SUIVI DE LASUIVI DE LATUBERCULOSE TUBERCULOSE

MULTI RESISTANTEMULTI RESISTANTE

F.TRITAR - CHERIF

Hôpital A.Mami - ARIANA

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTETUBERCULOSE MULTIRESISTANTE

Forme préoccupante de tuberculose • Sévérité et fréquence croissante :

Liée à la qualité des programmes nationaux de LAT Facteurs de risque : Diabète, SDF, toxicomanie, HIV, détenus…

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTETUBERCULOSE MULTIRESISTANTE

Forme préoccupante de tuberculose • Sévérité et fréquence croissante :

Liée à la qualité des programmes nationaux de LAT Sujets à risque : Diabète, SDF, toxicomanie, HIV, détenus…

Cas chroniques• Echec des schémas de retraitement• Résistance acquise ++

TUBERCULOSE RESISTANTETUBERCULOSE RESISTANTE DEFINITIONSDEFINITIONS

Souche de MT multirésistante :

Résistante à Isoniazide + Rifampicine

Deux types de résistance • Acquise ou secondaire :

• Sujet tuberculeux traité ( Ttt >1mois )• Mauvaise compliance + Traitement inadéquat

• Primaire : Sujet sain jamais traité

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE

EPIDEMIOLOGIE

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTETUBERCULOSE MULTIRESISTANTE EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE

Etude multicentrique menée par l’OMS et l’UICT (35 pays)

N Engl J Med 1998. 338 : 1641-1649

Prévalence de la multirésistance : 2,2 % (0 - 22%)

Multirésistance acquise : 13,3 % (0-48 %)

Multirésistance primaire : 1,4 % (0-14%) (Multidrug resistance in new cases)

Lettonie (22,1%) Inde (13,3%) Argentine (8%) Russie (7,3%)

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTETUBERCULOSE MULTIRESISTANTE EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE

55 779 cas de tuberculose

50 % : Europe de l’Ouest, Amérique du Nord, Nouvelle Zélande, Australie

1,1 % nouveaux cas de TBC sont multirésistants (Multidrug resistance in new cases)

Antituberculous Drug Resistance In The World

Geneva, Switzerland . World Health Organisation ; 2005

Kazakhstan 14,2 %

Israel 14,2 %

Tomsk Oblast (Russie) 13,7 %

Karakalpakstan ( Uzbekistan) 13,3 %

Lettonie 12,2 %

Liaoning (Chine) 10,4 %

Lituanie 08,3 %

Henan (Chine) 07,8 %

Equateur 04,9 %

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTETUBERCULOSE MULTIRESISTANTE EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE

Taux de résistance élevés : Russie + Chine

HIV et MDR-TB et Prisoniers en Russie ++

Epidémie de MDR-TB HIV (Combinaison catastrophique)

Antituberculous Drug Resistance In The World

Geneva,Switzerland World Health Organisation ; 2005

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE

MECANISME

RESISTANCE ACQUISE

Intolérance Manque d’information

Inobservance

Résistance acquise

Malabsorption

RESISTANCE ACQUISE

Erreurs de prescription

Non disponibilité des médicaments

Résistance acquise

RESISTANCE ACQUISE

Intolérance Manque d’information

InobservanceMauvaise compliance

Erreurs de prescription

Non disponibilité des médicaments

Résistance acquise

Malabsorption

RESISTANCE PRIMAIRERESISTANCE PRIMAIRE

Mesures d’isolementinefficaces

RESISTANCE

Retard Diagnostique d’un nouveau cas de

TBC BK+

Nouveaux cas de tuberculose

PRISE EN CHARGE DE LA

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE

La multirésistance doit être évoquée précocement

1- Contamination par une souche résistante (deux drogues INH et RMP)

2- Echec d’un retraitement (traitement incluant INH et RMP)

1er traitement 2ème traitement 3ème traitement

Probabilité élevée de MR

TUBERCULOSE RESISTANTE

INTERROGATOIRE MINUTIEUX

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTETUBERCULOSE MULTIRESISTANTE

INTERROGATOIRE MINUTIEUX

Terrain / Immunodépression :

Diabète, corticoides, chimiott, HIV, cancer, …

Comportement à risque :

Toxicomanie, partenaires multiples,..

SDF, Ethylisme,… Milieu carcéral Milieu hospitalier ++

Epidémies de TBC nosocomiale / HIV +

PRISE EN CHARGE DE LA TBC MULTIPRISE EN CHARGE DE LA TBC MULTIRESISTANTE

REGLES GENERALESREGLES GENERALES

1- Hospitaliser le patient en milieu spécialisé

2- Associer au moins 3 drogues (4 ou 5) * Non prescrites et/ou

* Prescrites durant une courte période 3- Pas de prescrition d’Isoniazide et de Rifampicine

4- Prise du traitement contrôlé (DOTS plus) 5- Fractionner le Ttt dans la journée si nécessaire

6- Durée > 18 à 24 mois après négativation des cultures

PRISE EN CHARGE DE LA TBC MULTIPRISE EN CHARGE DE LA TBC MULTIRESISTANTE

Drogues de deuxième ligneDrogues de deuxième ligne

Antituberculeux de deuxième ligne Action Dose /j Toxicité

1- Aminoglycosides- Streptomycine

- Kanamycine Bactéricide 15 mg/kg Cochléo-vestibulaire - Amikacine Rénale

2- Thioamides Bactéricide 10-20mg/kg Digestive - Ethionamide - Prothionamide

4- Cycloserine Bactériostatique 10 - 20 mg/kg Tb. Neuro-psy

5- Ethambutol Bactériostatique 15 - 20 mg/Kg Faible

6- Pyrazinamide Bactéricide 20 - 30 mg/Kg Faible

7- PAS Bactériostatique 10 - 12 g Faible

8- fluoroquinolones- Ofloxacine Bactéricide 7,5 -15mg/kg Faible

- Ciprofloxacine

Schéma thérapeutique de « troisième ligne »Schéma thérapeutique de « troisième ligne »Avant ou sans les résultats des tests de sensibilitéAvant ou sans les résultats des tests de sensibilité

OMSOMS

Médicaments Durée

Mini mois Médicaments Durée

mini mois

1- Kanamycine*

2- Ethionamide

3- Quinolone**

4- Pyrazinamide

5- Ethambutol +/-

6

6

6

6

6

1- Ethionamide

2- Quinolone**

3- Pyrazinamide

4- Ethambutol +/-

12 - 18

12 - 18

12 - 18

12 - 18

Phase initiale Phase d’entretien

* Amikacine ou Capréomycine sont aussi utilisés - si Rce Km ou Am, Cm est le Mt de choix

** Fluoroquinolone (Ciprofloxacine ou ofloxacine)

Schéma thérapeutique de « troisième ligne »Schéma thérapeutique de « troisième ligne »Tests de sensibilité Tests de sensibilité : : Résistance à RMP + INHRésistance à RMP + INH

PNLATPNLAT

Résistance Médicaments Durée Mini mois

Médicaments Durée Mini mois

Isoniazide et

Rifampicine

(avec ou sans résistance à la Streptomycine)

1- Kanamycine

2- Pyrazinamide

3- Ethionamide

4- Ofloxacine

ou Ciprofloxacine

5- Ethambutol

6

6

6

6

6

1- Ethionamide

2- Ofloxacine

ou Ciprofloxacine

3- Ethambutol

18

18

18

Phase initiale Phase d’entretien

* la Cycosérine doit remplacer tout médicament parmi ceux qui sont indiqués

en cas d’intolérance ou en cas de résistance documentée.

SURVEILLANCE ET SUIVI DE LA TB-MRSURVEILLANCE ET SUIVI DE LA TB-MR

Phase initiale : 5 drogues obligatoires / 6 mois– Surveillance Clinique – Surveillance bactériologique : BK / mois ( cultures ++)– Stratégie DOTS plus (OMS 1999)

Phase d’entretien (si culture négative) : 18 mois minimum– Surveillance Clinique – Surveillance bactériologique ( 5 cultures / an)– Stratégie DOTS plus (OMS 1999)

SURVEILLANCE ET SUIVI DE LA TB-MR SURVEILLANCE ET SUIVI DE LA TB-MR

Stratégie DOTS : Directly Observed Treatment Short-Course Prise reelle du traitement Briser la chaine de transmission Prévenir l’apparition des formes chroniques et des résistances

Prise des médicaments supervisée Hospitalisation : Personnel hospitalier Ttt d’attaque ambulatoire : Personnel centre santé Ttt d’entretien ambulatoire : Membre de la famille

CRITERES DE GUERISON DE LA TB-MRCRITERES DE GUERISON DE LA TB-MR

Tuberculose multirésistante guérie :

– Bonne évolution clinique et radiologique

– Au moins 5 cultures pratiquées / 12 derniers mois

– Au moins 3 cultures consécutives négatives

CRITERES D’ECHECCRITERES D’ECHEC

Plus d’une culture positive au cours des 12 derniers mois

Une culture positive sur les 3 dernières cultures durant le traitement

Culture positive persistante malgrè une bonne évolution clinique précoce

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE EFFICACITE DU TT MEDICAL

TB-MR : EFFICACITE DU TT MEDICAL

- 171 patients TB-MR - Age moyen = 46 ans ( 1973 - 83 )

- Traitement : Au moins 3 drogues non reçues antérieurement

* 87 (65%) Bonne réponse Ttt Cultures (-) / 3 mois

* 47 (35%) Echec Cultures (+) peristantes

* 63 (37%) Décès

Réponse globale : 56% (période moyenne 51 mois)

Marian Goble et Coll. N.Eng.J.M. 1993, 328 : 527-32

TB-MR : EFFICACITE DU TT MEDICAL

63 patients avec TB-MR (1990-1997)

Pas de Ttt antérieur : 22 patients (34,9%)

Aminoglycosides + Cyclosérine + Ethionamide + Pyrazinamide

Et Ofloxacine : 53 cas

Et Levofloxacine : 10 cas

BK / mois pendant 6 mois puis BK / 2 à 3 mois

Wing Wai Yew. Chest 2000; 117 : 744-751

TB-MR : EFFICACITE DU TT MEDICAL

63 patients avec TB-MR (1990-1997)

Durée moyenne du Ttt = 14 mois (9 - 24 mois)

25 patients ( 39,68%) Effets secondaires

12 patients ( 19 %) Modification du traitement

Wing Wai Yew. Chest 2000; 117 : 744-751

TB-MR : EFFICACITE DU TT MEDICAL

63 patients avec TB-MR (1990-1997)

Durée moyenne du Ttt = 14 mois (9 - 24 mois)

51 (81%) Guérison 9 (14,3%) Echec 3 (4,7%) Déces 1 (2,1%) Rechute

Wing Wai Yew. Chest 2000; 117 : 744-751

TB-MR : EFFICACITE DU TT MEDICAL

63 patients avec TB-MR (1990-1997)

Bacilloscopies négatives (2-3mois) Guérison 100 %

Cultures crachats positives (2mois) Echec 52,3 %

Cultures crachats positives (3mois) Echec 84,6 %

Wing Wai Yew. Chest 2000; 117 : 744-751

TB-MR : EFFICACITE DU TT MEDICAL

263 patients avec TB-MR (1992-2004)

1 ou plusieurs effets secondaires : 182 cas (69,2%)

Arrêt d’une ou plusieures drogues : 146 cas (55,5%)

Types d’effets secondaires :– Ototoxicité 41,8 %– Tr.Psychiat 21,3 %– Tr. Digestifs 14,0 %– Arthralgies 11,4 %– Epillepsie 9,9 % – Tr.Hépat 4,5 %– Tr. Cutanés 4,5 %

Torun T. Int J Tuber Lung Dis 2005 (Istanbul – Turkey)

TB-MR : EFFICACITE DU TT MEDICAL

263 patients avec MDR (1992-2004)

Traitement efficace : 204 cas (77,6%)

Evolution défavorable: 59 cas (22,4%)

Torun T. Int J Tuber Lung Dis 2005 Istanbul - Turkey

PRISE EN CHARGE DE LA TB-MR PRISE EN CHARGE DE LA TB-MR PLACE DE LA CHIRURGIE ?PLACE DE LA CHIRURGIE ?

PRISE EN CHARGE DE LA TBC PRISE EN CHARGE DE LA TBC RESISTANTE

TRAITEMENT CHIRURGICALTRAITEMENT CHIRURGICAL

Indications : Souche résistante à la majorité des drogues Lésion localisée Fonction respiratoire correcte

Doit être pratiqué sous couverture de médicaments antituberculeux 2 mois avant 18 mois après l’intervention

PRISE EN CHARGE DE LA TBC RESISTANTE TRAITEMENT CHIRURGICAL

Service de Chirurgie Ariana ( Pr. T. KILANI)

• 15 patients Age moyen : 33 ans recul = 7 ans

• Lobectomie : 10 cas Pneumonectomie : 5 cas

(1 cas : Thoracoplastie secondaire Cultures -)

Guérison (C -) 11cas

Echec (C+) 2 cas

Décès 2 cas

Adjuvant Resectional Surgery Improves Cure Rates in Adjuvant Resectional Surgery Improves Cure Rates in Multidrug-Resistant Tuberculosis.Multidrug-Resistant Tuberculosis.

A. Kir. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Mar; 13 (3) : 693 - 6A. Kir. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Mar; 13 (3) : 693 - 6

1993 - 2005: 79 patients avec TB-MR Traitement médical = 2 mois 81 exérèses pulmonaires

– 4 pneumonectomies complètes– 39 pneumonectomies– 7 lobectomies avec segmentectomie– 30 lobectomies– 1 segmentectomie

PRISE EN CHARGE DE LA TBC RESISTANTE TRAITEMENT CHIRURGICAL

Adjuvant Resectional Surgery Improves Cure Rates in Adjuvant Resectional Surgery Improves Cure Rates in Multidrug-Resistant Tuberculosis.Multidrug-Resistant Tuberculosis.

A. Kir. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Mar; 13 (3) : 693 - 6A. Kir. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Mar; 13 (3) : 693 - 6

1993 - 2005: 79 patients avec TB-MR

81 exérèses pulmonaires

Mortalité opératoire 2/81 2,5 %

Fistule broncho-pleurale 4/81 4,9 %

PRISE EN CHARGE DE LA TBC RESISTANTE TRAITEMENT CHIRURGICAL

Adjuvant Resectional Surgery Improves Cure Rates in Adjuvant Resectional Surgery Improves Cure Rates in Multidrug-Resistant Tuberculosis.Multidrug-Resistant Tuberculosis.

A. Kir. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Mar; 13 (3) : 693 - 6A. Kir. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Mar; 13 (3) : 693 - 6

1993 - 2005: 79 patients avec TB-MR

81 exérèses pulmonaires

Guérison 70/74 94,5%

Rechutes et Echecs 1/74 1,3%

PRISE EN CHARGE DE LA TBC RESISTANTE TRAITEMENT CHIRURGICAL

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTETUBERCULOSE MULTIRESISTANTE

Nécessité d’un traitement long, mal toléré et coûteux

(Les médicaments sont 100 à 300 fois plus chers que ceux utilisés dans le DOTS classique) Taux global de guérison < 70 %

Mortalité : 20 - 40 % (70 - 90 % si HIV)

Danger pour l’environnement Risque de dissémination de bacilles résistants

PRISE EN CHARGE DE LA TBC MULTI PRISE EN CHARGE DE LA TBC MULTI RESISTANTE

PREVENTIONPREVENTION

« Pour un programme de lutte antituberculeuse,  la priorité absolue n ’est pas de prendre en charge les cas de tuberculose à bacilles multirésistants mais de prévenir leur apparition » 

(OMS)

TB-MR :TB-MR : PREVENTION DE LA RESISTANCE SECONDAIREPREVENTION DE LA RESISTANCE SECONDAIRE

Prescription d’une chimiothérapie au moins

triple voir quadruple à tout nouveau cas de TBC

Drogues de 1ère ligne dont les 2 majeures :

Rifampicine et Isoniazide

Supervision directe de la prise médicamenteuse au moins durant les 2 premiers mois (DOTS) ++

PRISE EN CHARGE DE LA TB PRISE EN CHARGE DE LA TB - MR

STRATEGIE DOTSSTRATEGIE DOTS

Sans DOTS Avec DOTS Janv 80 - Sept86 Oct 86 - Déc 92

n = 407 n = 581

MDR 6,1% 0,9% P< 0,001

Rce Iaire 13% 6,7 % P < 0,001 Rce acquise 14% 2,1 % P < 0,001 Tx de rechute 20,9% 5,5 % P < 0,001

Weis et Coll. N. Engl.J.Med 1994, 330:1176-84

PRISE EN CHARGE DE LA TB PRISE EN CHARGE DE LA TB - MR

STRATEGIE DOTSSTRATEGIE DOTS

Etude prospective : 2.099 patients (civiles + prisoniers) 948 nouveaux cas Résistance :

– INH : 24,9%– RMP : 20,3%– INH+RMP : 17,3%

50,7 % des souches résistantes Famille Beijing– 35,2 % souches MDR

The Directly Observed Therapy Short-Corse (DOTS)

Strategy in Samara Oblast. Russian Federation

Balabanova Y. Respir Res. 2006 Mar 23; 7(1) : 44

PRISE EN CHARGE DE LA TB PRISE EN CHARGE DE LA TB - MR

STRATEGIE DOTSSTRATEGIE DOTS

Etude prospective : 2.099 patients (civiles + prisoniers)

Résultats :– 75,3 % succès– 7,3 % évolution défavorable– 14 % perdus de vue ou transférés– 3,6 % décès

The Directly Observed Therapy Short-Corse (DOTS) Strategy in Samara Oblast. Russian Federation

Balabanova Y. Respir Res. 2006 Mar 23; 7(1) : 44

TB-MR : TB-MR : PREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIREPREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIRE

Interruption de la chaîne de transmission par :

• Un diagnostic précoce

• Des mesures d’isolement efficaces

TB-MR : TB-MR : PREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIREPREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIRE

Mesures d ’isolement : - Isolement du patient dès la suspicion de MR

jusqu’à négativation des expectorations

TB-MR : TB-MR : PREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIREPREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIRE

Mesures d ’isolement : - Isolement du patient dès la suspicion de MR

jusqu’à négativation des expectorations

- Port de masque chirurgical par le patient et le personnel

TB-MR : TB-MR : PREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIREPREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIRE

1- Mesures d ’isolement : - Isolement du patient dès la suspicion de MR

jusqu’à négativation des expectorations

- Port de masque chirurgical par le patient et le personnel

- Aération de la chambre plusieures fois / jour

- Climatisation : la pression à l ’intérieur de la chambre doit être infétieure à celle des autres locaux

- Lumière UV

TB-MR : TB-MR : PREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIREPREVENTION DE LA RESISTANCE PRIMAIRE

2- Diagnostic précoce de la multirésistance :

* Technique lente :Culture sur milieu de

Loweinstein-Jensen : 4 - 8 semaines

* Techniques de détection rapide (coûteuses et non disponibles) - BACTEC : 8 - 14 jours - PCR : quelques jours

( RMP mutation gène rpoB ) - Test à la luciférase : quelques heures

C.LOIEZ-DUROCHER – Ann Biol Clin 2000 ; 58 : 291-7

PRISE EN CHARGE DE LA TBC PRISE EN CHARGE DE LA TBC RESISTANTE PREVENTION DE L A RESISTANCE PRIMAIREPREVENTION DE L A RESISTANCE PRIMAIRE

3- Chimioprohylaxie des sujets contacts

- Pyrazinamide - Ethambutol

OU

- Pyrazinamide - Fluroquinolones

P.M SMALL - N Engl J Med 2001 -345: 189 - 200

CONCLUSIONCONCLUSION

• La TBC multirésistante est une maladie grave,

potentiellement mortelle qui constitue un réservoir

incontrôlable de souches de MT multirésistantes

• C ’est une forme de tuberculose évitable

• La seule mesure efficace est la prévention

MERCI