Syndromes Myélodysplasiques: nouveaux challenges · La fréquence des effets secondaires diminue...
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Syndromes Myélodysplasiques:
nouveaux challenges
Pr Norbert Vey
Département d’Hématologie
1. Diagnostiquer
- classification OMS
- cytogénétique et biologie moléculaire
Bilan diagnostique
• Hémogramme, réticulocytes
• Ferritine, vit. B12, folates
• Sérologies virales (HIV)
• Dosage EPO endogène
• Myélogramme
• Caryotype
Classification OMS des SMD
Vey N. Rev. Prat. 2013
Anomalies géniques dans les SMD:
chromosomes vs ADN
Syed et al., Haematologica 2013
Papaemmanuil et al. Blood 2013
Yoshida, Nat 2011
Intérêt diagnostique?
2. Pronostiquer
- révision IPSS
- impact de la biologie moléculaire
Greenberg et al.
Blood. 1997;89:2079–2088.
IPSS Risk Score for Survival and AML Progression:
International MDS Risk Analysis Workshop 1997
Score
Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0
BM blast, % <5 5–10 — 11–20 21–30
Karyotype Good Intermediate Poor — —
Cytopenia 0/1 2/3 — — —
Risk category score Median survival
Low 0 60 months
Intermediate-1 0.5-1.0 36 months
Intermediate-2 1.5-2.0 18 months
High > 2.0 4 months
Nouvelle classification cytogénétique
Schantz, JCO 2012
Révision 2012 de l’IPSS
Greenberg Blood 2012
Score %pts Median
OS
Median time
to 25% AML
Very low < 2 19 8.8 NR
Low 2-3 38 5.3 10.8
Intermediate 3,5-4,5 20 3 3.2
High 5-6 13 1.6 1.4
Very High > 6 10 0.8 0.73
IPSS-R : long term outcome
Survival
AML transformation
0 50 100 150 200 250
Months
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 50 100 150 200 250
Months
Greenberg Blood 2012
• Le MDS-CI comporte 3 catégories faible 0, intermédiaire 1-2 et élevée >2
• La survie globale (OS) et les décès non liés à la transformation en LAM
(NLD) sont séparés selon ces 3 groupes
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 24 48 72 96 120 144
Bas RisqueRisque Interm. Haut Risque
Sur
vie
Glo
bale
P<0.001
168 192 216 240 264 288
MDS-CI1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 24 48 72 96 120 144
Pro
babi
lité
de N
LD
P<0.001
168 192 216 240 264 288
Abs 2677 – Po II-771 – M G DELLA PORTA et al.
Impact pronostique des comorbidités
Impact pronostique des mutations?
Bejar NEJM 2011
3. Traiter un SMD de faible risque
Un modèle pour prédire la réponse au
traitement par G-CSF + EPO
Variable valeur score valeur score
Transfusions <2 CGR/mois 0 ≥2 CGR/mois 1
Epo endogène <500 U/l 0 ≥500 U/l 1
Probability of response:
-score 0: 74%
-score 1: 23%
-score 2: 7%
Hellstrom-Lindberg, et al, Br J Haem, 2003
• Analyse rétrospective de 419 patients traités par rHuEpo seul
Réponse 262/419 63%
Majeure 174 41%
Mineure 88 22%
Cohorte GFM: taux de réponse à 12 semaines
S. Park et al. , Blood 2008
• Durée médiane de réponse = 24 mois
EPO response
No EPO response
IMRAW cohort
p<.01
Park et al Blood 2008
Jadersten. J Clin Oncol; 26:3607-3613 2008
Impact sur la survie globale (2)
• Etude rétrospective
– 121 pts traités EPO+G (Groupe
Nordique)
– 237 pts contrôle (registre Pavie)
• Réponse 39% durée 23 mois
Le devenir des patients en échec de
traitement par ESA
• Analyse de 186 patients en échec d’EPO– Précoce (primaire ou rechute <6 mois)
– Tardif (rechute >6 mois)
Kelaidi et al. Leukemia 2013
Ferritine > 1000ng/ml
influence la survie
Malcovati JCO 2005
Cazzola M. New Engl J Med 2005 ;352 :537-538
Traitement de l’anémie des SMD:
les transfusions
• Efficacité ++ mais:
• QoL médiocre
• Complications à long terme:
Traitement de l’anémie des SMD:
la chélation
• Desféral®
• Exjade®
– 10-30 mg/kg per os
– Contrôle clearance créat./semaine Mois 1
– Effets secondaires:
• Digestifs
• Audio –visuels (bilan pré-thérapeutique)
• Cutanés
– Indications (Consensus Nagasaki MDS 2006):
• Ferritine >1000
• Transfusions régulières > 20 CGR
0
-200
-400
-600
-800
-1000
0 3 6 9
Var
iatio
n m
édia
ne d
u ta
ux d
e fe
rriti
ne p
ar
rapp
ort à
l’in
duct
ion
(ng/
ml)
12
21.8
Temps (mois)
< 20 mg/kg/j (n=196)> 20-<30 mg/kg/j(n=135)> 30 mg/kg/j(n=9)Tous patients (n=341)
22.4
22.7
24.818.914.4
18.318.5
19.5
17.1
35.5
31.3
33.2 34.0
14.515.1
Gatterman et al. Leuk Res 2010
Étude EPIC: 341 pts MDS faible risque et ferritine>2500 ng/ml
Réduction mediane ferritine à 1 an de 253 ng/ml
21
Responses hématologiques dans les SMD traités par deferasirox
Gattermann N, et al. Blood 2010;116: (abstract 2912)List et al., J Clin Oncol. 2012 Apr 30.
Traitement de l’anémie des SMD:
lenalidomide
AMM: traitement des SMD de faible risque
avec del5q et anémie transfuso-dépendante
- 10 mg/jour per os
- 60% de réponses
Fenaux Blood 2011
Traiter un SMD de haut-risque
1. les déméthylants
2. la greffe
Etude AZA-001
Patient Randomisés dans l’étude
N = 354
Traitements conventionnels (CCR)1. Best Supportive Care
2. Ara C faible dose
3. Chimiothérapie standard
Azacitidine 75 mg/m2 x 7 jours
tous les 28 jours
Patient Population:
AREB, AREB-T ou LMMC*
score IPSS INT-2 ou élevé
*avec un minimum de 10% de blastes
Minimum 12 mois traitements & follow-upMinimum 12 mois traitements & follow-upR
Etude AZA-001: amélioration significative de la
survie du groupe azacitidine
Fenaux et al. Lancet Oncol. 2009
Log-Rank p=0.0001
HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]
Deaths: AZA = 82, CCR = 113
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Time (months) from Randomization
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
CCR
AZA
Difference: 9.4 months
24.4 months
15 months
50.8%
26.2%
WIJERMANS et al. ASH 2008, Abs 226
Decitabine
100
80
60
40
20
0
0
Supportive care
Survie sans progression
2418126 30
Médiane (mois) : 6,6 vs 3HR = 0,68, 65% CI (0,52, 0,88)p=0,004
Mois
10
30
50
70
90
36
100
80
60
Decitabine40
20
0
0
Supportive care
Survie globale
2418126 30
Médiane (mois) : 10,1 vs 8,5HR = 0,88, 95% CI (0,66; 1,17)p=0,38
Mois
10
30
50
70
90
36 42
Etude de phase III de la Décitabine dans les SMD de haut risque (EORTC)
Etude AZA-001: réponses hématologiques
19,1
32,6
49,2
39,5
18,014,0
10,6
28,7
0
10
20
30
40
50
60AZA CCR
Tous HI HI-N Major
%
P=0.0003
P=<0.0001
P=<0.0001
HI-E Major HI-P Major
P=NS
• Overall response rate 51% (IWG 2000)
• Median number of cycles (responders): 11,5 (16,5)
• Median time from PR/HI to CR : 3,2 mois
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
91
50%(2 cycles)
12
3
9
6
6
12
3
34
15
1
Range: 1-22 cycles
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
Pro
babi
lité
cum
ulée
18
1
21
1
24Temps (cycles) :
Nombre de cas :
87%(6 cycles)
Réponses souvent tardives
Silverman, Cancer 2010
Des résultats comparables chez les plus âgés:
analyse de la cohorte de l’ATU chez les > 80 years
Overall response rates not different from that of patients < 80 years
(34 vs 39%) p=0,6
Itzykson R, et al. ASH 2009. Abstract 1773
74
16
34
0
10
20
30
40
50
OR CR PR SD
with HI
Pa
tie
nts
(%
)
MR
7
Response n/N (%)
Erythroid HI (HI-E) 12/38 (32)
Transfusion Independency 7/19 (37)
Platelet HI (HI-P) 9/37 (24)
Neutrophil HI (HI-N) 7/15 (47)
Overall HI 19/41 (46)
0
0.2
0
OS
Time (months)
0.4
5 10 15 20 25 30 35 40
0.6
0.8
1
Age > 80 years
Age < 80 years
Douvali et al. , Leukemia Research 2013, Volume 37:889 - 893
AZA et insuffisance rénale
La fréquence des effets secondaires
diminue avec le temps
Cycles
1–2
(n = 175)
Cycles
3–4
(n = 147)
Cycles
4–5
(n = 130)
Cycles
7–8
(n = 107)
Cycles
9–10
(n = 89)
Patients avec ≥ 1 AE survenant
chez ≥ 20 des patients, %94 79 65 65 65
Désordre du système lymphatique
et sanguin, %75 54 42 36 36
Désordres gastro-intestinaux % 62 42 25 27 30
Troubles généraux et réactions au
site d’injection, %62 44 32 32 28
Santini V, et al. Poster presented at ASH 2008. Abstract 1653.
Effets secondaires (AE) les plus fréquents avec azacitidine en fonction du cycle (≥ 20% de
patients)
AZA-001: Taux d’hospitalisation
par patient et par an
20,1
29,0
21,825,5
31,6
38,8
0
10
20
30
40
50AZA CCR
Tous* Effets
secondaires
Ra
te P
er
Pa
tie
nt-
ye
ar
RR=0.77
P=<0.0001
Transfusions
RR=0.70
P=<0.0001
RR=0.82
P=<0.0001
Azacitidine plus lenalidomide in patients with
higher-risk MDS: efficacy
Cohort
Grade 3–4
toxicity Maximum response
1 1 2 CR,
1 progression
2 2 1 CR, 1 PR, 1 HI
3 0 2 CR, 1 SD
4 2 2 CR, 1 SD
5 2 1 HI, 1 SD,
1 progression
6 2 1 HI, 1 BM CR,
1 not evaluable
ORR = 71%
RR
(%
eva
luab
le p
atie
nts,
n=1
7)
Sekeres MA, et al. Oral presentation at ASH 2008
Blood 2008;112:[abstract 221]
GFM AZA-PLUS trial
« pick the winner »
AZA
AZA + IDA
AZA + REV
AZA + VPA
AZA + drug X
Phase III
PHRC 2009
Randomized phase II Stop accrual if not > aza single agent
Greffe allogénique dans les SMD
• Greffe différée pour low- et Int-1
• Greffe au diagnostic pour les Int-2 et high
Cuttler et al. (Blood 2004)
Faibles risques
Hauts risques
Allogreffe ou AZA?
Suivi médian de 20 mois
OS à 3 ans : 39% pour HCT et 7% pour 5-aza
U Platzbecker et al. BBMT 2012
Non
Rel
apse
Mor
talit
y
0.2
0 12001000800600400200
0
0.4
0.6
0.8
1.0
p=0,136
p=0,76
Ove
rall
Sur
viva
l
0.2
0 1200100080`0600400200
0
0.4
0.6
0.8
1.0
p=0,10
p=0,65
5-AzaChimiothérapie5-Aza + Chimiothérapie
G. Damaj et al.; JCO 2013
AZA vs ICT before allo-SCT (SFGM-TC study)
VariableOverall survival Relapse NRM
HR P* HR P* HR P*
Recipient age ≥ 57.6 0.63 .089
Unfavorable K 1.93 < .001 1.87 < .001
ICT vs AZA 1.41 .202 1.35 .340 1.23 .610
No response 1.37 .215
Unrelated donor — 2.17 .036
Donor CMV+ — 0.63 .110
Allogreffe dans les SMD: en résumé
• Tous les patients de haut-risque <70 ans sont candidats
– Donneur géno-id + phéno-id 10/10
– Pas de comorbidité
• Rôle ++ des conditionnements d’intensité réduite
• Traitement pré-greffe (“débulking”)?
– Non si blastes <10%
– Si blastes >10%:
• Chimio LAM
• AZA si contre-indication chimio LAM ou cytogénétique défavorable
Conclusions
• Des progrès majeurs
– Décryptage moléculaire
– Précision pronostique
– Des standards de traitement:
• ESA faibles risques
• Déméthylants hauts risques
• Allogreffe dans les hauts risques
• Des questions
– Intégration des données moléculaires aux scores pronostiques
– Comment améliorer le traitement de première ligne des hauts risques?
– Quelles molécules/stratégies en 2ème ligne?
– Quel est le meilleur traitement avant allogreffe?
Excès de blastes < 20%
Prise en compte de la cytogénétique
Dysplasie médullaire si blastes < 5%
Diagnostic positif
Devenir des patients en échec de traitement par
agent déméthylant: le problème de la 2ème ligne
29% 15%
Prébet et al JCO 2011
AZA
Jabbour et al Cancer 2010
DAC