PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE EN GERIATRIE

Karine BriotService de Rhumatologie

Hôpital Cochin

PRISE EN CHARGE

1 – Le risque de chute est au premier plan.

2 – Il existe une fracture prévalente.

3 – Il n’existe pas (encore) de fracture.

PROTECTEURS DE HANCHE

19 cm

9 cm

VITAMINE D ET MUSCLE

1,25 OH2D3

EFFET NON GENOMIQUE EFFET GENOMIQUE

VDR VDR

• Activation de la protéine Kinase C• Disponibilité du calcium cytosolique

• Fibres de type II• Protéines de contraction ?

Costa et al, Endocrinology 1986Kato et al, J Steroid Biochem Mol Biol 1999Selles et Boland, Mol Cell Endominol 1991

VITAMINE D ET RISQUE DE CHUTE

Bischoff-Ferrari et al, JBMR 2005

RR = 0,78 (0,64-0,92)

CI = confidence intervalAdapted from Broe KE, et al. J Am Geriatr Soc. 2007;55:234–239.

Estim

ated

Ris

k R

atio

(9

5% C

I)

Placebo(n=25)

200 UI(n=26)

400 UI(n=25)

600 UI(n=25)

800 UI(n=23)

0

1

2

3

72%reduction

versusplacebo

Etude de 5-mois chez 124 patients institutionalisés

REDUCTION DU RISQUE DE CHUTES:EFFET DOSE

2 ETAPES

Qui traiter?

Comment traiter

• NFS, VS• Calcémie, Phosphorémie, Alb• Calciurie 24h (+-)• PAL, créatinémie• Electrophorèse des protéines sériques• T4, TSH

BILAN AVANT TOUT

• PTH•25 0H vit D

CRITERES DE CHOIX

1 – Le risque de chute est au premier plan.

2 – Il existe une fracture prévalente.

3 – Il n’existe pas (encore) de fracture.

RR (95% CI)Fractures age + BMD ajustéVertèbre 5,4 (4,4, 6,6) 4,1 (3,3, 5,1)Périphérique 1,9 (1,7, 2,1) 1,6 (1,5, 1,8)Col fémoral 2,8 (2,3, 3,4) 1,9 (1,5, 2,3)Poignet 1,5 (1,2, 1,8) 1,1 (0,97, 1,4)

Black, et al. JBMR, 1999

FRACTURE VERTEBRALE : LA SENTINELLE

FRACTURES NON VERTEBRALES

FRACTURES DE L’ESF

• 20 % des lits d’orthopédieHarvey, Denmison, Cooper, Osteoporos Rev 2005

• Surmortalité de 15% pendant 5 ans.• 1 an après la fracture :

– 27% des patients sont institutionnalisés– 40% sont incapables de marcher seuls– 60% ont des difficultés pour au moins un geste de la vie quotidienne

FRACTURE

T ≤ -1

À DISCUTER si T < -2

et fracture par fragilité et facteur de risque

Fx périphérique

DMO

T ≤ -2,5

TRAITEMENTraloxifène

bisphosphonateranelate de Srtériparatide

Fx vertébrale ou ESF

TRAITEMENTraloxifène

bisphosphonateranelate de Sr

CRITERES DE CHOIX

1 – Le risque de chute est au premier plan.

2 – Il existe une fracture prévalente.

3 – Il n’existe pas (encore) de fracture.

Probabilité de fracture (%)20

10

0-3 -2 -1 0 1

T score

80

50

70

60

Age (ans)

RISQUE FRACTURAIRE

Kanis, Osteoporosis Int 2002

RISQUE FRACTURAIRELes marqueurs cliniques

• Age• T score• ATCD personnel de fracture• ATCD familial de fracture de l’ESF• Faible IMC• Corticothérapie (en cours, ou ancienne)• Tabagisme en cours• « mauvais état de santé »• marqueurs biologiques (?)

RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE

DENSITOMETRIET ≤ -3ou T ≤ -2,5 et

facteurs de risque.

Alendronate ou risédronate ou ranélate de strontium dans tous les cas

Raloxifène si ostéoporose rachidienne et faible risque de fracture du fémur (âge < 70 ans)

PAS DE FRACTURE60-80 ans

T < -2 et facteurs de risque importants

OUI NON

Pas de traitement

-2,5 < T ≤ -1

Affsaps Janvier 2006, Presse médicale Octobre 2006

MESURES QUANTITATIVES OSSEUSES INTERET CLINIQUE

Karine Briot, Christian RouxUniversité Paris DescartesService de Rhumatologie

Hôpital CochinPARIS

FRAX TOOL (OMS)

UN EXEMPLE

RISQUE ABSOLU

≥ 80 ans

• Calcium, vitamine D, • Prévention des chutes, • Protecteurs de hanche• Ranélate de strontium ou risédronate (ou alendronate) à envisager

• FACTEURS DE RISQUE• VITAMINE D ± CALCIUM

• RALOXIFENE Evista ®Optruma ®

• BISPHOSPHONATESActonel ®Bonviva ®Fosamax ®

• THS

FORMATION RESORPTION

• RANELATE DE STRONTIUM

Protelos ®

• TERIPARATIDE Forsteo ®

QUEL TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE?

VIT D ET ABSORPTION DE CALCIUM

Adapted from Heaney RP. Am J Clin Nutr. 2004;80(suppl):1706S–1709S.

Bischoff HA, et al. J Bone Miner Res. 2003;18:343–351.Heaney RP, et al. J Am Coll Nutr. 2003;22:142–146.Barger-Lux MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4985–4956.

Serum 25(OH)D, nmol/L

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Calcium A

bsor

ption

Frac

tion

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

32 ng/ml

SEUIL DE VITAMINE D ET DMO

Bischoff-Ferrari HA. Am J Med 2004; 116: 634-9.

NHANES IIIEtude transversale N= 13432 sujets

25 (OH)D: 22,5-94 nmol/l⇒ diff de 4,1% chez les <50 ans et 4,8% chles +de 50 ans

CI = confidence interval; RECORD = Randomized Evaluation of Calcium or Vitamin D; WHI = Women’s Health Initiative; NA = not applicableaIntention-to-treat; bIncludes hip plus forearm fractures; cOnly compliant women; dDiaSorin equivalent 25(OH)D levels in ng/mL achieved in the treatment arm of the trials

Adapted from Bischoff-Ferrari HA. Osteoporos Int. 2007;18:401–407.

Apport journalier estimé en vitamine D dans le groupe traité [Total Intake = (Trial Intake + Baseline Intake) × Percent Compliance]

340 IU 376 IU 448 IU 608 IU 623 IU 760 IU0

0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0

Rel

ativ

e R

isk

(95%

CI)

Lips

RECORDWHIa

Trivedib WHIcChapuy

22 ng/mLd 30 ng/mLd 30 ng/mLd25 ng/mLd NAd NAd

85 47 59 76 84 100Adhésion des patients avec le traitement %

INFLUENCE DE LA DOSE

EFFET ANTI-FRACTURAIRE DE LA VITAMINE D

Rôle du calcium

Boonen et al, JCEM 2007

• Vitamine D seule– 4 essais randomisés– N = 9083 patients– RR = 1,10 (0,89-1,36)

• Vitamine D et calcium– 6 essais randomisés– N = 45 509 patients– RR = 0,82 (0,71-0,94)

Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe

Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients

•Indications autorisées &/ou remboursées

•Efficacité sur les fractures vertébrales

•Efficacité sur les fractures non vertébrales

•DMO, antécédents de fracture

•Non discriminant

•Risque prédominant de fracture non vertébrale

EFFICACITE DES TRAITEMENTSFracture vertébrale

Raloxifène 30 %

Alendronate 47 %

Risedronate 49 %

Ibandronate 62 %

Zoledronate 70 %

Ranelate de strontium 41 %

Tériparatide 65 %

*P < 0,001 par rapport au placebo

Placebo(n=448)

TPTD20(n=444)

TPTD40(n=434)

64 22 19

% F

emmes

av

ec 1

nou

velle

FV

RR 0,31 (IC 95 %, 0,19 à 0,50)*RR 0,35 (IC 95 %, 0,22 à 0.55)*

65 % 69 %8

0246

101214

TERIPARATIDEREDUCTION DU RISQUE

DE NOUVELLES FRACTURES VERTEBRALES

Neer RM, et al. N Engl J Med 2001

A 18 mois

0

5

10

15

20

10%NS

27%P=0,002 12%

NS 39%p=0,02

33%NS

53%p=0,02

NS

Raloxifene Alendronate Alendronate Risedronate Risedronate Ibandronate

MORE FIT FIT 2 VERT NA VERT MN Ibandronate FPT TROPOS

Age 66,6 70 67,7 68 71 69 69 77

% FV 36,4 53,3 0 79 98 93 100 55

Teriparatide

EFFET DES TRAITEMENTS SUR L’INCIDENCE DES FRACTURES

NON VERTEBRALES

Strontium

16%p=0,04

1. Ettinger B, et al. JAMA 1999; 282:637-45.2. Black DM, et al. Lancet. 1996;348:1535-1541.3. Cummings SR, et al. JAMA. 1998;280:2077-2082.

P=.047

P=.009

0

1

2

3

4

% d

e fe

mm

es a

vec

≥1

frac

ture

de

hanc

he

NSNS

NS

NS

Raloxifene Alendronate Alendronate Risedronate Risedronate Risedronate

4. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-1352.5. Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83-91.6. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333-340.7. Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001; 344:1434-41.

MORE1 FIT 12 FIT 23 VERT NA4 VERT MN5 HIP 70-796

FPT7

Age 66.6 71 67.7 68 71 74.3 69% FV 36.4 68 0 79 98 38 100DMO FN 0.57 0.560 0.593 0.602 0.576 0.64

NS

Teriparatide

EFFET DES TRAITEMENTSFRACTURES DE L’ESF

QUEL TRAITEMENT SI FRACTURE ?

R ALN Sr TRIS

• Une fracture vertébrale et OUI OUI OUIrisque de fracture périphérique (notamment du fémur) important

• Une fracture vertébrale et OUI OUI OUIrisque faible de fracture périphérique

• Maladie sévère OUI OUI OUI OUI(deux fractures vertébrales ou plus)

Affsaps Janvier 2006, Presse médicale Octobre 2006

Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe

Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients

•Indications autorisées &/ou remboursées

•Efficacité sur les fractures vertébrales

•Efficacité sur les fractures non vertébrales

•DMO, antécédents de fracture

•Non discriminant

•Risque prédominant de fracture non vertébrale

•Efficacité sur des cibles extra-osseuses •Risque de pathologies extra-osseuses

Antagoniste

Sein Utérus

Agoniste

SystèmeCardio-vasculaireOs

SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS

(SERMs)

RLX ET CANCER DU SEINEtude STAR : 19747 femmes à haut risque de cancer du sein

raloxifène versus tamoxifène – 5 ans.

* Nombre d’événements

312*

163168

RR = 1.02

0

2

4

6

8

10

Risque attenduselon le score de

Gail

TAM Raloxifène

Taux

moy

en d

'évè

nemen

ts

pour

100

0

Lands et al. JAMA, 2006

*1er événement : décès d’origine coronarienne, IdM non fatal, hospitalisation pour SCA

RUTH : Incidence cumulée pour le critère principal

coronarien* - Population totale (N=10,101)

Années 0 1 2 3 4 5 6 7

0

20

40

60

80

100

120

140 PlaceboRaloxifene

Incide

nce

cumulée

pou

r 10

00 f

emmes

HR 0.95 (95% CI 0.84 - 1.07)p=0.40

Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe

Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients

•Indications autorisées &/ou remboursées

•Efficacité sur les fractures vertébrales

•Efficacité sur les fractures non vertébrales

•DMO, antécédents de fracture

•Non discriminant

•Risque prédominant de fracture non vertébrale

•Efficacité sur des cibles extra-osseuses •Risque de pathologies extra-osseuses

•Rémanence & persistance des effets •Espérance de vie

AlendronateRisedronateRaloxifeneRanelate de StrontiumTériparatideIbandronate

Données de suivi

10 ans7 ans8 ans5 ans

18 mois3 ans

Démonstration d’unEffet anti-fracturaire

4 ans5 ans4 ans5 ans

18 mois3 ans

TRAITEMENT DE L’OSTÉOPOROSEQUELLE DUREE ?

Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe

Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients

•Indications autorisées &/ou remboursées

•Efficacité sur les fractures vertébrales

•Efficacité sur les fractures non vertébrales

•DMO, antécédents de fracture

•Non discriminant

•Risque prédominant de fracture non vertébrale

•Efficacité sur des cibles extra-osseuses

•Rémanence & persistance des effets

•Risque de pathologies extra-osseuses

•Espérance de vie

•Tolérance •Antécédents (RGO, TVP …)

RALOXIFENE

1. Femme à risque de fracture vertébrale (< 70 ans)2. CI si phlébite3. Surtout si

• problème digestifs• inquiétudes pour le sein

BISPHOSPHONATES

1. A tous les stades de sévérité de la maladie

2. Que le risque soit vertébral et/ou périphérique

3. Surtout s’il existe un risque de thrombose

4. Et chez les patientes

poly-médicamentées

RANELATE DE STRONTIUM

1. A tous les stades de sévérité de la maladie

2. Que le risque soit vertébral et/ou périphérique

3. surtout s’il existe une pathologie de l’appareil digestif supérieur

DRESS SYNDROME

Avec Quel Traitement?Un Choix Complexe

• Observance•Motivation, compréhension

Facteurs liés aux molécules Facteurs liés aux patients

•Indications autorisées &/ou remboursées

•Efficacité sur les fractures vertébrales

•Efficacité sur les fractures non vertébrales

•DMO, antécédents de fracture

•Non discriminant

•Risque prédominant de fracture non vertébrale

•Efficacité sur des cibles extra-osseuses

•Rémanence & persistance des effets

•Risque de pathologies extra-osseuses

•Espérance de vie

•Tolérance •Antécédents (RGO, TVP …)

ET LA PATIENTE ?

0

20

40

60

80

100

Diabète Epilepsie Hyperlipémie Hypertension Ostéoporose

Taux

de

non-

adhé

sion

(%)

Berg JS, et al. Ann Pharmacother. 1993;27:S5–19.Sung J, et al. Am J Manag Care. 1998;4:1421–30.Fardellone P et al, ASBMR 2005

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Durée du suivi (mois)

% d

e pa

tient

es e

ncor

e so

us tr

aite

men

t

BP quotidiensBP hebdomadaires

P<0.0001

P<0.0001

50%

41%

44%

31%

Persistance sous traitement à administration quotidienne ou hebdomadaire

Fardellone P, JBMR 2005;20(suppl1):S 285.

Bonne observance

Caro JJ. Osteoporos Int. 2004;15: 1003-8.

Inci

denc

e fr

actu

raire

par 1

00 p

atie

nt a

nnée

0.0

2,0

4,0

6,0

Observance insuffisante

- 25.4 %p < 0.0001

OBSERVANCE ET FRACTURES

• Souhait de nombreuses patientes : traitement intermittent

• Amélioration de l’observance, traitement de patientes ayant des troubles cognitifs ou mnésiques, traitement de patientes polymédicamentées

• Réponse aux intolérances ou aux contre indications à la voie orale : troubles digestifs, malabsorption, alitement…

NOUVELLES VOIES D’ADMINISTRATION

Réduction relative du risque (IC 95%) vs placebo*p < .0001, fondé sur un modèle de régression logistique intégrant traitement et statut de fracture à l’inclusion avec approche de type log-vraisemblance

Black DM, et al. NEJM 2007

ZOL 5 mg Placebo

% P

atie

ntes

ave

c no

uvel

le

frac

ture

ver

tébr

ale

60%*(43%, 72%)

71%*(62%, 78%)

0

10

0–1 0–2 0–3

Annéesn : nombre absolu de patientes avec FV

5

15

1.5%

3.7%2.2%

7.7%

3.3%(n=92)

10.9%(n=310)

70%*(62%, 76%)

ZOLEDRONATE 5 mg en perfusion: HORIZONFRACTURES VERTEBRALES

HORIZONFRACTURES PERIPHERIQUES

Réduction relative du risque (IC 95% ) vs placeboBlack DM, et al. NEJM 2007

p = 0,0002

Temps jusqu’à l’incidence de la 1ère fracture vertébrale (mois)Nombre absolu de fractures non vertébrales ZOL n = 292 placebo n = 388

2

4

6

8

10

12

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

25%(13%, 36%)

Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875)

0

Inci

denc

e cu

mul

ée (%

)

HORIZONFRACTURES DE L’ESF

Réduction relative du risque (IC 95% ) vs placeboBlack DM, et al. NEJM 2007

Temps jusqu’à l’incidence de la 1ère fracture ESF (mois)Nombre absolu de fractures ESF : ZOL n = 52 placebo n = 88

p = 0,0024

1

2

3

0

Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875)

Inci

denc

e cu

mul

ée (

%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

41%*(17%, 58%)

SYMPTOMES DITS GRIPPAUXSURVENANT DANS LES 3 JOURS APRES LA PERFUSION

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Perfusion annuelle

Fièvre

Myalgiesyndrome pseudo-grippal

Maux de tête Arthralgies

1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3

Inci

denc

e (%

)

15%

2%

1%2%

1%1%

1%2%

1%2%

1%

8%7%

6% 5%

Placebo

Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia

AUTRES PARAMETRES DE TOLERANCE• Fonction rénale

– Augmentation transitoire des valeurs de créatinine sérique chez 1,8% des patients (vs 0,81% placebo) avec retour à la normale et redosage pour tous les patients

• Hypocalcémie (calcium sérique < 2.075 mmol/L)– 49 cas (2,3%) 9 à 11 jours après la 1ère perfusion de ZOL 5 mg, pratiquement

aucun après la 2ème (0,1%) ou la 3ème perfusion (0,3%)– Tous cas asymptômatiques et transitoires

• Fonction cardiaque– Fibrillation auriculaire : SAEs plus fréquents dans le groupe ZOL

• n = 50 (1,3%) ZOL 5 mg • n = 20 (0,5%) placebo

– Examen ECG dans un sous-groupe de patients (n = 559) 9 à 11 jours après la 3ème perfusion : pas de différence entre le groupe ZOL 5 mg et le groupe placebo

Black DM, et al. NEJM 2007

Le zolédronate 5 mg réduit le risque de mortalité à 3 ans. Bonne tolérance (rein, mâchoire, cœur)

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Months

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Hazard Ratio: 0.72 (95% CI: 0.56-0.93)p = 0.0117Absolute risk reduction: 3.7%

28%16

12

8

4

0

Zoledronic, 5 mg (n = 1,065)Placebo (n = 1,062)

Lyles K et al, ASBMR 2007La Lettre du Rhumatologue

ET REDUCTION DE LA MORTALITE…

Cummings SR et al, ASBMR 2007

Facteurs de risque de fibrillation auriculaire (n = 7,714)RR (95% CI) p-value

Zolédronate 2.35 (1.43-3.88) 0.001Age 1.07 (1.02-1.11) 0.002Cardiopathie congestive

2.86 (1.12-7.25) 0.028

Tachyarythmie 6.01 (3.23-11.2) < 0.001Utilisation de BPs 1.81 (1.05-3.13) 0.034

La Lettre du Rhumatologue

TOLERANCE CARDIAQUE DU ZOLEDRONATE

OSTEONECROSES DANS LA MACHOIRERECOMMANDATIONS DE L’AFSSAPS

DECEMBRE 2007

DANS LE CADRE DE L’OSTEOPOROSE

•Effectuer un bilan dentaire avant de débuter un bisphosphonate MAIS QUI NE DOIT PAS RETARDER la mise en route du traitement

• voir un dentiste 1 fois /an

•Pas une CI aux avulsions dentaires et à la mise d’un implant

BISPHOSPHONATES

ALERTE FDA JANVIER 2008

• Douleurs musculo-squelettiques sévères avec tous les bisphosphonates

•Pas de facteurs prédictifs

• Résolution complète ou partielle

•A distinguer du syndrome pseudogrippal

Bien évaluer le risque individuel...