurs

– Décryptage moléculaire

– Précision pronostique

– Des standards de traitement:

• ESA faibles risques

• Déméthylants hauts risques

• Allogreffe dans les hauts risques

• Des questions

– Intégration des données moléculaires aux scores pronostiques

– Comment améliorer le traitement de première ligne des hauts risques?

– Quelles molécules/stratégies en 2ème ligne?

– Quel est le meilleur traitement avant allogreffe?

Excès de blastes < 20%

Prise en compte de la cytogénétique

Dysplasie médullaire si blastes < 5%

Diagnostic positif

Devenir des patients en échec de traitement par

agent déméthylant: le problème de la 2ème ligne

29% 15%

Prébet et al JCO 2011

AZA

Jabbour et al Cancer 2010

DAC