Polykystose rénale autosomique dominante

Dominique ChauveauService de Néphrologie & Immunologie Clinique

Hôpital de Rangueil - Toulouse

Epidémiologie & génétique

Fréquence

Transmission dominante

Hétérogénéité génétique

Les 2 gènes

Circonstances du diagnostic

Signes rénaux

HTA

Fortuit

Complication extra-rénale

Critères diagnostiques

Histoire familiale

Echographie abdominale

Diagnostic différentiel

Critères diagnostiques

Histoire familiale

Echographie abdominale

Diagnostic différentiel

Torres et al, JASN, 2000

CRISP study, Chapman et al, KI, 2003

241 ADPKD pts 15 to 45 yrs

Creat Clairance > 70ml/mn (iothalamate)

MRI evaluation of Total renal, cystic and non cystic volumes

CRISP Study

Atteinte rénale de la PKRAD

Complications « kystiques » et intrarénales

HTA

Insuffisance rénale

Atteinte extrarénale

Kystes du foie

Anévrismes cérébraux symptômes dépistage

Autres

Hypertension artérielle

• Précoce

• Fréquente

PKD1 > PKD2

Prévalence, 60% avant déclin de fonction rénale

• Retentissement précoce

• Rarement sévère

Pirson Y, Oxford Textbook Clinical Nephrology , 2005

Ecder T, J Am Soc Nephrol, 2001

Hateboer N, Lancet, 1999

Pourquoi traiter l’HTA dans la PKRAD ?

Pour ralentir la progression de la néphropathie

MDRD : 1989-1993 - PA < 125/75 vs < 140-90

Puis 1993-2000

MDRD : long-term follow-up

Probability of kidney failure acccording to mean BP level (107 vs 92) N = 723, 24 % PKRADSarnak M, Ann Intern Med, 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 24 48 72 96 120 144

N 350 268 188 141 80

373 298 223 166 99

mois

0

10

20

30

40

50

60

70

80

24 48 72 96 120 144

N 350 268 188 141 80

373 298 223 166 99

MDRD : long-term follow-up

Probability of ESRF or death acccording to mean BP level (107 vs 92)N = 723, 24 % PKRADSarnak M, Ann Intern Med, 2005

mois

Hateboer et al, Lancet, 1999

Renal survival in PKD1 and PKD2 diseases

20 60

Liver resection : left hepatectomy

+ right segmentectomy

??Née 19352003 : PA 130/80 - créat = 105

PA 90/70Créat 82

Famille A…PKD2 mutation : R306X

Mother

Proband

GPS domain

TM domainREJ domainPKD repeats

Polycystin-1: amino acid position0 1000 2000 3000 4000

Rupture

Control

Early rupture(< 40 years)

Multiplecases

The position of the mutation in the PKD1 genepredicts rupture of intracranial aneurysm

Rossetti, Chauveau et al.Lancet 2003

Chez qui et quand dépister un anévrysme ?

• En pratique, indication formelle de dépistage :

• Symptômes fissuraires (céphalées atypiques)

• > 1 apparenté(s) 1er degré, surtout si fratrie

Bederson, Circulation 2000

• Apparenté 2nd degré ?White, Lancet 2003

• Rupture antérieure (1 fois tous les 5 ans ?)

Ruigrok, Stroke 2004

Prise en charge thérapeutique

Aujourd’huiBoire Traiter l’HTAL’EER et ses préparatifs

Demain, les traitements spécifiques

Que dire au patient et à sa famille ?

Risque de transmission

Quand dépister ?

1. Hypertension artérielle

2. Anévrismes cérébraux

3. Polykystose hépatique invalidante

4. Ralentir la progression de la néphropathie

5. … et le reste

Contrôle rigoureux (<120/80) ou standard (135-140/85-90) de la PA N = 24 PKRAD avec HTA +HVG

Amlodipine ou Enalapril (ds les 2 groupes)MAP 90+/- 5mmHg versus 101+/-4mmHg

Schrier et al, JASN, 2002

Réduit l’HVG…

L’HTA, facteur de progression de l’IRC ?

• Etudes négatives:– Choukroun, JASN, 1995

– MDRD, 1995: sous groupe ADPKD,• MAP # 95mmHg ... mais GFR initial 13-55ml/mn et suivi 3ans

– AIPRI, NEJM, 1996

• Etudes positives– Gabow, Kidney Int, 1992

– Ecder, AJKD, 2000 • PA sous TRT < 140/90; ClCr = 3.4ml/mn/1.73m2/an

• Contrôle PA retarderait IRT de # 15 ans (62 ans v 45 ans) par rapport à série historique…

Contrôle rigoureux (<120/80) ou standard (135-140/85-90) de la PA N = 75 PKRAD avec HTA +HVG

Amlodipine ou Enalapril (ds les 2 groupes)MAP 90+/- 5mmHg versus 101+/-4mmHg

Schrier et al, JASN, 2002

Réduit l’HVG,

mais pas le déclin du DFG

Mechanism of tuberin and hamartin cell signalling

RAPA+ FKBP12

Hamartin

4E-BP1phosphorylation

S6K1activation

p 27

Cell cycleprogression

CytoskeletalReorganization:ERM, Rho, NF-L

mTOR

Tuberin

Hamartin

Adapted from V.P. Krymskaya 2003

Tuberin

Pkd2 - /tm1Som

Dominant PKD

Pcy miceNephronophthisis

PCK ratsRecessive PKD