Résultats du protocole EORTC 58951 dans le traitement des LAL de l’enfant

Expérience du service d’hématologieCHU Hédi Chaker Sfax

Moez Medhaffar, Imen Frikha, Sondes Hadiji et al

Introduction

En Occident:Taux de guérison: 80 à 90%

A Sfax: Protocole BFM 83 jusqu’à 1999

=> Taux de guérison ~ 30% A partir de Janvier 2000: protocole EORTC

58951

Patients

Enfants : 1 an < âge < 16 ans

Période: 12 ansJanviers 2000 jusqu’au Décembre 2011

LAL3 et lymphomes lymphoblastiques exclus

Méthodes

Caractéristiques des patients:- âge, sexe, - Clinique- Hémogramme- CMF- Caryotype

Protocole groupe RF

LAL B:et GB<10 000/mm³et hyper-diploïdie 50 à 90 sans t(9,22)sans t(4,11)Frottis J8 < 103blastesSNC -

Méthodes

Protocole groupe RM1

LAL B:et GB<100 000/mm³sans t(9,22)sans t(4,11)Frottis J8 < 103blastesSNC -

Protocole groupe RM2

LAL B+ GB>100000/mm³Ou LALTOU SNC +sans t(9,22)sans t(4,11)+Frottis J8 < 103blastes

Protocole groupe RELAL avec: - mauvaise réponse à la préphase

- ou échec de rémission après le protocole IA - ou t(9,22) - ou t(4,11) - ou hypodiploïdie près de l’haploïdie - ou leucémie indifférenciée

Méthodes

Protocole groupe RE Indications de l’allogreffe de MO: - tous les patients RE - les cortico-résistants: + un facteur

- phénotype T- CD10 négative- présence de marqueur myéloïdes- GB>100000/mm³

Méthodes

Protocole EORTC: Pré-phase commune Dexaméthasone IV

Méthodes

groupe RF

Induction IAConsolidation IB MTX-HDConsolidation IIA-IIBTraitement entretien

Méthodes

groupe RM1

Induction IA ≠Consolidation IB ≠ MTX-HDConsolidation IIA-IIB ≠Traitement entretien ≠

groupe RM2

Induction IA ≠Consolidation IB MTX-HDConsolidation IIA-IIBTraitement entretien ≠

Protocole groupe RE

Induction IAConsolidation précoce IB’VANDAAllogreffe si donneur HLA

Méthodes

Protocole groupe RE

Induction IAConsolidation précoce IB’VANDATraitement intermédiaire: MTX-HDConsolidation Tardive: R1-R2-R3/R1-R2-R3Traitement entretien

Méthodes

Méthodes

Décès induction Les rémissions Décès en consolidation Les rechutes: taux et incidence cumulée Les Survies: SG et SSE

SSR pour les patients en RC

Résultats138 patientsRecrutement : 12 cas par an en moyenne

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

11

15

13

1011

9

15

1718

65

8

Nom

bre

de p

atie

nts

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Année diagnostic

Résultats

Age: 13 mois à 15 ans âge moyen de 6 ans

Sexe ratio H/F= 1,55

Caractéristiques Résultats

Syndrome tumoral Présent 111 (80%)

Elargissement médiastinal 20 (18%)

Atteinte SNC Oui 13 (9,4%)

GB/mm3 Taux médian: Hb g/dl Plaquettes/mm3

18000 (700 à 390000)7 (2,4 à 13,3)

29500 (4000 à 854000)

B IPT T Non informatif

95 (69%)41 (30%)

2 (1%)

Normal Caryotype Anormal Non informatif

70 (51%)52 (38%)16 (11%)

Positive Bcr Abl Négative Non fait

2 (1%)78 (57%) 58 (42%)

Résultats

Normal57%

complexe2%

Anomalie 11q232,5%

Del 6q6%

hyperdiploidie >50 chr

16%

t(9,22)2,5%

Autres anomalies14%

Résultats

Résultats

Réponse à la pré-phase Blastes J8 Nombres (%)

Corticosensibilité < 1000/mm³

0 blastes

119 (86) 32 (23) 87 (63)

Corticorésistance > 1000/mm³ 19 (14)

Résultats Décès induction: onze patients : 8%

0 décès groupe RF5 décès groupe RM1 soit 8,3%6 décès groupe RM2 soit 16,2%

0 décès groupe RE 8,7%}

Age(ans) Sexe Groupe

de risqueEtat

hématologiqueDate dedécès Cause de décès

3 F RM1 NE J23 Sepsis sévère

4 F RM1 RC J43 Sepsis sévère

9 M RM1 NE J41 Sd hémorragique

9 F RM1 NE J20 Sepsis sévère

15 F RM1 NE J28 EME

1.5 M RM2 NE J29 Sepsis sévère2 M RM2 NE J25 Sepsis sévère

3 F RM2 NE J31 Sepsis sévère

13 M RM2 NE J18 EME15 M RM2 RC J32 Sepsis sévère15 M RM2 NE J25 Sepsis sévère

Décès induction:

Résultats

Echec de rémission: 5 patients Taux de RC: 96%

Total RF RM1 RM2 RE

RC (1 cure) 115 (89%) 9 (100%) 56 (100%) 32 (100%) 18 (56%)

RC (2 cure) 124 (96%) - - - 27 (84%)

Résultats

Stratification en groupe de risques RF 9 patients (7%) RM1 60 patients (43%) RM2 37 patients (27%) RE 32 patients (23%)

Echec de rémission: 5 patients Taux de RC: 96%

Résultats Décès consolidation: cinq patients : 4,5%

Résultats Décès consolidation: cinq patients : 4,5%

Age(ans)

SexeGpe ttque

Réponse induction

Phase du ttt

Cause de DC

5 M RF RC1 C2 Varicelle

5 F RM1 RC1 Ib EDC septique

5 F RM2 RC1 Ib Abcés pulm

11 M RE RC1 2émeR3 EDC septique

13 F RE RC2 Ib EDC septique

27 Patients RE mis en RC

Typage HLA réalisé chez 21

Présence d’un donneur chez 9

Greffe réalisée chez 3: vivants en RC

Résultats

Résultats

Les rechutes: 28 patients (25%) ont rechuté

dans un délai de 3 mois à 71 mois

Incidence cumulée est de 20,5 % à 3 ans

Résultats

Les rechutes:

groupe RF: 0 groupe RM1: 13 (25,0 %) groupe RM2: 4 (13,7 %) groupe RE: 11 (45,8 %)

Résultats: survie globale

65%

Avec un recul moyen de 55 mois

Résultats: survie sans événement

61%

Résultats: survie sans rechute

73%

Résultats: survie globale

<1000 blastes70%

35%

p= 0,006

>1000 blastes

Résultats: survie sans événement

Blastes<100065%

35%

p= 0,013Blastes>1000

Résultats: survie sans rechute

76%

51%

P=0,05

Blaste <1000

Blaste >1000

Résultats: survie globale

p= 0,3

72%66%

49%

52%

Résultats: survie sans événement

67%

60%

43%

51%

P= 0,55

Résultats: survie sans rechute

75%

70%

50%

71%

p=0,78

Résultats: survie globale

68%

56%

p= 0,06

LALB

LALT

Résultats: survie sans événement

65%

54%

p=0,165

LALB

LALT

Résultats: survie sans rechute

72%

77%

p=0,62

LALB

LALT

Résultats: survie globale

89%

72%

40%

70%

p= 0,02

RF

RM1

RM2

RE

Résultats: survie sans événement

89%

67%

67%

37%p= 0,018

RF

RM2

RM1

RE

Résultats: survie sans rechute

100%

84%

75%

49%

p=0,013

RF

RM1

RM2

RE

Résultats: survie sans rechute

100%

84%

75%

49%

p=0,013

RF

RM1

RM2

RE

} p=0,284

Résultats:

Total RF RM1 RM2 RE

DécèsInduct

11 (8%) 0 5 6 0

Décès consolid

5 (4,5) 1 1 1 2

Rechutes 28 (25%) 0 13 (25%) 4 (13,7%) 11 (45,8%)

SG 65% 89% 72% 70 40%

SSE 61% 89% 67% 67% 37%

SSR 73% 100% 75% 84% 49%

Commentaire

- Fréquence: des formes T des formes avec caryotype Nle

des formes cortico-résistantes des LAL VHR

- Amélioration des SG SSE et des DFS mais loin de l’objectif (20% de ≠ )

Comment améliorer?

Améliore la TRM

Introduire l’étude de la MRD

Allogreffe de moelle

Commentaire

Améliorer la TRM

Introduire l’étude de la MRD

Allogreffe de moelle

Commentaire

Commentaire

Mortalité liée au traitement: TRM→ Mortalité à l’induction 1,7 à 4% + Mortalité à la consolidation 4% 13 workshop international des LAL de l’enfant

Dans notre série cette TRM est de 12,5%( infectieuse dans 81% des cas)

TRM induction de 8% et TRM consolidation 4,5%

commentaire

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

1

4

0

1

3

1

0

1

0 0 0 0

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Année Dg

Nom

bre

s d

e p

atie

nts

déc

édés

11,9% 1,8%

Résultats: survie globale

P=0,55

67%

64%

Résultats: survie sans événement

p= 0,37

66,5%

58%

Résultats: survie sans rechute

p=0,66

74%

72%

Améliore la TRM

Introduire l’étude de la MRD

Allogreffe de moelle

Commentaire

Année Age Sexe risque Blast J8 Délai Rechute/RC

2001 10 M RM1 0 5 mois

2011 11 F RM1 957 5mois2000 12 M RM1 900 11 mois2007 14 M RM1 290 17 mois2009 10 M RM1 480 18 mois2006 15 M RM1 500 19 mois2007 4 F RM1 0 20 mois2008 14 M RM1 0 28 mois2008 2 F RM1 100 30 mois2001 7 M RM1 630 35 mois2001 5 M RM1 0 35 mois2001 2 M RM1 0 47 mois2000 5 F RM1 0 71 mois

Caractéristiques des rechutes RM1

Année Age Sexe risque BlastJ8 Délai Rechute/RC

2007 13 M RM2 40 5mois

2008 7 F RM2 400 12 mois

2006 15 F RM2 800 22mois

2000 4 M RM2 0 57 mois

Caractéristiques des rechutes RM2

Blastose à J8 des cortico-sensibles0 blastes vs blastes

77%

52%

p= 0,05

86%

52%

P=0,0001p= 0,018

47%

72%

SG SSE SSR

Medhaffar et al, Poster EHA Barcelone 2010

p= 0,004

Blastose à J8 tous patients0 blastes vs blastes

p=0,0019 p<0,001

SG SSE SSR

77%

46%

72%

43%

86%

52%

Medhaffar et al, Poster EHA Barcelone 2010

Etude de la MRD

Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia - Long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96.

Eckert C et al Eur J Cancer. 2012 Dec 19

Proposition

Groupe RM1: si frottis à J8 non blastique

→ induction RM1 avec MRD post induction

si MRD < 10-4 → RM1 si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE

Proposition

Groupe RM1: si frottis à J8 blastique

→ induction RM2 avec MRD post induction

si MRD < 10-4 → RM1? Ou RM2? si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE

Proposition

Groupe RM2: → induction RM2

avec MRD post induction si MRD < 10-4 → RM2 si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE

Améliore la TRM

Introduire l’étude de la MRD

Allogreffe de moelle

Commentaire

Année Age Sexe Risque BlasteJ8 Délai

Rechute/RC2006 15 M RE 935 3 mois2008 5 M RE >1000 3 mois

2007 14 M RE >1000 5 mois2008 7 M RE >1000 8 mois2002 3 M RE 310 13 mois2004 13 M RE 0 23 mois2008 2 F RE >1000 25mois

2003 2 M RE >1000 25 mois2003 11 M RE 0 27 mois2004 14 M RE 66 37 mois

2002 13 M RE >1000 39 mois

Caractéristiques des rechutes REGroupe RE: 11 rechutes soit 45,6%

VHR: 23% des patients

Rentabilité du typage HLA= 43%

Réalisation de la greffe géno= 33%

Résultat de la greffe satisfaisant

Commentaire

Commentaire

Mais???Beaucoup de patients n’arrivent pas à la greffe

Rechutes précocesEtat général ne permet pas la greffeCondition défavorable

Besoin d’autres sources de donneurs?

Résultats des greffes Phéno?

Commentaire

To be continued …

Conclusion

Remerciements

Service d’hématologie

Service de Pédiatrie

Laboratoire d’hématologie

CRTS de Sfax

CNGMO

Labo Hémato HAO

Institut Pasteur

CNTS à Tunis