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NOUVELLES RECHERCHES SUR LES OPTIONS DE TRAITEMENT DU MÉLANOMEFAITS SAILLANTS DE LA CONFÉRENCE ANNUELLE DE L’ASCO 2014Chicago, Illinois – du 31 mai au 3 juin 2014

Volume 2 numéro 1, août 2014Les immunothérapies contre le mélanome métastatique La survie à long terme des patients n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumab présentant un mélanome à un stade avancé traité par le nivolumab (anti-PD1, BMS-936558, ONO-4538) dans un essai de phase I. (Hodi, et coll.)........p. 2Survie, durée de la réponse et activité par statut de mutation BRAF associées au traitement concomitant du mélanome (MEL) à un stade avancé par le nivolumab (NIVO, anti-PD1, BMS-936558, ONO-4538) et l’ipilimumab (IPI). (Sznol, et coll.) ..p. 4Efficacité et innocuité de l’anticorps monoclonal anti-PD1 MK-3475 chez 411 patients présentant un mélanome. (Ribas, et coll.) .................................................................................................................................p. 6Comparaison aléatoire de deux doses de l’anticorps monoclonal anti-PD1 MK-3475 pour le traitement du mélanomeréfractaire à l’ipilimumab et n’ayant jamais été traité par l’ipilimumab. (Hamid, et coll.) ..........................................p. 6Étude aléatoire de phase 2 sur l’ipilimumab (IPI) avec carboplatine et paclitaxel (C-P) chez des patients présentant unmélanome métastatique non résécable de stade III ou IV. (Jamal, et coll.) ...........................................................p. 8

Thérapies ciblées contre le mélanome à un stade avancé COMBI-d : Une étude de phase III à répartition aléatoire, menée à double insu, comparant une association de dabrafénib et tramétinib à un placebo de dabrafénib et tramétinib en traitement de première intention chez des patients présentant un mélanome cutané non résécable ou métastatique exprimant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF positif. (Long, et coll.) ..................................................................................................................................p. 9Étude de phase 1 sur l’inhibiteur de BRAF dabrafénib (D) avec ou sans l’inhibiteur de MEK tramétinib (T) en association avec l’ipilimumab (IPI) dans le traitement d’un mélanome métastatique ou non résécable exprimant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF positif. (Puzanov, et coll.)......................................................................................p. 10Étude de phase 1b/2 sur le LEE011 en association avec le binimétinib (MEK162) chez des patients présentant un mélanomeexprimant une mutation du gène NRAS : Activité clinique précoce encourageante. (Sosman, et coll.)..........................p. 11

Thérapies locorégionales pour le mélanome Analyse primaire de la survie globale dans l’étude OPTiM, un essai aléatoire de phase III du talimogène laherparepvec(T-VEC) par rapport au facteur stimulant les colonies granulocytes-macrophages (GM-CSF) par voie sous-cutanée pour le traitement d’un mélanome non réséqué au stade IIIB/C ou IV. (Kaufman, et coll.) ..............................................p. 12

Traitement de mélanome non cutané Amélioration de la survie à long terme associée au traitement par l’ipilimumab chez les patients présentant un mélanomeuvéal métastatique. (Deo, et coll.) .........................................................................................................p. 13Étude de phase II évaluant l’ipilimumab en monothérapie pour le traitement en première intention de patients adultesprésentant un mélanome uvéal métastatique : L’essai GEM-1. (Piulats Rodrigues, et coll.).........................................p. 13Étude multicentrique ouverte de phase II non comparative (essai DeCOG) pour évaluer de façon plus approfondie l’efficacité et l’innocuité de l’ipilimumab chez des patients présentant un mélanome cutané et de rares sous-types.(Zimmer, et coll.) ..............................................................................................................................p. 13

Traitement adjuvant contre le mélanomeL’ipilimumab par rapport à un placebo après la résection complète d’un mélanome au stade III : Résultats préliminaires sur l’efficacité et l’innocuité tirés de l’essai de phase III EORTC 18071. (Eggermont, et coll.)......................................p. 14Importance prédictive de l’ulcération à l’égard de l’efficacité de l’interféron-a (IFN) en traitement adjuvant : une méta-analyse sur les données individuelles de 15 essais aléatoires incluant plus de 7 500 patients présentant un mélanome. (Suciu, et coll.) ................................................................................................................................p. 16

Ce rapport a été rendu possible grâce au soutien de Bristol-Myers Squibb Canada.

Évaluateurs scientifiques :

Tina Cheng, M.Sc., M.D., FRCPCProfesseure agrégée d’oncologie,Faculté de médecine, Université de CalgaryDivision d’oncologie médicale,Tom Baker Cancer Centre

Rahima Jamal, M.D., FRCPCHématologue-oncologueProfesseur agrégé, Université de MontréalCHUM – Hôpital Notre-DameMontréal (Québec)

Robyn J. Macfarlane, M.D., FRCPCOncologue médical, Centre de cancérologie de la Nouvelle-ÉcosseProfesseur adjoint de médecine à l'Université DalhousieHalifax (Nouvelle-Écosse)

Xinni Song, M.D., FRCPCOncologue médicalCentre de cancérologie de L’Hôpital d’OttawaProfesseure adjointe,Université d’Ottawa

Survie à long terme avec l’agent anti-PD1 nivolumabHodi F, et coll. La survie à long terme des patients n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumabprésentant un mélanome à un stade avancé traité par le nivolumab (anti-PD1, BMS-936558, ONO-4538) dans un essai de phase I. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no 9002.

Objectifs : Évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’agent anti-PD1 nivolumab chez des patients présentant un mélanome à un stade avancé.

Méthodologie et 107 patients n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumab présentant un mélanome à un stade avancé préalablement traité.

• Les sujets ont reçu une des cinq doses de nivolumab (0,1 mg, 0,3 mg, 1 mg, 3 mg ou 10 mg/kg I.V.) toutes les deux semainespendant jusqu’à un maximum de 96 semaines.

• Les critères d’évaluation principaux étaient initialement liés à l’innocuité et à la tolérabilité et ont par la suite été modifiés pour recueillir des données sur la survie globale.

• Les critères d’évaluation secondaires étaient initialement l’efficacité préliminaire et les relations dose-réponse.

• Une analyse de la réponse par sous-groupes basée sur des facteurs pronostiques de patients clés a été effectuée.

• Cette analyse incluait des données jusqu’à trois années de suivi.

• Caractéristiques de départ :

o Âge médian : 61 ans; 67 % des sujets étaient des hommes et 97 % avaient un statut ECOG de 0 ou 1;

o 62 % avaient eu au moins deux schémas antérieurs de traitement systémique; 25 % avaient eu ≥ 3 thérapies antérieures;

o 65 % avaient reçu une immunothérapie antérieure et 5 % avaient reçu un inhibiteur de BRAF antérieur;

o 78 % présentaient des métastases viscérales au début de l’étude; 36 % présentaient un taux élevé de LDH.

2

Figure 1. Survie globale associée au nivolumab chez les patients n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumab

Figure 2. Taux de survie globale par type de réponse

population del’étude :

Mois depuis le début du traitementPatients à risque

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

Total 107 97 86 71 63 54 50 47 44 31 25 22 22 19 18 9 3 2 1 0

Survie globale (%

)

1009080706050403020100

Données en date de septembre 2013

• N = 93; 14 patients non inclus en raison de l’absence d’évaluation tumorale après 8 semaines.• 11/107 (10 %) des patients ont démontré une réponse de type immunitaire.Sous-groupes : CR/PR, SD, PD : patients présentant des réponses régulières selon les critères RECIST v1.0.Réponse de type immunitaire : les patients dont la meilleure réduction des lésions cibles par rapport au début de l’étude est ≥ 30 % en présence de nouvelles lésions ou après la progression tumorale initiale; ou patients avec une progression tumorale à≥ 3 évaluations tumorales avec la meilleure variation au niveau de la charge tumorale ≤ 20 % par rapport au début de l’étude.

SG après 1 an : 63 %

SG après 3 ans : 41 %


SG médiane,Décédé/Traité mois (IC à 95 %)

64/107 17,3 (12,5, 36,7)Patients à Taux, %

SG risque, n (IC à 95 %)6 mois 86 82 (74, 88)1 an 63 63 (53, 71)2 ans 44 48 (38, 57)3 ans 22 41 (31, 51)

Données épurées

Mois depuis le début du traitement0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

Survie globale (%

)

1009080706050403020100

Réponse complète (CR)/Réponse partielle (PR)Réponse de type immunitaireProgression tumorale (PD)Stabilité tumorale (SD)

Données épurées

Les patients qui ont obtenu des réponses detype immunitaire peuvent avoir un taux desurvie globale semblable à ceux avec desréponses selon les critères RECIST.

SD n = 18

PD n = 30

CR/PR n = 34

Réponse de type immunitaire n = 11

3

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Cette étude de phase I/II avec cohorte d'accroissement de dose a évalué des patients préalablementtraités intensément avec un intervalle de doses de nivolumab allant de 0,1 mg à 10 mg (100 fois plus); 37 des 107 patients ont reçu unedose supérieure à 3 mg/kg. Ceci est la plus longue période de suivi de toutes les études menées avec un agent anti-PD1 à ce jour. Lesdonnées sur la survie globale dans cette étude de phase I, comme les autres études avec des agents anti-PD1, sont encourageantes etsuggèrent que ces agents offrent un bienfait additionnel sur le plan de la survie. De plus, cet agent est associé à une tolérabilitéacceptable et aucun nouveau signal lié à l’innocuité n’a été observé au cours des trois années de suivi. Nous attendons la confirmation deces données par des études prospectives de phase III.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : Pour le mélanome à un stade avancé préalablement traité, le nivolumab en monothérapie a étéassocié à un TRO durable chez le tiers des patients. Le taux médian de survie globale et les taux de survies après 1, 2 et 3 années secomparaient favorablement à ceux d’autres agents. Une activité était visible pour toutes les populations de patients et facteurspronostiques. Le nivolumab a été bien toléré, sans nouveaux signaux liés à l’innocuité. Plusieurs essais sont en cours avec cet agent, ycompris trois essais de phase III en monothérapie chez des patients préalablement traités ou jamais traités auparavant, de même qued’autres études combinant le nivolumab avec l’ipilimumab et d’autres agents immuno-oncologiques.

Tableau 1. Effets indésirables liés aux médicaments choisis avec le nivolumab

Figure 4.Caractéristiques de la réponse avec le traitement par nivolumab

Résultats :

• Pour la dose de 3 mg/kg (qui est la dose retenuepour les études de phase 3) :

o Le taux de réponse objective (TRO) a été de 41 % (7/17).

o La durée médiane de survie sans progression tumorale a été de 9,7 mois.

o La durée de survie globale a été de 20,3 mois

• Pour toutes les doses de nivolumab :

o Le taux de survie globale a été de 17,3 mois (Figure 1);

o Les taux de survie après 1, 2 et 3 années ont étéde 63 %, 48 % et 41 % respectivement;

o Les courbes de survie par type de réponse sontillustrées à la Figure 2; les patients qui ont obtenu des réponses de type immunitaire peuvent avoir un taux de survie globale semblable à ceux avec des réponses selon lescritères RECIST;

o La réponse objective est illustrée à la Figure 3, en fonction de la présence ou de l’absence de métastases viscérales;

o La durée médiane de la réponse au nivolumab a été de 22,9 mois (Figure 4);

o Les réponses se maintenaient chez 19 des 34répondants au moment de l’analyse;

o 44 % des répondants ont présenté une réponsedès la première évaluation tumorale (8 semaines);

o Pour de nombreux patients, la réponse s’estmaintenue après l’interruption du traitement.

• Aucun nouveau signal lié à l’innocuité n’a étéobservé avec le traitement par le nivolumab dansce suivi prolongé.

Figure 3. Réponse objective au nivolumab, en fonction de la présence ou de l’absence de métastases viscérales

Catégorie Tout grade % (n) Grade 3-4 % (n)Tout EI choisi 54 (58) 5 (5)Cutané 36 (38) 0Gastro-intestinal 18 (19) 2 (2)Endocrinopathies 13 (14) 2 (2)Hépatique 7 (7) 1 (1)Réaction à la perfusion 6 (6) 0Pulmonaire 4 (4) 0Rénal 2 (2) 1 (1)

Semaines depuis le début du traitement

Durée médiane de la réponse : 22,9 mois

Mois

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160

Patients

Variation de la taille tumorale (%)

Délai avant la réponse autraitement et durée de la réponsependant le traitementDurée de la réponse aprèsl’interruption du traitementDélai avant la réponseRéponse continue

NonOui

• Dix patients non évaluables sur le plan de la charge tumorale ne sont pas présentés.La ligne pointillée horizontale indique une variation de 30 % par rapport aux valeurs de départ.

Patients-100-80-60-40-20020406080100120140160

Métastases viscérales

L’efficacité et l’innocuité du traitement par l’association nivolumab-ipilimumab Sznol M, et coll. Survie, durée de la réponse et activité par statut de mutation BRAF associées autraitement concomitant du mélanome à un stade avancé par le nivolumab (NIVO, anti-PD1, BMS-936558, ONO-4538) et l’ipilimumab (IPI). Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014,résumé no LBA9003.

Objectifs : Transmettre l'information mise à jour sur l’innocuité, la survie et l’activité clinique associées au traitement concomitant par l’ipilimumab et le nivolumab pour les patients présentant un mélanome à un stade avancé.

Méthodologie et L’essai initial incluait 53 patients répartis aléatoirement entre différents groupes de traitement par association (cohortes 1 à 3) et 33 patients recevant un traitement séquentiel (cohortes 6 et 7). La présente analyse comprend un nouveau groupe, la cohorte 8, qui compte 41 patients ayant également reçu un traitement par association. Les doses et schémas thérapeutiques pour chaque cohorte sont résumés dans le Tableau 1. Il convient de noter que les données sur la survie ne sont pas encore disponibles pour la plus récente cohorte.

Caractéristiques de départ pour les cohortes de traitement par association :

• Âge médian : 58 ans; 53 % étaient des hommes; 94 % avaient un statut ECOG de 0 ou 1; 53 % étaient au stade M1c;

• 17 % avaient eu au moins deux schémas antérieurs de traitement systémique;

• 23 % avaient déjà reçu une immunothérapie (pas d’ipilimumab antérieur) et 5 % avaient déjà reçu un inhibiteur de BRAF;

• 38 % présentaient un taux élevé de LDH.

4

Tableau 1. Schémas posologiques utilisés dans l’étude

Figure 1. Caractéristiques de la réponse

Schéma Dose (mg/kg) Fréquence posologiqueNo de cohorte N Nivolumab Ipilimumab Induction Entretien

Concomitant1 14 0,3 32 17 1 32a 16 3 13 6 3 3

8* 41 1 3

Séquentiel6 17 1 Antérieur7 16 3 Antérieur

Nivo Q3W x 8+

IPI Q3W x 4Nivo + IPI Q12W x 8

Nivo Q3W x 8+

IPI Q3W x 4

Nivo 3 mg/kgQ2W

(max. de 48 doses)

Nivo Q2W (max. de 48 doses)

*Données insuffisantes à ce stade du suivi pour présenter sur les critères de survie.

Semaines

Mois

0

0 4 8 12 16 20 24 28

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130

Cohorte

Délai avant la réponse au traitementet durée de la réponse pendant letraitementDurée de la réponse aprèsl’interruption du traitementDélai avant la réponseRéponse continue

Nivo 0,3 / IPI 3Cohorte 1

Nivo 1 / IPI 3Cohorte 2

Nivo 3 / IPI 1Cohorte 2a




5

Résultats (pour les schémas de traitement parassociation) :

• Le taux de réponse objectif (TRO) a été de 53 %dans les cohortes de traitement par association 1 à3 et de 43 % dans la cohorte 8.

• Le taux de réponse complète a été de 18 % dans lescohortes 1 à 3 et de 10 % dans la cohorte 8.

o Avec le régime posologique choisi de nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg, le TRO était à 53 % dans la cohorte 2 et à 43 % dans la cohorte 8,avec des taux de réponse complète de 18 % dans la cohorte 2 et de 10 % dans la cohorte 8.

• La durée médiane de la réponse n’avait pas étéatteinte; 18 des 22 répondants se maintenaient(Figure 1).

• Le taux de survie globale était de 85 % après un anet 79 % après 2 ans (Figure 2).

o Parmi les patients de la cohorte recevant l’association nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg, le taux de survie globale était de 94 % après un an et de 88 % après deux ans.

• Il n’y avait pas de différences significatives àsignaler au niveau de l’efficacité dans l’analyse enfonction du statut de mutation BRAF.

• Une forte incidence d’effets indésirables de grade 3ou 4 a été signalée (Tableau 2).

o 22/94 patients (23 %) ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables liés au traitement.

o Un décès jugé être lié au médicament a été signalé (défaillance polyviscérale fatale résultant d’une colite dans la cohorte 8).

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Les données découlant de cette étude démontrent l’efficacité exceptionnelle de cette associationdans le traitement du mélanome à un stade avancé, avec un taux plus élevé de toxicité de grade 3 ou 4. Toutefois, les effetsindésirables liés à l’immunité semblent pouvoir être gérés par les lignes directrices de traitement régulières. D’autres donnéesd’études et de suivi sont requises pour fournir plus d’information à l’égard de l’utilisation optimale de l’immunothérapie avecinhibition du point de contrôle ou du traitement bloquant la réponse immunitaire. Si les résultats sont confirmés par le suivi prolongéet les essais subséquents de phases 2 et 3, le rapport risque/avantage penche plus fortement du côté de l’avantage. Une étude dephase 3, à trois volets, a terminé le recrutement; des résultats devraient être présentés sous peu.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : Le traitement concomitant par le nivolumab et l’ipilimumab a donné lieu à des taux de survie globaleaprès deux ans sans précédent (globalement, 79 % dans les cohortes 1 à 3 et 88 % chez les patients traités par le nivolumab 1 mg/kg etl’ipilimumab 3 mg/kg). La majorité des réponses objectives se maintiennent encore. Une forte incidence d’effets indésirables de grade 3ou 4 a été signalée, mais pas de nouveaux signaux liés à l’innocuité et des lignes directrices régulières sur l'innocuité sont disponibles pourgérer/traiter les effets indésirables. Le recrutement des sujets pour les essais de phases 2 et 3 comparant le traitement concomitant parle nivolumab et l’ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie et à l’ipilimumab en monothérapie chez les patients présentantun mélanome à un stade avancé est terminé.

Tableau 2. Vue d’ensemble de l’innocuité

Figure 2. Survie globale dans les cohortes de traitement concomitant

Concomitant ConcomitantCohortes 1 à 3 Cohorte 8 Tousn = 53 n = 41 n = 94

Tous les Grade Tous les Grade Tous les GradeEI, % grades 3/4 grades 3/4 grades 3/4

Tous les EI liés 96 62 95 61 96 62au traitement

EI choisisGastro-intestinal 43 9 34 20 39 14Hépatique 30 15 12 12 22 14Cutané 79 4 73 15 77 9Endocrinien 17 4 22 2 19 3Rénal 6 6 0 0 3 3

AutresUvéite 6 4 2 2 4 3Pneumonie 6 2 2 2 4 2Élévation de la lipase 26 19 15 10 21 15Élévation de l’amylase 21 6 12 7 17 6

Mois0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

14 13 11 10 8 7 7 7 7 7 5 2 2 2 1 1 0

Survie (%

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Nivo 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (n = 17)Cohortes concomitantes 1 à 3 (n = 53)

Données épurées

Patients à risqueNivo 0,3 IPI 3

17 17 16 15 15 14 14 13 9 4 3 3 3 2 0 0 0Nivo 1 IPI 316 16 15 15 15 13 4 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0Nivo 3 IPI 16 6 6 6 6 6 6 6 3 0 0 0 0 0 0 0 0Nivo 3 IPI 353 52 48 46 44 40 31 28 19 11 8 5 5 4 1 1 0Concomitant





Total N = 411 Total N = 411Effet indésirable, % Tous les grades Grade 3/4 Effet indésirable, n (%) Tous les grades Grade 3/4

Fatigue 36 2 Myalgie 9 0Prurit 24 < 1 Mal de tête 8 < 1Éruption cutanée 20 < 1 Hypothyroïdie 8 < 1Diarrhée 16 < 1 Baisse de l’appétit 7 < 1Arthralgie 16 0 Dyspnée 7 < 1Nausée 12 < 1 Frissons 6 0Vitiligo 11 0 Pyrexie 6 0Asthénie 9 0 ALT élevée 5 < 1Toux 9 0 Total 83 12

Efficacité et innocuité du pembrolizumab (MK-3475) dans le traitement dumélanome à un stade avancé (Étude KEYNOTE-001)Ribas A, et coll. Efficacité et innocuité de l’anticorps monoclonal anti-PD1 MK-3475 chez 411 patientsprésentant un mélanome. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no LBA9000.

Hamid O, et coll. Comparaison aléatoire de deux doses de l’anticorps monoclonal anti-PD1 MK-3475 pour le traitement du mélanome réfractaire à l’ipilimumab et n’ayant jamais été traitépar l’ipilimumab. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no 3000.

Objectifs : Évaluer l’innocuité et l’efficacité du pembrolizumab (anciennement MK-3475) chez les patients présentant un mélanome à un stade avancé.

Méthodologie et Il s’agissait ici d’une conception d’étude à multiples cohortes plutôt complexe (l’étude KEYNOTE) qui comprenait des sous-groupes de patients n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumab, de patients antérieurement traités par l’ipilimumab et de patients réfractaires à l’ipilimumab avec différents niveaux posologiques de MK-3475 (2 mg/kg ou 10 mg/kg). Au total, 411 patients ont été recrutés (190 n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumab et 221 antérieurement traités par l’ipilimumab). Les cohortes aléatoires comptaient 276 patients, dont 103 n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumab. Les caractéristiques au début de l’étude incluaient ce qui suit :• Âge médian : 61 ans; 60 % étaient des hommes, 73 % avaient un statut ECOG de 0 et 56 % étaient au stade M1c;• 23 % n’avaient jamais été traités auparavant;• 48 % avaient eu au moins deux schémas de thérapie systémique antérieurs;

6

Tableau 1. Vue d’ensemble de l’innocuité

Tableau 2. EI liés au traitement avec une incidence > 5 %

IPI-N IPI-T Totaln = 190 n = 221 n = 411

Durée du traitement, semaines, moyenne (intervalle) 34 (0,1-97) 28 (0,1-90) 30 (0,1-97)

Nombre de doses, médiane (intervalle) 11 (1-47) 9 (1-46) 10 (1-47)

EI de grade 3 ou 4 liés au traitement, n (%) 26 (14) 25 (11) 51 (12)

EI graves liés au traitement, n (%) 20 (11) 12 (5) 32 (8)

EI liés au traitement menant à l’interruption, n (%) 7 (4) 10 (5) 17 (4)

Décès liés au traitement 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Figure 1. Réponses tumorales individuelles (selon les critères RECIST)

Variation de la som

me des plus grands

diam

ètres de chaque lésion par cible par

rapport aux valeurs initiales, %

IPI-TIPI-N

Patients individuels traités par le pembrolizumab-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

72 %


• 23 % et 30 % des groupes n’ayant pas de toléranceacquise à l’ipilimumab et antérieurement traitéspar l’ipilimumab, respectivement, avaient déjà reçuune autre immunothérapie antérieurement;

• 35 % avaient un taux élevé de LDH;• 8 % présentaient des métastases cérébrales.Résultats : • Globalement, la durée moyenne du traitement a

été de 30 semaines (34 semaines pour le sous-groupe n’ayant pas de tolérance acquise àl’ipilimumab et 28 semaines pour le groupeantérieurement traité par l’ipilimumab).

• 12 % de l’ensemble des patients ont présenté deseffets indésirables liés au traitement de grade 3 à 5(14 % du groupe n’ayant pas de tolérance acquise àl’ipilimumab et 11 % du groupe antérieurementtraité par l’ipilimumab) (Tableau 1). o Les taux d’interruption du traitement en raison

des EI liés au traitement ont été de 4 % dans le groupe n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumab et 5 % dans le groupe antérieurement traité par l’ipilimumab.

o L’effet indésirable lié au traitement de grade 3 ou 4 le plus fréquent a été la fatigue, signalée par 2 % des patients. Tous les autres EI sont survenus à un taux inférieur à 1 % (Tableau 2).

o Aucun décès lié au traitement n’a été signalé dans cette étude.

• La Figure 1 illustre les réponses tumoralesindividuelles (graphique en cascade) selon lescritères RECIST.o La durée médiane de la réponse n’avait pas

encore été atteinte au moment de l’analyse; 88 % des réponses se maintenaient (Figure 2).

o La majorité des patients avaient répondu à la première évaluation (après 3 mois).

o L’efficacité sur le plan des taux de réponse objective était semblable dans tous les sous-groupes analysés, y compris ceux recevant une dose de pembrolizumab et indépendamment de l’exposition antérieure à l’ipilimumab. 7

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Ceci est la plus grosse étude menée à ce jour avec un agent anti-PD1 pour le traitement de mélanome àun stade avancé. Bien que la durée du suivi soit relativement courte dans cette étude, les données sur l’efficacité et l’innocuité ont étéencourageantes. Les études avec des agents anti-PD1 pour le traitement d’un mélanome à un stade avancé ont systématiquement produitdes données positives sur l’efficacité avec une survie globale. Les incidences de toxicités de grade 3 ou 4 sont faibles. Il n’y avait pas dedifférences apparentes sur le plan de l’efficacité, que le patient ait été antérieurement exposé à l’ipilimumab ou non. Tout comme pourles autres inhibiteurs anti-PD1, nous attendons la confirmation des données d’études de phase 3.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : Le pembrolizumab, avec tous les schémas posologiques testés, a présenté un profil avantage-risquefavorable, suggérant que ce pourrait être une option thérapeutique prometteuse pour les patients présentant un mélanome à un stadeavancé. Les réponses ont été durables tant chez les patients n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumab que chez les patientsantérieurement traités par l’ipilimumab, avec un taux de survie globale de 69 % après un an. Le profil d’innocuité était gérable pourtoutes les doses. Il n’y a pas eu de différences significatives quant aux résultats entre les différents schémas posologiques. Le schéma à 2 mg/kg est celui qui est recommandé pour les études ultérieures.

Temps, moisn à risque

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

411 388 347 324 307 281 250 208 156 95 78 62 27 6 0

Survie globale, %

100908070605040302010

0

SG médiane non atteinteTaux de SG après 12 mois : 69 % (74 % pour IPI-N; 65 % pour IPI-T)Taux de SG après 18 mois : 62 %

Figure 3. Survie globale

Figure 2. Délai avant la réponse et durabilitéPatients individuels traités par le pembrolizum

ab

10 30 50Temps, semaines

6 mois 12 mois 18 mois

70 90

88 % des réponsespersistentDurée de réponsemédiane non atteinte(intervalle, 6+ à 76+ semaines)

PI-TIPI-NRéponse complèteRéponse partielleProgressionEn traitement

– La seule exception a été avec la taille tumorale au début de l’étude, où ceux qui avaient des tumeurs de taille inférieure à lataille médiane ont présenté des taux de réponse supérieurs à ceux qui avaient des tumeurs de taille supérieure à la taillemédiane.

• La survie globale médiane n’a pas encore été atteinte. Le taux de survie après un an était de 69 % (74 % dans le groupe n’ayant pas detolérance acquise à l’ipilimumab et 65 % dans le groupe antérieurement traité par l’ipilimumab) (Figure 3).o Il n’y a pas eu de différence au niveau de la SG entre les doses de pembrolizumab.

• La survie médiane sans progression tumorale a été de 5,5 mois (5,6 chez les patients n’ayant pas de tolérance acquise à l’ipilimumabet 5,4 chez les patients antérieurement traités par l’ipilimumab).o Il n’y a pas eu de différence quant à la survie sans progression tumorale entre les doses de pembrolizumab.

8

Carboplatine-paclitaxel + ipilimumab dans le traitement du mélanome métastatique Jamal R, et coll. Étude aléatoire de phase 2 sur l’ipilimumab (IPI) avec carboplatine et paclitaxel (C-P) chez des patients présentant un mélanome métastatique non résécable de stade III ou IV.Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no 9066.

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Les résultats de cette étude canadienne de petite envergure sont intéressants et fournissent la preuveque ce type d’approche par association pour les patients atteints de mélanome sans mutation pourrait s’avérer sûre et utile pour établirun pont entre la chimiothérapie et l’immunothérapie chez ces patients présentant un volume tumoral significatif ou une progressionrapide de la maladie. Il conviendrait d’envisager une étude prospective de plus grande envergure pour évaluer cette association.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : Les résultats sur l’innocuité découlant de cette étude suggèrent que la toxicité est gérable lorsque lacarboplatine et le paclitaxel sont ajoutés à l’ipilimumab; la plupart des patients se rendent jusqu’à la fin du schéma thérapeutique. Ladurée médiane de survie dans cette étude n’avait pas encore été atteinte et le taux de survie globale après un an se comparefavorablement au volet ipilimumab/DTIC et au volet de l’ipilimumab en monothérapie dans les essais cruciaux (où le taux de survieglobale après un an était inférieur à 50 %). Ces résultats suggèrent que l’association de l’ipilimumab avec la carboplatine et le paclitaxelpourrait être appropriée pour les patients atteints de mélanome ne présentant pas de mutation et progressant rapidement.

Objectifs : Évaluer l’efficacité et l’innocuité de la cytoréduction par la carboplatine et le paclitaxel (C-P) en association avec une immunothérapie par l’ipilimumab chez des patients présentant un mélanome métastatique.

Méthodologie et Cette étude incluait 30 patients qui n’avaient soit jamais été traités auparavant ou qui avaient eu un schéma axé sur le BRAF. Ils ont été aléatoirement répartis entre les groupes de traitement concomitant (volet A) ou séquentiel (volet B) par la carboplatine et le paclitaxel (SSC6 + 175 mg/m2 x 5) avec l’ipilimumab (3 mg/kg x 4) administré aux trois semaines,soit en même temps ou une semaine plus tard.

Les sujets présentaient principalement (n = 24) desmélanomes cutanés. Il y avait également quelques cas demélanomes muqueux (n = 2), oculaires (n = 3) et d’origineprimaire inconnue (n = 1).

L’âge médian était de 55 ans; 57 % des sujetsprésentaient une maladie au stade M1c, 40 % avaient untaux élevé de LDH et six patients (20 %) avaient ététraités antérieurement par le vémurafénib.

Résultats :

• La période de suivi médiane a été de 24 semaines.

• 85 % se sont rendus jusqu’à la fin du schémathérapeutique.

• Les taux de réponse (TR) et les taux de contrôle dela maladie (TCM) pour les 30 patients évaluablesaprès 24 semaines étaient de 13,3 % et 36,7 % selonles critères mWHO, et de 26,7 % et 56,7 % selon lescritères irRC, respectivement (Tableau 1).

• Le taux de survie globale après un an était de 67 %.

• Les effets indésirables de grade 3 à 5(indépendamment de la cause) sont résumés dansle Tableau 2.

o Dix-sept pour cent (5/30) des patients ont reçu des stéroïdes pour un EI lié au système immunitaire : deux patients avec une colite de grade 3, deux patients avec une endocrinopathie de grade 2 et un patient avec une éruption cutanée de grade 2.

o Il n’y a pas eu de décès liés au traitement dans cet essai.

Tableau 2. Événements indésirables de grade 3 à 5

Grade 3, 4 ou 5Événement indésirable Tous Liés à l’IPI Liés au C-P

HépatotoxicitéTaux élevé d’ALT 1 1Taux élevé d’AST 1 1 1Nausée 1 1

Troubles GI Diarrhée 3 3 2Colite – C. diff. 1 1Hypophosphatémie 2 2 2

Électrolyte Hypokaliémie 1 1 1Hypomagnésiémie 1 1Anémie 2 2

Hématologie Neutropénie fébrile 2 2Thrombocytopénie 5 5

NeurologiqueConvulsion 1Réaction vaso-vagale 1

Infection Pneumonie 1 1 1Abdominale 1

DouleurThoracique 2Extrémités inférieures 1Généralisée 2 1

Psychiatrique Insomnie 1

ConstitutionnelFatigue 2 1 1Fièvre 1 1

Vasculaire Embolie pulmonaire 1

Tableau 1. Meilleures réponses globales

Tous Volet A Volet BmWHO irRC mWHO irRC mWHO irRC

Réponse complète (CR) 0 1 0 0 0 1Réponse partielle (PR) 4 7 2 2 2 5Stabilité tumorale (SD) 7 9 4 5 3 4Progression tumorale (PD) 19 13 4 3 15 10TR (%) 13,3 26,7 20 20 10 30TCM (%) 36,7 56,7 60 70 25 50Taux de PD 63,3 43,3 40 30 75 50n 30 30 10 10 20 20


9

Dabrafénib + tramétinib comparé au dabrafénib seul (COMBI-d)Long GJ, et coll. COMBI-d : Une étude de phase III à répartition aléatoire, menée à double insu,comparant une association de dabrafénib et tramétinib à un placebo de dabrafénib et tramétiniben traitement de première intention chez des patients présentant un mélanome cutané nonrésécable ou métastatique exprimant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF positif.Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no 9011.

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Ces résultats préliminaires démontrent que le taux de réponse et de survie sans progression tumorale encombinant des inhibiteurs de BRAF et de MEK est supérieur à ce qu’on observe avec les inhibiteurs de BRAF seulement. L’association aégalement amélioré la SG, mais la valeur p n’a pas dépassé la limite d’interruption dans l’analyse intérimaire. Toutefois, ces données ne sontpas encore complètes, la SG médiane n’ayant pas encore été atteinte au moment de l’analyse; nous attendons donc l’analyse finale pour lasurvie globale. La différence entre les deux volets n’a peut-être pas été aussi prononcée que ce que les investigateurs avaient anticipé, maisl’association des inhibiteurs de BRAF et de MEK peut quand même avoir une importance clinique pour les patients atteints de mélanomeexprimant une mutation du gène BRAF.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : Comparativement au dabrafénib en monothérapie, l’association dabrafénib-tramétinib a donné lieu àune réduction de 25 % du risque de progression, une réduction de 37 % du risque de décès à l’analyse intérimaire et un taux de réponsesignificativement plus élevé. Les toxicités signalées étaient gérables. L’étude se poursuit, avec une mise à jour de l’analyse de la survieprévue à 70 % de décès.

Objectifs : Confirmer la supériorité de l’association dabrafénib + tramétinib par rapport au dabrafénib en monothérapie chez des patients atteints de mélanome métastatique exprimant une mutation V600E ou V600K du gène BRAF.

Méthodologie et Un total de 423 patients ont été aléatoirement répartis selon un rapport 1:1 aux groupes dabrafénib 150 mg deux fois par jour + tramétinib 2 mg une fois par jour ou dabrafénib 150 mg deux fois par jour + placebo une fois par jour en traitement de première intention.• Pour les deux volets, les caractéristiques de départ étaient équilibrées. Les données pour le groupe recevant

l’association étaient comme suit : o Âge médian : 55 ans; 53 % étaient des hommes. o 67 % étaient au stade M1c, 73 % avaient un statut ECOG de 0 et 36 % avaient un taux élevé de LDH.

• Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression tumorale telle qu’évaluée par l’investigateur.• Les critères d’évaluation secondaires incluaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO), la

durée de la réponse et l’innocuité.

Résultats : • La durée médiane de survie sans progression

tumorale pour le groupe traité parl’association a été de 9,3 mois,comparativement à 8,8 mois en monothérapie(RR 0,75, p = 0,035) (Figure 1).o La survie sans progression tumorale après

six mois était à 70 % avec l’association et à57 % en monothérapie.

o Le taux combiné de réponse complète/partielle était de 67 % avecl’association et 51 % avec le dabrafénib en monothérapie (p = 0,0015).

o La survie globale après six mois était à 93 % avec l’association et 85 % enmonothérapie (RR 0,63, p = 0,023) (Figure 2).

Figure 2. Survie globale : le dabrafénib par rapport au dabrafénib-tramétinib

Figure 1. Survie sans progression tumorale : le dabrafénib par rapport au dabrafénib-tramétinib

Temps depuis la répartition aléatoire0 2 4 6 8 10 12 14

Proportion en vie et sans progression

tumorale

0,80,91,0

0,70,60,50,40,30,20,10,0

Patients à risqueDabrafénib-tramétinib

Dabrafénib211212

196173

164136

138107

8268

3331

910

00

DabrafénibSurvie sans progression tumorale médiane : 8,8 moisSurvie sans progression tumorale après six mois = 57 %

Dabrafénib-tramétinibSurvie sans progression tumorale médiane : 9,3 moisSurvie sans progression tumorale après six mois = 70 %

RR 0,75 (IC à 95 % : 0,57-0,99)p = 0,035

Temps depuis la répartition aléatoire (mois)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Proportion en vie

0,80,91,0

0,70,60,50,40,30,20,10,0

Patients à risqueDabrafénib-tramétinib

Dabrafénib211212

208205

199190

185174

160142

10290

4441

00

00

20

1111

DabrafénibSG après six mois = 85 %Décès (événements) : 55 (26 %)

Dabrafénib-tramétinibSG après six mois : 93 %Décès (événements) : 40 (19 %)

RR 0,63 (IC à 95 % : 0,42 - 0,94)p = 0,023*Suivi médian : 9 mois


10

Étude de faisabilité sur le dabrafénib ± tramétinib + ipilimumab dans le traitement dumélanome à un stade avancéPuzanov I, et coll. Étude de phase 1 sur l’inhibiteur de BRAF dabrafénib (D) avec ou sansl’inhibiteur de MEK tramétinib (T) en association avec l’ipilimumab (IPI) dans le traitement d’unmélanome métastatique ou non résécable exprimant une mutation V600E ou V600K du gèneBRAF positif. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no 2511.

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Il est trop tôt pour tirer la moindre conclusion de ces résultats, autre que de convenir que les auteursont eu raison de conclure que le trio ipilimumab-dabrafénib-tramétinib est trop toxique pour une administration concomitante, mais quel’association ipilimumab-dabrafénib semblait être bien tolérée. De nombreuses questions demeurent sans réponses, à savoir,qu’arriverait-il si les traitements étaient administrés de façon séquentielle, avec l’induction de l’inhibiteur de BRAF suivi del’immunothérapie, quel agent immunothérapeutique serait optimal en contexte d’association (p. ex. un agent anti-PD1 serait-il mieuxtoléré en association?), et des données indiquant une réponse favorable se traduiraient-elles par des avantages significatifs sur le plan dela survie? C’est là un domaine de recherche intriguant, mais qui n’en est encore qu’à ses premiers pas.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : Le dabrafénib et l’ipilimumab, aux doses régulières, ont été bien tolérés en association. Cette associationsemble être fortement active, bien que de plus longues périodes de suivi s’imposent. L’administration concomitante du dabrafénib, dutramétinib et de l’ipilimumab a été associée à une toxicité inacceptable. Une administration séquentielle est maintenant envisagée.

Objectifs : Caractériser l’innocuité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabrafénib, avec ou sans tramétinib, lorsqu’il est administré en association avec l’ipilimumab.

Méthodologie et Trois patients ont initialement été inclus dans la première phase de l’essai pour le duo dabrafénib 150 mg 2 f.p.j. + ipilimumab 3 mg/kg toutes les trois semaines pendant quatre cycles. À la suite de cette phase de 12 semaines, une expansion planifiée de la cohorte à 30 patients était prévue pour le volet du duo (dont neuf avaient été recrutés au moment de cette présentation) et un volet de détermination de la dose pour le trio ipilimumab-dabrafénib-tramétinib a aussi été amorcé. Sept patients étaient inscrits dans cette analyse.

Au total, 12 patients pouvaient donc être évalués pour la cohorte du duo et sept patients pour la cohorte du trio.

Résultats :

• Aucun facteur limitant la dose n’a été observédurant la phase initiale avec le duo dabrafénib-ipilimumab (Tableau 1).

o Les variations de la transaminase ont été peu fréquentes.

o La cohorte d’expansion pour le duo se poursuit comme prévu.

• L’activité clinique préliminaire avec le duo estrésumée dans la Figure 1.

• Le volet du trio (n = 7) a été interrompu en raisonde toxicité inacceptable.

o Parmi les sept patients, il y a eu deux cas de colite (grade 3), dont un avec perforation intestinale de grade 4, et un cas d’insuffisance rénale de grade 4.

Figure 1. Activité anti-tumorale initiale associée au duo dabrafénib-ipilimumab

Tableau 1. Résumé des effets indésirables avec le duo dabrafénib-ipilimumab

EI de grade 1 ou 2 liés au traitement (> 1 patient) Patients, n (%)Tout effet indésirable 8 (100)Pyrexie 7 (88)Frissons 6 (75)Éruption maculo-papuleuse 4 (50)Syndrome mains-pieds 4 (50)Prurit 4 (50)Nausée 2 (25)Vomissement 2 (25)Fatigue 2 (25)Hyperhidrose 2 (25)

Tous les EI de grade 3 (pas de grade 4) Patients, n (%)Tout effet indésirable 4 (50)Test de fonction hépatique anormal (AST, ALT) 1 (13)Carcinome des cellules squameuses de la peau 1(13)Symptômes pseudo-grippaux 1 (13)Attaque ischémique transitoire 1 (13)

Temps depuis la première dose (mois)0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Pourcentage de variation par rapport aux

valeurs initiales

20

010

-30-20-10

-40-50-60-70-80-90-100


11

Thérapie ciblée novatrice par association pour le mélanome exprimant une mutation du gène NRASSosman JA, et coll. Étude de phase 1b/2 sur le LEE011 en association avec le binimétinib (MEK162)chez des patients présentant un mélanome exprimant une mutation du gène NRAS : Activitéclinique précoce encourageante. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no 9009.

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Il n’y a pas de thérapie ciblée approuvée pour les patients atteints de mélanome exprimant unemutation du gène NRAS et les issues cliniques sont médiocres pour beaucoup de ces patients. Bien que ces résultats ne soient quepréliminaires, le taux de réponse et la durée de la réponse avec l’association d’un inhibiteur de MEK et d’un inhibiteur de CDK4/6 ontsemblé prometteurs. Il conviendrait d’étudier cette association dans le cadre d’essais cliniques.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : L’association LEE011-binimétinib a démontré une action anti-tumorale préliminaire prometteuse chez despatients atteints de mélanome exprimant une mutation du gène NRAS à un stade avancé. L’association a été associée à des EI fréquentsnécessitant des interruptions de traitement et des réductions de la dose. Des recherches sont en cours avec des schémas posologiquesintermittents pour déterminer une dose plus tolérable pour les essais de phase 2.

Objectif : Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour les essais de phase 2, l’innocuité, la tolérabilité, les caractéristiques pharmacocinétiques et l’efficacité clinique de l’association du LEE011 (inhibiteur CDK4/6) et du binimétinib (inhibiteur de MEK).

Méthodologie et Cette étude de phase 1b incluait 22 patients atteints de mélanome exprimant une mutation du gène NRAS métastatique ou localement avancé (15 à 20 % de mélanome cutané et associé à un mauvais pronostic).

• Les patients ont été aléatoirement répartis entrequatre schémas posologiques (Tableau 1).

• L’âge médian au début de l’étude était de 58 ans et59 % étaient des hommes.

• 55 % avaient un taux élevé de LDH et 81 % étaientau stade M1c.

• 32 % avaient reçu deux ou trois traitements anti-cancer systémiques antérieurs et 50 % avaient euune immunothérapie antérieure.

Résultats :

• Des symptômes de toxicité limitant la posologie(TLP) ont été signalés dans les cohortes 1, 3 et 4 :

o Cohorte 1 : un cas de TLP

– lésions rénales aiguës de grade 3

o Cohorte 3 : un cas de TLP

– Hémorragie intracrânienne et décès

o Cohorte 4 : deux cas de TLP

– Fibrillation auriculaire de grade 4 et œdème de grade 3

– Élévation symptomatique du taux de CPK de grade 4

• La dose maximale tolérée a été déterminée à 200 mg 1 f.p.j. de LEE011 et 45 mg 2 f.p.j. debinimétinib.

• Il n’y a eu aucun signe d’interactionmédicamenteuse avec ces deux agents.

• Des réponses partielles ont été observées chez sept des 22 patients (33 %).

o Les réponses individuelles sont illustrées à la Figure 1.

o Plusieurs patients ont présenté une régression tumorale précoce avec une amélioration importante des symptômes.

o Les 12 patients restant dans l’étude ont été exposés aux médicaments expérimentaux de 2 à 8 mois (Figure 2).

Figure 1. Réponses individuelles des patients

Figure 2. Durée d’exposition des patients individuels

*Continu depuis le 14 avril 2014

* * * * * * * * * * * *

K indique un patient atteint de cancerpancréatique affichant une mutation KRAS.

K

N = 21

LEE 300 mg + MEK 30 mgLEE 300 mg + MEK 45 mg


Groupes de traitement

Meilleure variation de pourcentage par

rapport aux valeurs de départ

100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

-100

Durée de l’exposition (jours)0 26 56 84 112 140 168 195 224 252



Une ligne fléchée indique un patient maintenudepuis le 14 avril 2014.

K indique un patient atteint de cancer pancréatiqueaffichant une mutation KRAS.

KN = 22

Tableau 1. Schémas posologiques utilisés dans cette étude

Cohorte n Dose de binimétinib Dose de LEE0111 9 45 mg 2 f.p.j. 200 mg 1 f.p.j.

2 4 45 mg 2 f.p.j. 250 mg 1 f.p.j.

3 4 30 mg 2 f.p.j. 300 mg 1 f.p.j.

4 6 45 mg 2 f.p.j. 300 mg 1 f.p.j.


12

Le talimogène laherparepvec (T-VEC) pour le traitement localisé du mélanome à un stade avancéKaufman HL, et coll. Analyse primaire de la survie globale dans l’étude OPTiM, un essai aléatoire dephase III du talimogène laherparepvec (T-VEC) par rapport au facteur stimulant les coloniesgranulocytes-macrophages (GM-CSF) par voie sous-cutanée pour le traitement d’un mélanome nonréséqué au stade IIIB/C ou IV. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no 9008a.

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Ceci est un essai fort intéressant démontrant un avantage pour cette immunothérapie injectéelocalement chez des patients atteints de mélanome à un stade avancé. Il convient de noter que ce traitement n’est pas facile àadministrer, nécessitant du temps et de la formation. Le comparateur utilisé dans cette étude, le GM-CSF, n’est possiblement pasapproprié puisqu’il ne s’agit pas d’un traitement que la plupart des cliniciens offriraient normalement à leurs patients. De plus, lapopulation incluse dans cette étude n’était pas aussi gravement atteinte que celles généralement vues dans les essais d’immunothérapie.Les analyses de sous-groupes suggèrent que cet agent pourrait être envisagé pour certains patients présentant une charge tumorale plusbasse ou pour ceux qui refusent le traitement systémique.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : Le T-VEC est le seul agent d’immunothérapie oncolytique à avoir démontré un avantage thérapeutiquecontre le mélanome dans un essai de phase III. L’effet systémique du T-VEC est démontré par les réponses dans des lésions non injectées.Le T-VEC en monothérapie fournit une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour le traitement de mélanome métastatique. Il estrationnel d’envisager des approches thérapeutiques par association incluant le T-VEC; un essai évaluant le T-VEC en association avecl’ipilimumab compile des données.

Objectifs : Présenter les données de survie globale de l’essai OPTiM évaluant le T-VEC dans le traitement de mélanome à un stade avancé.

Méthodologie et L’étude OPTiM était un essai de phase 3 à répartition aléatoire évaluant le T-VEC par rapport au GM-CSF chez 436 patients présentant un mélanome non réséqué au stade IIIB/C ou IV. • Caractéristiques de départ :

o 57 % étaient des hommes; 70 % présentaient un statut de rendement ECOG de 0.o 22 % présentaient une maladie M1c au stade IV; 11 % avaient un taux élevé de LDH.

• Les patients ont été aléatoirement répartis selon un rapport 2:1 au T-VEC intralésionel (initialement ≤ 4 mL x106 ufp/mL, puis après trois semaines, ≤ 4 mL x108 ufp/mL toutes les deux semaines) ou au GM-CSF par voie sous-cutanée (125 µg/m2 par jour x 14 jours tous les 28 jours).

• Le critère d’évaluation principal (présentéantérieurement) était le taux de réponse durable,défini comme étant une réponse complète ou uneréponse partielle débutant dans les 12 mois suivantl’introduction du traitement et maintenuecontinuellement pendant au moins six mois. Lasurvie globale était un critère d’évaluationsecondaire important.

Résultats : • Le taux de réponse global a été de 26,4 % avec le

T-VEC par rapport à 5,7 % avec le GM-CSF (p < 0,0001).o Une réponse complète a été observée chez

10,8 % des patients traités par le T-VEC et 0,7 % de ceux traités par le GM-CSF.

o Le taux de réponse durable a été de 16,3 % avec le T-VEC et 2,1 % avec le GM-CSF (p < 0,0001).

• Des réponses ont également été observées quantaux lésions n’ayant pas été injectées.

• La durée médiane de survie globale a été de 23,3 mois dans le groupe T-VEC et de 18,9 moisdans le groupe GM-CSF (RR 0,79, p = 0,051) (Figure 1).o Des sous-analyses exploratoires ont démontré

que la plus forte incidence sur la survie globale avec le T-VEC par rapport au GM-CSF a été chez les patients à des stades moins avancés de la maladie (c.-à-d. IIIB/C ou IVM1a par rapport à IVM1b/c) (Figure 2) et chez ceux recevant le T-VEC en première intention plutôt qu’en seconde intention ou ultérieurement.

Figure 1. Survie globale

Figure 2. Survie globale par stade de progression

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Pourcentage Kaplan-M

eier 80 %

100 %

60 %

40 %

20 %

0 %

Patients à risque

Mois d’étude

T-VECGM-CSF

295141

269124

230100

18783

15963

T-VECGM-CSF

14552

12546

00

3615

165

20

6627

9536

Événements / Médiane (IC à 95 %) N (%) en mois

189/295 (64) 23,3 (19,5, 29,6)101/141 (72) 18,9 (16,0, 23,7)

% de différence Survie T-VEC GM-CSF (IC à 95 %)12 mois 73,7 % 69,1 % 4,6 (-4,7; 13,8)24 mois 49,8 % 40,3 % 9,5 (-0,5; 19,6)36 mois 38,6 % 30,1 % 8,5 (-1,2; 18,1)48 mois 32,6 % 21,3 % 11,3 (1,0; 21,5)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Pourcentage Kaplan-Meier

Stade IIIB/C ou IVM1a

80 %

100 %

60 %

40 %

20 %

0 %

Ensemble derisque, n

Mois d’étude Mois d’étude

T-VECGM-CSF

RR : 0,57 (IC à 95 % : 0,40; 0,80)Log-rangs : p < 0,001 (descriptif)

16386

15778

14665

12955

11343

10435

9330

7322

5117

2310

102

10

00

T-VECGM-CSF

Événements / Médiane N (%) (IC à 95 %), mois

80/163 (49) 41,1 (30,6; NE)

57/86 (66) 21,5 (17,4; 29,6)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Stade IVM1b/c

80 %

100 %

60 %

40 %

20 %

0 %

Ensemble derisque, n

T-VECGM-CSF

RR : 1,07 (IC à 95 % : 0,75; 1,52)Log-rangs : p = 0,71 (descriptif)

13155

11246

8435

5828

4620

4117

3216

2214

1510

135

63

10

00

T-VECGM-CSF

Événements / Médiane N (%) (IC à 95 %), mois

109/131 (83) 13,4 (11,4; 16,2)

44/55 (80) 15,9 (10,2; 19,7)


13

Survol de la recherche sur le mélanome non cutanéDeo MA, et coll. Amélioration de la survie à long terme associée au traitement par l’ipilimumabchez les patients présentant un mélanome uvéal métastatique. Présenté à la conférence annuelle del’ASCO 2014, résumé no 3060.

Piulats Rodrigues JM, et coll. Étude de phase II évaluant l’ipilimumab en monothérapie pour letraitement en première intention de patients adultes présentant un mélanome uvéal métastatique :L’essai GEM-1. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no 9033.

Zimmer L, et coll. Étude multicentrique ouverte de phase II non comparative (essai DeCOG) pourévaluer de façon plus approfondie l’efficacité et l’innocuité de l’ipilimumab chez des patientsprésentant un mélanome cutané et de rares sous-types. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO2014, résumé no 9031.

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Les mélanomes non cutanés sont sous-représentés dans les essais cliniques, rendant la médecinefondée sur les résultats probants problématique pour ces patients. Bien que la recherche présentée à la conférence annuelle del’ASCO 2014 pour les mélanomes non cutanés n’ait pas fourni beaucoup de résultats encourageants, il convient de noter que desétudes se font sur ces patients. Il est important de tenir compte de ces sous-types de mélanome pour les essais cliniques futurs.

Principaux résultats :

Deo, et coll. – Dans cette analyse rétrospective (n = 24 dans un centre français unique), des patientsprésentant un mélanome uvéal métastatique ontdémontré un taux de réponse de 4 % à l’ipilimumab.Cependant, la durée médiane de survie globale étaitde 9,7 mois, ce qui se compare favorablement auxtémoins d’études antérieures dans cette population(~6 mois). De plus, la SG après un an était à 45 %, cequi est semblable à la SG signalée pour le mélanomecutané.

Piulats Rodrigues, et coll. (essai GEM-1) – Danscette étude prospective ouverte de phase II sur lemélanome uvéal (n = 32), l’ipilimumab a étéadministré en traitement d’induction (10 mg/kg I.V.toutes les trois semaines pour quatre doses) et entraitement d’entretien (toutes les 12 semaines jusqu’àce qu’il y ait progression tumorale, intolérance ouretrait de l’étude).

Tel qu’illustré dans le Tableau 1, le taux de réponseglobal a été faible (réponse partielle à 7 % selon lescritères mWHO ou irRC). La durée médiane de survieglobale était de 9,8 mois. Les taux de survie sansprogression tumorale après 6 et 12 mois étaient à 27 % et 19 %, respectivement.

Zimmer, et coll. (essai DeCOG) – Il s’agissait d’unessai clinique multicentrique de phase II évaluantl’ipilimumab chez des patients présentant différentssous-types de mélanome métastatique (cutané [n = 83], muqueux [n = 7], oculaire [n = 53] ou d’origineprimaire inconnue [n = 13]). Il était prévud’administrer quatre cycles d’ipilimumab (3 mg/kgtoutes les trois semaines).

Comme on peut le voir à la Figure 1, les taux desurvie globale après 12 mois étaient à 38 % pour lemélanome cutané, 14 % pour le mélanome muqueux,22 % pour le mélanome oculaire et 27 % pour lemélanome d’origine inconnue.

Figure 1. Survie globale par sous-type de mélanome métastatique (DeCOG)

Tableau 1. Meilleures réponses avec l’ipilimumab dans le traitement de mélanomeuvéal métastatique (GEM-1)

mWHO irRCRéponse N (%) N (%)

Réponse complète 0 0

Réponse partielle 2 (7) 2 (7)

Stabilité tumorale 10 (32) 13 (39)

Progression tumorale 13 (42) 10 (32)

Non évaluée 6 (19) 6 (19)

Mois

Valeur p : 0,24

Cutané

CutanéMuqueuxD’origine inconnueOculaire

D’origine inconnue

Muqueux Oculaire

0

8371253

427730

262311

18

36

13

23

CutanéMuqueux

D’origine inconnueOculaire

Nbre à risque6 12 2418 30

OS

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Mélanome Mélanome Mélanome d’origine Mélanomecutané muqueux inconnue oculaire Total

Survie médiane, 2,6 (2,5-2,7) 2,8 (1,5-5,7) 3,1 (2,3-4,1) 2,8 (2,5-2,9) 2,6 (2,5-2,7)mois (IC à 95 %)

Survie après 1 an, 38 (27-48) 14 (1-46) 27 (5-57) 22 (12-35) 30 (23-38)% (IC à 95 %)

Survie après 2 ans, 22 (13-33) 0 27 (5-57) 7 (1-18) 16 (10-23)% (IC à 95 %)

14

L’ipilimumab pour le traitement adjuvant de mélanomeEggermont AM, et coll. L’ipilimumab par rapport à un placebo après la résection complète d’unmélanome au stade III : Résultats préliminaires sur l’efficacité et l’innocuité tirés de l’essai dephase III EORTC 18071. Présenté à la conférence annuelle de l’ASCO 2014, résumé no LBA9008.

Objectifs : Évaluer l’ipilimumab comme traitement adjuvant de mélanome au stade III réséqué.

Méthodologie et Il s’agissait d’une étude à répartition aléatoire, menée à double insu, avec 951 patients ayant subi la résection complète d’un mélanome cutané au stade III.

• Les patients ont été aléatoirement répartis selon un rapport 1:1 pour recevoir l’ipilimumab 10 mg/kg (n = 475) ou un placebo (n = 476) toutes les trois semaines pour quatre doses, puis tous les trois mois pendant un maximum detrois ans jusqu’à l’achèvement de l’étude, la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable.

• Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP), laquelle est présentée dans cette analyse.

• L’étude est en cours : la survie globale et les analyses à jour de l’innocuité sont à venir.

• L’analyse actuelle a été effectuée avec une durée médiane de 2,7 années.

Figure 1. Survie sans récidive avec l’ipilimumab en traitement adjuvant par rapport à un placebo

Figure 2. Survie sans récidive dans les analyses de sous-groupes

MoisPatients àrisque

0 12 24 4836 60

Ipilimumab 475234NO

276 205 67 5 0Placebo 476294 260 193 62 4 0

Patients en vie sans rechute (%) 100

9080706050403020100

Ipilimumab PlaceboÉvénements/patients 234/475 294/476RR (IC à 95 %)* 0,75 (0,64–0,90)Log-rangs P 0,0013Taux de SSP après 2 ans (%) 51,5 43,8Taux de SSP après 3 ans (%)** 46,5 34,8

* Stratifié en fonction du stade.** Ces données ne sont pas encorearrivées à échéance.

Ipilimumab 10 mg/kgPlacebo

Médiane : 26,1 mois

Médiane : 17,1 mois

Événements/Patients RR et IC*Ipilimumab Placebo (Ipilimumab : Placebo)

AJCC 2002 (CRF)

Stade IIIA 34/98 36/88 0,91 (0,49–1,68)

Stade IIIB 99/213 121/207 0,77 (0,54–1,08)

Stade IIIC 101/164 137/181 0,73 (0,52–1,02)

Type de LN+

Microscopique 83/210 108/193 0,68 (0,47–0,99)

Macroscopique 151/265 186/283 0,83 (0,63–1,10)

Ulcération

Non 116/257 131/244 0,84 (0,61–1,17)

Oui 106/197 146/203 0,67 (0,48–0,93)

Inconnu 12/21 17/29 1,08 (0,40–2,87)

Total 234/475 294/476 0,76 (0,64–0,91)**(49,3 %) (61,8 %)

Ipilimumabmieux

Placebomieux

0,25 0,5 1,0 2,0 4,0

Effet du traitement : p < 0,01* IC à 95 % pour le total; IC à 99 % pour le reste** Analyse non stratifiée


15

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : Basé sur ces résultats, il semble que l’immunothérapie par l’ipilimumab a un effet en contexte detraitement adjuvant, bien que les données sur la survie globale ne soient pas encore disponibles. La tolérabilité de cet agent estpossiblement une source de préoccupation plus importante pour certains patients à ce stade de la maladie que dans un contextemétastatique; de manière anecdotique du moins, les patients plus en santé pourraient être moins disposés à compromettre leur qualité devie. Toutefois, il est possible que l’incidence et la gravité des EI dans cette étude, qui a commencé en 2008, aient été plus élevées que cequ’on s’attendrait à voir si l’étude commençait aujourd’hui, puisque la prise en charge des effets indésirables associés à l’ipilimumab n’étaitpas bien comprise dans les premiers temps de cette étude. L’utilisation d’un placebo comme comparateur dans cette étude a été remise enquestion, étant donné que des données ont démontré un avantage léger, mais significatif, avec l’interféron en contexte de traitementadjuvant. Toutefois, l’utilisation de l’interféron n’est pas très populaire en Europe, où bon nombre des patients de cette étude ont étérecrutés. L’utilisation de l’interféron comme contrôle n’aurait pas été jugée acceptable dans ces centres. L’étude ECOG 1609/NCIC CTGMEC3 évalue présentement l’ipilimumab par rapport à l’interféron en contexte de traitement adjuvant du mélanome.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : L’ipilimumab (10 mg/kg) en traitement adjuvant a été associé à une amélioration significative de la SSPpar rapport au placebo. Les données sur la survie globales seront présentées à une date ultérieure. Le profil d’innocuité de l’ipilimumabest généralement conforme à ce qui a été observé avec le mélanome à un stade avancé, bien que l’incidence de certains EI ait été plusélevée dans cette étude. La plupart des EI liés au système immunitaire ont été traités conformément aux algorithmes thérapeutiquesétablis. Une deuxième étude de phase III est présentement en cours, toujours dans un contexte de traitement adjuvant, pour comparerl’ipilimumab 3 mg/kg ou 10 mg/kg à l’interféron.

Tableau 2. Prise en charge et résolution des effets indésirables liés au système immunitaire

Tableau 1. Résumé des effets indésirables liés au système immunitaireRésultats :

• La SSP médiane a été de 26,1 mois pourl’ipilimumab et 17,1 mois pour le placebo (p = 0,0013, Figure 1).

o Les taux de SSP après deux et trois ans étaient à 51,5 % et 46,5 % pour l’ipilimumab et à 43,8 % et 34,8 % pour le placebo, respectivement.

o Les résultats de SSP ont été semblables dans tous les sous-groupes (Figure 2).

• La plupart des patients dans cet essai ontinterrompu leur traitement :

o 91,7 % d’interruption dans le groupe ipilimumab : 48,8 % en raison des effets indésirables et 28,0 % en raison de la progression tumorale.

– 42,0 % des patients traités par l’ipilimumabont reçu au moins une dose de traitementd’entretien; 28,9 % ont reçu au moins septdoses (une année de traitement).

o 83,1 % d’interruption dans le groupe placebo : 57,6 % en raison de la progression tumorale et 1,7 % en raison des effets indésirables.

• Les effets indésirables liés au système immunitaireobservés dans cette étude sont résumés dans leTableau 1.

• La plupart des EI étaient gérables et ont étérésolus, à l’exception des endocrinopathies, quisont demeurées non résolues chez 44 % despatients présentant ces EI (Tableau 2).

• Cinq décès ont été attribués à l’ipilimumab : troiscas de colite, un cas de myocardite et un cas desyndrome de Guillain-Barré.

% de patientsIpilimumab (n = 471) Placebo (n = 474)

Tous les grades Grade 3 Grade 4 Tous les grades Grade 3 Grade 4

Tout EI lié au 90,4 36,5 5,5 38,6 2,3 0,2système immunitaire

Dermatologique 63,3 4,5 0 20,9 0 0Éruption cutanée 34,4 1,3 0 11,0 0 0

Gastro-intestinal 46,3 14,9 1,1 17,7 0,6 0,2Diarrhée 41,4 9,6 0 16,7 0,4 0Colite* 15,9 6,8 0,8 1,3 0,2 0

Système endocrinien 37,6 7,9 0,6 6,5 0 0Hypophysite 18,3 4,7 0,4 0,4 0 0Hypothyroïdie 8,9 0,2 0 0,8 0 0

Hépatique 25,1 7,9 2,8 4,4 0,2 0TFH à la hausse 19,7 3,8 1,5 4,0 0 0

Neurologique 4.5 1,1 0,8 1,9 0 0

Autre 23,6 7,4 0,4 4,4 1,7 0

TFH = test de fonction hépatique. * Perforations gastro-intestinales : ipilimumab, six liées au traitement (1,3 %);placebo, trois non liées au traitement (0,6 %).

Ipilimumab (n = 471) Placebo (n = 474)

EI cutané lié au SIN avec événement 129 14Résolu, n (%) 115 (89,1) 13 (92,9)Médiane, sem (IC à 95 %) 5,5 (4,1–8,1) 2,6 (0,1–39,7)

EI gastro-intestinal lié au SIN avec événement 144 18Résolu, n (%) 135 (93,8) 17 (94,4)Médiane, sem (IC à 95 %) 4,0 (2,7–5,1) 0,9 (0,4–1,9)

EI hépatique lié au SIN avec événement 77 5Résolu, n (%) 73 (94,8) 4 (80,0)Médiane, sem (IC à 95 %) 5,0 (3,7–8,4) 12,0 (1,1 –NA)

EI endocrinien lié au SIN avec événement 134 5Résolu, n (%) 75 (56,0) 4 (80,0)Médiane, sem (IC à 95 %) 31,0 (13,9–186,0) 12,6 (3,4–NA)

NA = Non atteint

16

Méta-analyse des études sur l’interféron en traitement adjuvant de mélanome Suciu S, et coll. Importance prédictive de l’ulcération à l’égard de l’efficacité de l’interféron-a (IFN)en traitement adjuvant : une méta-analyse sur les données individuelles de 15 essais aléatoiresincluant plus de 7 500 patients présentant un mélanome. Présenté à la conférence annuelle del’ASCO 2014, résumé no 9067.

COMMENTAIRE DE LA FACULTÉ : L’observation indiquant que l’interféron en traitement adjuvant fonctionne le mieux chez les patientsprésentant une ulcération pourrait être utile pour choisir les patients pour qui un traitement adjuvant pourrait convenir. Nous attendonsla preuve définitive à ce sujet provenant d’essais de phase III en cours.

CONCLUSIONS DES AUTEURS : Cette méta-analyse fournit une preuve que l’IFN en traitement adjuvant réduit significativement lerisque de rechute et améliore la survie globale, mais n’identifie pas la dose ou la durée optimale d’IFN. L’avantage sur le plan de la survieglobale a été restreint aux patients présentant des tumeurs ulcérées. La base biologique de cette action n’est pas encore complètementdéfinie et est sous investigation dans l’essai EORTC 18081 et l’essai intergroupe E1609 du groupe ECOG-ACRIN.

Objectifs : Évaluer les données probantes associées au traitement adjuvant de mélanome par l’interféron par rapport à sans interféron.

Méthodologie et Des méthodes méta-analytiques ont été utilisées pour évaluer la survie sans événement (SSE) et la survie globale (SG) dans les essais cliniques évaluant l’interféron en traitement adjuvant.

• 15 essais ont été inclus, regroupant plus de 7 500 patients.

Résultats :

• Un avantage léger, mais statistiquementsignificatif, a été observé avec l’interféron tantpour la SSE (rapport de cotes [RC] : 0,86; IC à 95 % : 0,81-0,91) que pour la SG (RC : 0,90;IC à 95 % : 0,85-0,97).

• Les différences entre les groupes étaient plusfortes chez les patients avec une ulcération.

o Les taux de SSE après 5 et 10 ans chez les patients avec une ulcération étaient à 32,9 % et 27,2 % avec l’interféron et à 26,9 %et 20,4 % sans interféron, respectivement(Figure 1).

o Les taux de SG après 5 et 10 ans chez lespatients avec une ulcération étaient à 46,0 % et 38,5 % avec l’interféron et à 38,1 %et 28,0 % sans interféron, respectivement(Figure 2).

Figure 1. Survie sans événement en fonction du statut d’ulcération

Figure 1. Survie globale en fonction du statut d’ulcération

Années0 3 1 4 6 7 8 10 11+2 5 9

Pourcentage estim

é toujours sans

événem

ent

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Taux d’événement annuels :Années 1 à 10 Années 11 et +

Avec IFN 23,5 % SD 0,9 4,0 % SD 2,3Sans IFN 29,6 % SD 1,4 2,4 % SD 2,4

SSE 5 ans 10 ans

Avec IFN 32,9 % 27,2 %

Sans IFN 26,9 % 20,4 %

32,9 %

26,9 %

IFN assigné (% ± ÉT)IFN non assigné (% ± ÉT)

27,3 % 20,1 %

20,4 % 19,9 %

63,3 % ÉT 3,3(log-rangs2P = 0,0006)

Ulcération : OUI

Années0 3 1 4 6 7 8 10 11+2 5 9

Pourcentage estim

é toujours sans

événem

ent

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0



43,2 %

40,7 %


35,5 %34,7 %

34,6 % 34,3 %0,4 % ÉT 2,6(log-rangs2P = 0,1; NS)

Ulcération : NON

Années0 3 1 4 6 7 8 10 11+2 5 9

Pourcentage estim

é toujours en vie

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0



SG 5 ans 10 ans

IFN 46,0 % 38,5 %

Sans IFN 38,1 % 28,0 %

46,0 %

38,1 %


36,5 % 37,1 %

28,0 % 27,4 %

9,7 % ÉT 3,5(log-rangs2P = 0,0002)

Ulcération : OUI

Années0 3 1 4 6 7 8 10 11+2 5 9

Pourcentage estim

é toujours en vie

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0



53,7 %

53,2 %


43,4 % 42,5 %

-1,9 % ÉT 2,5(log-rangs2P = 0,1; NS)

Ulcération : NON

44,7 % 44,4 %

Ce document a été produit par STA HealthCare Communications. Les opinions exprimées dans ce programme ne reflètent pas nécessairement celles de l’éditeur ou du commanditaire.L’information présentée dans ce document pourrait avoir été tirée d’articles inédits, de rapports d’étude préliminaires ou de communications orales et peut donc inclure des données incomplètesou non examinées par les pairs. Les professionnels de la santé devront tenir compte de l’état de leur patient individuel et consulter les monographies officielles des produits avant d’émettre toutdiagnostic ou d’appliquer toute procédure en fonction de suggestions faites dans ce document. Droits d’auteur 2014. Tous droits réservés.


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