Syndromes Myélodysplasiques: nouveaux challenges · La fréquence des effets secondaires diminue...

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Syndromes Myélodysplasiques: nouveaux challenges Pr Norbert Vey Département d’Hématologie

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Syndromes Myélodysplasiques:

nouveaux challenges

Pr Norbert Vey

Département d’Hématologie

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1. Diagnostiquer

- classification OMS

- cytogénétique et biologie moléculaire

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Bilan diagnostique

• Hémogramme, réticulocytes

• Ferritine, vit. B12, folates

• Sérologies virales (HIV)

• Dosage EPO endogène

• Myélogramme

• Caryotype

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Classification OMS des SMD

Vey N. Rev. Prat. 2013

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Anomalies géniques dans les SMD:

chromosomes vs ADN

Syed et al., Haematologica 2013

Papaemmanuil et al. Blood 2013

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Yoshida, Nat 2011

Intérêt diagnostique?

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2. Pronostiquer

- révision IPSS

- impact de la biologie moléculaire

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Greenberg et al.

Blood. 1997;89:2079–2088.

IPSS Risk Score for Survival and AML Progression:

International MDS Risk Analysis Workshop 1997

Score

Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0

BM blast, % <5 5–10 — 11–20 21–30

Karyotype Good Intermediate Poor — —

Cytopenia 0/1 2/3 — — —

Risk category score Median survival

Low 0 60 months

Intermediate-1 0.5-1.0 36 months

Intermediate-2 1.5-2.0 18 months

High > 2.0 4 months

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Nouvelle classification cytogénétique

Schantz, JCO 2012

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Révision 2012 de l’IPSS

Greenberg Blood 2012

Score %pts Median

OS

Median time

to 25% AML

Very low < 2 19 8.8 NR

Low 2-3 38 5.3 10.8

Intermediate 3,5-4,5 20 3 3.2

High 5-6 13 1.6 1.4

Very High > 6 10 0.8 0.73

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IPSS-R : long term outcome

Survival

AML transformation

0 50 100 150 200 250

Months

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250

Months

Greenberg Blood 2012

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• Le MDS-CI comporte 3 catégories faible 0, intermédiaire 1-2 et élevée >2

• La survie globale (OS) et les décès non liés à la transformation en LAM

(NLD) sont séparés selon ces 3 groupes

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 24 48 72 96 120 144

Bas RisqueRisque Interm. Haut Risque

Sur

vie

Glo

bale

P<0.001

168 192 216 240 264 288

MDS-CI1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 24 48 72 96 120 144

Pro

babi

lité

de N

LD

P<0.001

168 192 216 240 264 288

Abs 2677 – Po II-771 – M G DELLA PORTA et al.

Impact pronostique des comorbidités

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Impact pronostique des mutations?

Bejar NEJM 2011

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3. Traiter un SMD de faible risque

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Un modèle pour prédire la réponse au

traitement par G-CSF + EPO

Variable valeur score valeur score

Transfusions <2 CGR/mois 0 ≥2 CGR/mois 1

Epo endogène <500 U/l 0 ≥500 U/l 1

Probability of response:

-score 0: 74%

-score 1: 23%

-score 2: 7%

Hellstrom-Lindberg, et al, Br J Haem, 2003

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• Analyse rétrospective de 419 patients traités par rHuEpo seul

Réponse 262/419 63%

Majeure 174 41%

Mineure 88 22%

Cohorte GFM: taux de réponse à 12 semaines

S. Park et al. , Blood 2008

• Durée médiane de réponse = 24 mois

EPO response

No EPO response

IMRAW cohort

p<.01

Park et al Blood 2008

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Jadersten. J Clin Oncol; 26:3607-3613 2008

Impact sur la survie globale (2)

• Etude rétrospective

– 121 pts traités EPO+G (Groupe

Nordique)

– 237 pts contrôle (registre Pavie)

• Réponse 39% durée 23 mois

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Le devenir des patients en échec de

traitement par ESA

• Analyse de 186 patients en échec d’EPO– Précoce (primaire ou rechute <6 mois)

– Tardif (rechute >6 mois)

Kelaidi et al. Leukemia 2013

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Ferritine > 1000ng/ml

influence la survie

Malcovati JCO 2005

Cazzola M. New Engl J Med 2005 ;352 :537-538

Traitement de l’anémie des SMD:

les transfusions

• Efficacité ++ mais:

• QoL médiocre

• Complications à long terme:

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Traitement de l’anémie des SMD:

la chélation

• Desféral®

• Exjade®

– 10-30 mg/kg per os

– Contrôle clearance créat./semaine Mois 1

– Effets secondaires:

• Digestifs

• Audio –visuels (bilan pré-thérapeutique)

• Cutanés

– Indications (Consensus Nagasaki MDS 2006):

• Ferritine >1000

• Transfusions régulières > 20 CGR

0

-200

-400

-600

-800

-1000

0 3 6 9

Var

iatio

n m

édia

ne d

u ta

ux d

e fe

rriti

ne p

ar

rapp

ort à

l’in

duct

ion

(ng/

ml)

12

21.8

Temps (mois)

< 20 mg/kg/j (n=196)> 20-<30 mg/kg/j(n=135)> 30 mg/kg/j(n=9)Tous patients (n=341)

22.4

22.7

24.818.914.4

18.318.5

19.5

17.1

35.5

31.3

33.2 34.0

14.515.1

Gatterman et al. Leuk Res 2010

Étude EPIC: 341 pts MDS faible risque et ferritine>2500 ng/ml

Réduction mediane ferritine à 1 an de 253 ng/ml

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21

Responses hématologiques dans les SMD traités par deferasirox

Gattermann N, et al. Blood 2010;116: (abstract 2912)List et al., J Clin Oncol. 2012 Apr 30.

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Traitement de l’anémie des SMD:

lenalidomide

AMM: traitement des SMD de faible risque

avec del5q et anémie transfuso-dépendante

- 10 mg/jour per os

- 60% de réponses

Fenaux Blood 2011

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Traiter un SMD de haut-risque

1. les déméthylants

2. la greffe

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Etude AZA-001

Patient Randomisés dans l’étude

N = 354

Traitements conventionnels (CCR)1. Best Supportive Care

2. Ara C faible dose

3. Chimiothérapie standard

Azacitidine 75 mg/m2 x 7 jours

tous les 28 jours

Patient Population:

AREB, AREB-T ou LMMC*

score IPSS INT-2 ou élevé

*avec un minimum de 10% de blastes

Minimum 12 mois traitements & follow-upMinimum 12 mois traitements & follow-upR

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Etude AZA-001: amélioration significative de la

survie du groupe azacitidine

Fenaux et al. Lancet Oncol. 2009

Log-Rank p=0.0001

HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]

Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

CCR

AZA

Difference: 9.4 months

24.4 months

15 months

50.8%

26.2%

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WIJERMANS et al. ASH 2008, Abs 226

Decitabine

100

80

60

40

20

0

0

Supportive care

Survie sans progression

2418126 30

Médiane (mois) : 6,6 vs 3HR = 0,68, 65% CI (0,52, 0,88)p=0,004

Mois

10

30

50

70

90

36

100

80

60

Decitabine40

20

0

0

Supportive care

Survie globale

2418126 30

Médiane (mois) : 10,1 vs 8,5HR = 0,88, 95% CI (0,66; 1,17)p=0,38

Mois

10

30

50

70

90

36 42

Etude de phase III de la Décitabine dans les SMD de haut risque (EORTC)

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Etude AZA-001: réponses hématologiques

19,1

32,6

49,2

39,5

18,014,0

10,6

28,7

0

10

20

30

40

50

60AZA CCR

Tous HI HI-N Major

%

P=0.0003

P=<0.0001

P=<0.0001

HI-E Major HI-P Major

P=NS

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• Overall response rate 51% (IWG 2000)

• Median number of cycles (responders): 11,5 (16,5)

• Median time from PR/HI to CR : 3,2 mois

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

91

50%(2 cycles)

12

3

9

6

6

12

3

34

15

1

Range: 1-22 cycles

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

Pro

babi

lité

cum

ulée

18

1

21

1

24Temps (cycles) :

Nombre de cas :

87%(6 cycles)

Réponses souvent tardives

Silverman, Cancer 2010

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Des résultats comparables chez les plus âgés:

analyse de la cohorte de l’ATU chez les > 80 years

Overall response rates not different from that of patients < 80 years

(34 vs 39%) p=0,6

Itzykson R, et al. ASH 2009. Abstract 1773

74

16

34

0

10

20

30

40

50

OR CR PR SD

with HI

Pa

tie

nts

(%

)

MR

7

Response n/N (%)

Erythroid HI (HI-E) 12/38 (32)

Transfusion Independency 7/19 (37)

Platelet HI (HI-P) 9/37 (24)

Neutrophil HI (HI-N) 7/15 (47)

Overall HI 19/41 (46)

0

0.2

0

OS

Time (months)

0.4

5 10 15 20 25 30 35 40

0.6

0.8

1

Age > 80 years

Age < 80 years

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Douvali et al. , Leukemia Research 2013, Volume 37:889 - 893

AZA et insuffisance rénale

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La fréquence des effets secondaires

diminue avec le temps

Cycles

1–2

(n = 175)

Cycles

3–4

(n = 147)

Cycles

4–5

(n = 130)

Cycles

7–8

(n = 107)

Cycles

9–10

(n = 89)

Patients avec ≥ 1 AE survenant

chez ≥ 20 des patients, %94 79 65 65 65

Désordre du système lymphatique

et sanguin, %75 54 42 36 36

Désordres gastro-intestinaux % 62 42 25 27 30

Troubles généraux et réactions au

site d’injection, %62 44 32 32 28

Santini V, et al. Poster presented at ASH 2008. Abstract 1653.

Effets secondaires (AE) les plus fréquents avec azacitidine en fonction du cycle (≥ 20% de

patients)

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AZA-001: Taux d’hospitalisation

par patient et par an

20,1

29,0

21,825,5

31,6

38,8

0

10

20

30

40

50AZA CCR

Tous* Effets

secondaires

Ra

te P

er

Pa

tie

nt-

ye

ar

RR=0.77

P=<0.0001

Transfusions

RR=0.70

P=<0.0001

RR=0.82

P=<0.0001

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Azacitidine plus lenalidomide in patients with

higher-risk MDS: efficacy

Cohort

Grade 3–4

toxicity Maximum response

1 1 2 CR,

1 progression

2 2 1 CR, 1 PR, 1 HI

3 0 2 CR, 1 SD

4 2 2 CR, 1 SD

5 2 1 HI, 1 SD,

1 progression

6 2 1 HI, 1 BM CR,

1 not evaluable

ORR = 71%

RR

(%

eva

luab

le p

atie

nts,

n=1

7)

Sekeres MA, et al. Oral presentation at ASH 2008

Blood 2008;112:[abstract 221]

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GFM AZA-PLUS trial

« pick the winner »

AZA

AZA + IDA

AZA + REV

AZA + VPA

AZA + drug X

Phase III

PHRC 2009

Randomized phase II Stop accrual if not > aza single agent

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Greffe allogénique dans les SMD

• Greffe différée pour low- et Int-1

• Greffe au diagnostic pour les Int-2 et high

Cuttler et al. (Blood 2004)

Faibles risques

Hauts risques

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Allogreffe ou AZA?

Suivi médian de 20 mois

OS à 3 ans : 39% pour HCT et 7% pour 5-aza

U Platzbecker et al. BBMT 2012

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Non

Rel

apse

Mor

talit

y

0.2

0 12001000800600400200

0

0.4

0.6

0.8

1.0

p=0,136

p=0,76

Ove

rall

Sur

viva

l

0.2

0 1200100080`0600400200

0

0.4

0.6

0.8

1.0

p=0,10

p=0,65

5-AzaChimiothérapie5-Aza + Chimiothérapie

G. Damaj et al.; JCO 2013

AZA vs ICT before allo-SCT (SFGM-TC study)

VariableOverall survival Relapse NRM

HR P* HR P* HR P*

Recipient age ≥ 57.6 0.63 .089

Unfavorable K 1.93 < .001 1.87 < .001

ICT vs AZA 1.41 .202 1.35 .340 1.23 .610

No response 1.37 .215

Unrelated donor — 2.17 .036

Donor CMV+ — 0.63 .110

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Allogreffe dans les SMD: en résumé

• Tous les patients de haut-risque <70 ans sont candidats

– Donneur géno-id + phéno-id 10/10

– Pas de comorbidité

• Rôle ++ des conditionnements d’intensité réduite

• Traitement pré-greffe (“débulking”)?

– Non si blastes <10%

– Si blastes >10%:

• Chimio LAM

• AZA si contre-indication chimio LAM ou cytogénétique défavorable

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Conclusions

• Des progrès majeurs

– Décryptage moléculaire

– Précision pronostique

– Des standards de traitement:

• ESA faibles risques

• Déméthylants hauts risques

• Allogreffe dans les hauts risques

• Des questions

– Intégration des données moléculaires aux scores pronostiques

– Comment améliorer le traitement de première ligne des hauts risques?

– Quelles molécules/stratégies en 2ème ligne?

– Quel est le meilleur traitement avant allogreffe?

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Excès de blastes < 20%

Prise en compte de la cytogénétique

Dysplasie médullaire si blastes < 5%

Diagnostic positif

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Devenir des patients en échec de traitement par

agent déméthylant: le problème de la 2ème ligne

29% 15%

Prébet et al JCO 2011

AZA

Jabbour et al Cancer 2010

DAC