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Purpura thrombotique immunologique associé au pembrolizumab: un nouvel

effet secondaire immun lié aux anti-PD1?

Session des posters de l’AJI.Poster de Mlle Leroy Audrey Présenté par Mr Razanamahery Jérôme

Mélanome

• Cancer cutané le plus fréquent• Incidence : 11 176 cas par an• Mortalité : 1672 cas par an• Traitement selon le stade:

– Chirurgie +/- curetage– Chimiothérapie.

Environnement tumoral

Traitement du mélanome

• Anti-cytotoxic T-lymphocyte associated- antigen 4 (CTLA-4) : ipilimumab

• Actived protein kinase pathways inhibitor : dabrafenib, vemurafemib, trametinib

• 76% de réponse en cas de thérapie combinée mais risque de développement de résistance

• Avènement du blocage de « l’axe PD1-PDL1 »

Clinique

• Homme de 34 ans sans antécédent sauf naevus scrotal congénital.

• Mélanome stade IV (métastases osseuses, surrénaliennes, spléniques) en mars 2011.

• Echappement malgré :– 2 inhibiteurs de BRAF.– Ipilimumab-radiothérapie

Clinique

• Traitement par pembrolizumab par voie IV ( 2mg/kg) tous les 21 jours.

• Apparition d’un syndrome hémorragique à 3 semaines:– Saignement cutanéo-mucqueux et urinaire– Thrombopénie sévère à 0 G/L– Anémie à 8,6g/dL

Clinique

• Pour la thrombopénie :– Pas de CIVD– Pas de micro-angiopathie thrombotique– Pas de sepsis

• Myélogramme : – Riche en mégacaryocytes, sans envahissement ni

dysplasie.• Thrombopénie périphérique

Clinique

• Vitamine B9 et B12 normales• TSH normale• Sérologies VIH, VHB, VHC négatives• Anticorps anti-nucléaires, Anti-phospholipides

négatifs• Imputabilité médicamenteuse ?

Thérapeutique

• Transfusions en plaquettes inefficaces• Méthylprednisolone 1g IV : 3 bolus successifs• Immunoglobulines polyvalentes (1g/kg) : 2

perfusions en 48 heures= contrôle syndrome hémorragique= remontée rapide des plaquettes.

Clinique

• Corticothérapie orale 1mg/kg pendant 4 semaines.

• Décroissance progressive sur 1 mois.• Pas de rechute après arrêt du traitement.

Environnement tumoral

VOIE PD-1

Rôle de la voie PD1

• « Down regulation » sur le lymphocyte T.• Diminue

– Prolifération ( p21,p27)– Survie cellulaire (Fox-O1)– Synthèse protéique (m-TOR)– Production IL-2 (NF kB)– Signal de survie (Bcl/xl up regulation)

Rôle de la voie PD1

• Inhibe un des principaux effecteurs de la réponse immunitaire adaptative.

• Inhibe l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD8 dans le stroma tumoral.

Anti-PD1

Pembrolizumab

• Anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur PD-1.

• Bloque l’interaction avec PD-L1.• Potentialisation des réponses anti-tumorales

via l’activation des lymphocytes T CD8.• Effet au niveau du stroma tumoral.

Réponse anti-tumorale

Blocage interaction de PD-L1 (exprimée par cellules tumorales et Treg) avec PD-1 exprimé par les cellules effectrices T.Rétablissement des mécanismes de défense de l’hôte.

Pembrolizumab

• Mélanome stade III( non résécable) ou IV( métastatique)

–Sans mutation BRAF V600 à la première ligne.

–Mutation BRAF V600 ayant échappé à un inhibiteur spécifique de BRAF.

Pembrolizumab

Pembrolizumab

• Taux de survie à 12 mois:– 74% si injection toutes les 2 semaines.– 58,2% si injection toutes les 3 semaines.

• Taux de réponse vs ipilimumab:– 33,7% mieux si injection toutes les 2 semaines– 32,9% si injection toutes les 3 semaines.

Etude Keynote 2006

Pembrolizumab

• Effets indésirables pouvant être liés à un hyperstimulation des lymphocytes T.

• Cancer====Auto-immunité

Pembrolizumab

• Risque de rupture de la balance tolérance/immunité.

• Développement d’effets indésirables par médiation immunologique.

• Délai de survenue variable.• Réversibilité à l’arrêt du médicament.

Effets indesirables

Effets indesirables

Effets indésirables

Effets indésirables

• Thrombopénie immunologique secondaire au traitement

• En faveur de l’imputabilité du médicament:– Normalité de la NFS avant– Concordance temporelle entre administration et

complication– Normalisation à l’arrêt – Fréquence des manifestations auto-immunes avec

les anti-PD1

Messages clés

• Voie PD1 : rôle clé dans l’expression du lymphocyte T.

• Risque de manifestations immunologiques secondaires.

• Nécessité de surveiller la NFS en cas de traitement.

• Thrombopénie d’évolution favorable comme le PTI.