Résultats du protocole EORTC 58951 dans le traitement des LAL de lenfant Expérience du service...
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Résultats du protocole EORTC 58951 dans le traitement des LAL de l’enfant
Expérience du service d’hématologieCHU Hédi Chaker Sfax
Moez Medhaffar, Imen Frikha, Sondes Hadiji et al
Introduction
En Occident:Taux de guérison: 80 à 90%
A Sfax: Protocole BFM 83 jusqu’à 1999
=> Taux de guérison ~ 30% A partir de Janvier 2000: protocole EORTC
58951
Patients
Enfants : 1 an < âge < 16 ans
Période: 12 ansJanviers 2000 jusqu’au Décembre 2011
LAL3 et lymphomes lymphoblastiques exclus
Méthodes
Caractéristiques des patients:- âge, sexe, - Clinique- Hémogramme- CMF- Caryotype
Protocole groupe RF
LAL B:et GB<10 000/mm³et hyper-diploïdie 50 à 90 sans t(9,22)sans t(4,11)Frottis J8 < 103blastesSNC -
Méthodes
Protocole groupe RM1
LAL B:et GB<100 000/mm³sans t(9,22)sans t(4,11)Frottis J8 < 103blastesSNC -
Protocole groupe RM2
LAL B+ GB>100000/mm³Ou LALTOU SNC +sans t(9,22)sans t(4,11)+Frottis J8 < 103blastes
Protocole groupe RELAL avec: - mauvaise réponse à la préphase
- ou échec de rémission après le protocole IA - ou t(9,22) - ou t(4,11) - ou hypodiploïdie près de l’haploïdie - ou leucémie indifférenciée
Méthodes
Protocole groupe RE Indications de l’allogreffe de MO: - tous les patients RE - les cortico-résistants: + un facteur
- phénotype T- CD10 négative- présence de marqueur myéloïdes- GB>100000/mm³
Méthodes
Protocole EORTC: Pré-phase commune Dexaméthasone IV
Méthodes
groupe RF
Induction IAConsolidation IB MTX-HDConsolidation IIA-IIBTraitement entretien
Méthodes
groupe RM1
Induction IA ≠Consolidation IB ≠ MTX-HDConsolidation IIA-IIB ≠Traitement entretien ≠
groupe RM2
Induction IA ≠Consolidation IB MTX-HDConsolidation IIA-IIBTraitement entretien ≠
Protocole groupe RE
Induction IAConsolidation précoce IB’VANDAAllogreffe si donneur HLA
Méthodes
Protocole groupe RE
Induction IAConsolidation précoce IB’VANDATraitement intermédiaire: MTX-HDConsolidation Tardive: R1-R2-R3/R1-R2-R3Traitement entretien
Méthodes
Méthodes
Décès induction Les rémissions Décès en consolidation Les rechutes: taux et incidence cumulée Les Survies: SG et SSE
SSR pour les patients en RC
Résultats138 patientsRecrutement : 12 cas par an en moyenne
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
11
15
13
1011
9
15
1718
65
8
Nom
bre
de p
atie
nts
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Année diagnostic
Résultats
Age: 13 mois à 15 ans âge moyen de 6 ans
Sexe ratio H/F= 1,55
Caractéristiques Résultats
Syndrome tumoral Présent 111 (80%)
Elargissement médiastinal 20 (18%)
Atteinte SNC Oui 13 (9,4%)
GB/mm3 Taux médian: Hb g/dl Plaquettes/mm3
18000 (700 à 390000)7 (2,4 à 13,3)
29500 (4000 à 854000)
B IPT T Non informatif
95 (69%)41 (30%)
2 (1%)
Normal Caryotype Anormal Non informatif
70 (51%)52 (38%)16 (11%)
Positive Bcr Abl Négative Non fait
2 (1%)78 (57%) 58 (42%)
Résultats
Normal57%
complexe2%
Anomalie 11q232,5%
Del 6q6%
hyperdiploidie >50 chr
16%
t(9,22)2,5%
Autres anomalies14%
Résultats
Résultats
Réponse à la pré-phase Blastes J8 Nombres (%)
Corticosensibilité < 1000/mm³
0 blastes
119 (86) 32 (23) 87 (63)
Corticorésistance > 1000/mm³ 19 (14)
Résultats Décès induction: onze patients : 8%
0 décès groupe RF5 décès groupe RM1 soit 8,3%6 décès groupe RM2 soit 16,2%
0 décès groupe RE 8,7%}
Age(ans) Sexe Groupe
de risqueEtat
hématologiqueDate dedécès Cause de décès
3 F RM1 NE J23 Sepsis sévère
4 F RM1 RC J43 Sepsis sévère
9 M RM1 NE J41 Sd hémorragique
9 F RM1 NE J20 Sepsis sévère
15 F RM1 NE J28 EME
1.5 M RM2 NE J29 Sepsis sévère2 M RM2 NE J25 Sepsis sévère
3 F RM2 NE J31 Sepsis sévère
13 M RM2 NE J18 EME15 M RM2 RC J32 Sepsis sévère15 M RM2 NE J25 Sepsis sévère
Décès induction:
Résultats
Echec de rémission: 5 patients Taux de RC: 96%
Total RF RM1 RM2 RE
RC (1 cure) 115 (89%) 9 (100%) 56 (100%) 32 (100%) 18 (56%)
RC (2 cure) 124 (96%) - - - 27 (84%)
Résultats
Stratification en groupe de risques RF 9 patients (7%) RM1 60 patients (43%) RM2 37 patients (27%) RE 32 patients (23%)
Echec de rémission: 5 patients Taux de RC: 96%
Résultats Décès consolidation: cinq patients : 4,5%
Résultats Décès consolidation: cinq patients : 4,5%
Age(ans)
SexeGpe ttque
Réponse induction
Phase du ttt
Cause de DC
5 M RF RC1 C2 Varicelle
5 F RM1 RC1 Ib EDC septique
5 F RM2 RC1 Ib Abcés pulm
11 M RE RC1 2émeR3 EDC septique
13 F RE RC2 Ib EDC septique
27 Patients RE mis en RC
Typage HLA réalisé chez 21
Présence d’un donneur chez 9
Greffe réalisée chez 3: vivants en RC
Résultats
Résultats
Les rechutes: 28 patients (25%) ont rechuté
dans un délai de 3 mois à 71 mois
Incidence cumulée est de 20,5 % à 3 ans
Résultats
Les rechutes:
groupe RF: 0 groupe RM1: 13 (25,0 %) groupe RM2: 4 (13,7 %) groupe RE: 11 (45,8 %)
Résultats: survie globale
65%
Avec un recul moyen de 55 mois
Résultats: survie sans événement
61%
Résultats: survie sans rechute
73%
Résultats: survie globale
<1000 blastes70%
35%
p= 0,006
>1000 blastes
Résultats: survie sans événement
Blastes<100065%
35%
p= 0,013Blastes>1000
Résultats: survie sans rechute
76%
51%
P=0,05
Blaste <1000
Blaste >1000
Résultats: survie globale
p= 0,3
72%66%
49%
52%
Résultats: survie sans événement
67%
60%
43%
51%
P= 0,55
Résultats: survie sans rechute
75%
70%
50%
71%
p=0,78
Résultats: survie globale
68%
56%
p= 0,06
LALB
LALT
Résultats: survie sans événement
65%
54%
p=0,165
LALB
LALT
Résultats: survie sans rechute
72%
77%
p=0,62
LALB
LALT
Résultats: survie globale
89%
72%
40%
70%
p= 0,02
RF
RM1
RM2
RE
Résultats: survie sans événement
89%
67%
67%
37%p= 0,018
RF
RM2
RM1
RE
Résultats: survie sans rechute
100%
84%
75%
49%
p=0,013
RF
RM1
RM2
RE
Résultats: survie sans rechute
100%
84%
75%
49%
p=0,013
RF
RM1
RM2
RE
} p=0,284
Résultats:
Total RF RM1 RM2 RE
DécèsInduct
11 (8%) 0 5 6 0
Décès consolid
5 (4,5) 1 1 1 2
Rechutes 28 (25%) 0 13 (25%) 4 (13,7%) 11 (45,8%)
SG 65% 89% 72% 70 40%
SSE 61% 89% 67% 67% 37%
SSR 73% 100% 75% 84% 49%
Commentaire
- Fréquence: des formes T des formes avec caryotype Nle
des formes cortico-résistantes des LAL VHR
- Amélioration des SG SSE et des DFS mais loin de l’objectif (20% de ≠ )
Comment améliorer?
Améliore la TRM
Introduire l’étude de la MRD
Allogreffe de moelle
Commentaire
Améliorer la TRM
Introduire l’étude de la MRD
Allogreffe de moelle
Commentaire
Commentaire
Mortalité liée au traitement: TRM→ Mortalité à l’induction 1,7 à 4% + Mortalité à la consolidation 4% 13 workshop international des LAL de l’enfant
Dans notre série cette TRM est de 12,5%( infectieuse dans 81% des cas)
TRM induction de 8% et TRM consolidation 4,5%
commentaire
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
1
4
0
1
3
1
0
1
0 0 0 0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Année Dg
Nom
bre
s d
e p
atie
nts
déc
édés
11,9% 1,8%
Résultats: survie globale
P=0,55
67%
64%
Résultats: survie sans événement
p= 0,37
66,5%
58%
Résultats: survie sans rechute
p=0,66
74%
72%
Améliore la TRM
Introduire l’étude de la MRD
Allogreffe de moelle
Commentaire
Année Age Sexe risque Blast J8 Délai Rechute/RC
2001 10 M RM1 0 5 mois
2011 11 F RM1 957 5mois2000 12 M RM1 900 11 mois2007 14 M RM1 290 17 mois2009 10 M RM1 480 18 mois2006 15 M RM1 500 19 mois2007 4 F RM1 0 20 mois2008 14 M RM1 0 28 mois2008 2 F RM1 100 30 mois2001 7 M RM1 630 35 mois2001 5 M RM1 0 35 mois2001 2 M RM1 0 47 mois2000 5 F RM1 0 71 mois
Caractéristiques des rechutes RM1
Année Age Sexe risque BlastJ8 Délai Rechute/RC
2007 13 M RM2 40 5mois
2008 7 F RM2 400 12 mois
2006 15 F RM2 800 22mois
2000 4 M RM2 0 57 mois
Caractéristiques des rechutes RM2
Blastose à J8 des cortico-sensibles0 blastes vs blastes
77%
52%
p= 0,05
86%
52%
P=0,0001p= 0,018
47%
72%
SG SSE SSR
Medhaffar et al, Poster EHA Barcelone 2010
p= 0,004
Blastose à J8 tous patients0 blastes vs blastes
p=0,0019 p<0,001
SG SSE SSR
77%
46%
72%
43%
86%
52%
Medhaffar et al, Poster EHA Barcelone 2010
Etude de la MRD
Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia - Long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96.
Eckert C et al Eur J Cancer. 2012 Dec 19
Proposition
Groupe RM1: si frottis à J8 non blastique
→ induction RM1 avec MRD post induction
si MRD < 10-4 → RM1 si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE
Proposition
Groupe RM1: si frottis à J8 blastique
→ induction RM2 avec MRD post induction
si MRD < 10-4 → RM1? Ou RM2? si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE
Proposition
Groupe RM2: → induction RM2
avec MRD post induction si MRD < 10-4 → RM2 si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE
Améliore la TRM
Introduire l’étude de la MRD
Allogreffe de moelle
Commentaire
Année Age Sexe Risque BlasteJ8 Délai
Rechute/RC2006 15 M RE 935 3 mois2008 5 M RE >1000 3 mois
2007 14 M RE >1000 5 mois2008 7 M RE >1000 8 mois2002 3 M RE 310 13 mois2004 13 M RE 0 23 mois2008 2 F RE >1000 25mois
2003 2 M RE >1000 25 mois2003 11 M RE 0 27 mois2004 14 M RE 66 37 mois
2002 13 M RE >1000 39 mois
Caractéristiques des rechutes REGroupe RE: 11 rechutes soit 45,6%
VHR: 23% des patients
Rentabilité du typage HLA= 43%
Réalisation de la greffe géno= 33%
Résultat de la greffe satisfaisant
Commentaire
Commentaire
Mais???Beaucoup de patients n’arrivent pas à la greffe
Rechutes précocesEtat général ne permet pas la greffeCondition défavorable
Besoin d’autres sources de donneurs?
Résultats des greffes Phéno?
Commentaire
To be continued …
Conclusion
Remerciements
Service d’hématologie
Service de Pédiatrie
Laboratoire d’hématologie
CRTS de Sfax
CNGMO
Labo Hémato HAO
Institut Pasteur
CNTS à Tunis