Les affections mendéliennes Modes de transmission Touchent ~ 1% de la population autosomique...

Les affections mendéliennesLes affections mendéliennes

• Modes de transmission

• Touchent ~ 1% de la population

• autosomique dominant• autosomique récessif• récessif lié à l’X• dominant lié à l’X• mitochondrial

• Atteinte du SNC dans plus de 40%

• Hémochromatose 2/1000 • Mucoviscidose : 1/2500• Maladie de Wilson : 1/ 160 000

• Fréquence très variable d’une maladie à l’autre


• Nombre élevé de maladies différentes :

OMIM entrées Maladies

Autosomique dominant 3412 1671

Autosomique récessif 3215 1660

Dominant lié à l'X 650 421

Récessif lié à l'X 709 456

Mitochondrial 801 381

Total 8787 4589


Autosomique Lié à l'X Lié à l'Y Mitochondrial TotalGènes dont la séquence est

connue9835 450 48 37 10370

Gènes dont la séquence et le(s) phénotype(s) sont

connus359 31 0 0 390

Description phénotypique,

Base moléculaire inconnue1637 147 2 25 1811

Phénotype or locus mendélien, Base moléculaire inconnue

1356 135 4 0 1495

Phénotypes dont le caractère mendélien est suspecté

2100 146 2 0 2248

Total 15287 909 56 62 16314

Symboles généalogiquesSymboles généalogiques

1 2 3IV

32

62 3

?

masculinféminin

indéterminé

sexes

3 garçons

2 filles6 enfants

Femme conductrice d’une maladie liée à l’X

Sujets examinés sains

Sujets atteints

Sujets décédés Proposant

Grossesse en cours

Fausse couche

Sujet adopté

Ordre de figuration

2 garçons, 3 filles

Jumeaux monozygotes

Jumeaux dizygotes

Zygotisme incertain

Mariage

Union illégitime puis mariage consanguin

Couple sans descendants

Individus hétérozygotes pour une maladie récessive

Exemple de maladies autosomiques Exemple de maladies autosomiques dominantesdominantes

• Hypercholestérolémie familiale (récepteur LDL cholestérol)

• Syndrome de Marfan (gène de la fibrilline)

• Achondroplasie (FGFR3)

• Neurofibromatose type I (NF1)

• Maladie de Huntington (HD, …)

• Maladie de Steinert (DMPK)

• Ostéogénèse imparfaite (collagène type I)

• Polykystose rénale (PKD1, PKD2)

• Porphyries• Maladie de Charcot-Marie de type 1

Transmission Autosomique DominanteTransmission Autosomique Dominante

Dominant : caractère qui exprime son phénotype lorsqu’il est présent à l’état hétérozygote aussi bien qu’homozygote

1. Un sujet malade a un parent malade (sauf mutation de novo)

2. La transmission est verticale sans saut de génération : la maladie est transmise directement du père ou de la mère à son enfant

3. La proportion de sujets malades est identiques dans les deux sexes

4. La descendance de sujets sains est indemne

5. Un sujet malade (hétérozygote) et un sujet normal auront une descendance ~ 50% d’enfants malades

6. Un sujet homozygote ne peut provenir que de deux parents atteints

Lois de la transmission ADLois de la transmission AD

Aa x aaAa Aaaa aaa

Aa a Aa x Aa

Aa AAaa aAa

Aa A

Notion de PléiotropieNotion de Pléiotropie

Une mutation unique peut provoquer des anomalies de plusieurs organes ou tissus, parfois sans lien apparent

ex :Syndrome de Marfan du à des mutations du gène de la fibrilline(protéine de la matrice extracellulaire)

Anomalies cardiovasculaires

Anomalies oculaires

Anomalies squelettiques

Pléiotropie : maladie de WilsonPléiotropie : maladie de Wilson• Excrétion anormale du cuivre qui s’accumule dans les tissus

Notion de pénétranceNotion de pénétrance

Pénétrance = Nombre d’individus phénotypiquement atteints

Nombre d’individus génotypiquement atteints

• Complète dans certaines maladies : - Syndrome de Marfan - Polypose rectolique - Sphérocytose…

à condition de rechercher précisément le phénotype

• Incomplète dans d’autres maladies - Neurofibromatose de type 1, - Polydactylie…possibilité de sauts de génération

• Dépendante de l’âge : ex maladie de Huntington

Pénétrance incomplètePénétrance incomplète

Exemple d’arbre

Pénétrance = 6/12 = 50 %

Individus porteurs asymptomatiques

Pénétrance dépendante de l’âgePénétrance dépendante de l’âge

Exemple de la maladie de Huntington

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5

Pénétrance (%)

30 40 50 60 70Age

(années)

Expressivité variableExpressivité variable

1. Quantitative

Ex : sévérité variable de la neurofibromatose de Recklinghausen

" tâches de café au lait"

Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882


2. Qualitative

• Tâches de café au lait > 90%

• Aspect en peau de chagrin de la région axillaire > 90%

• Neurofibromatomes > 90%

• Nodules de l’iris > 90%

• Leucémies ou cancers fréquentes

• Retard mental 40%

• Macrocranie 27%

• Petite taille 16%

• Tumeurs du SNC <10%


3. Selon le sexe

Ex : calvitie

• Trait mendélien autosomique dominant chez l’homme récessif chez la femme

• influencé par les hormones (mécanisme biochimique complexe)

Sexe Calvitie Normal

Homme BB, Bb bb

Femme BB Bb, bb


3. Selon le sexe, lié à l’X

Ex : Daltonisme, Hémophilie

Gènes liès au sexe situés sur le chromosome X

+ = Vision Normale (Dominant)o = Daltonisme (Récessif)

Sexe Daltonisme Vision Normale

Homme XoY X+Y

Femme XoXo X+X+ X+Xo


4. Selon le sexe du parent atteint (empreinte parentale)

• Dystrophie myotonique de Steinert

• Maladie de Huntington

Transmission maternelle des formes néonatales

Transmission paternelle des formes juvéniles

• Délétion 15q11-q13

Paternelle : Syndrome de Prader-Willi Maternelle : Syndrome d’Angelman

- Début âge adulte : myopathie, myotonie, calvitie, cataracte, hypogonadisme, troubles cardiaques

- Forme congénitale : détresse respiratoire à la naissance, diplégie faciale, hypotonie et développement moteur retardé, retard mental, difficultés d’alimentation)

Empreinte parentale

• Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène dépend de son origine parentale (maternelle ou paternelle).

• Un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier (par exemple uniquement dans le placenta) ou à un moment particulier (par exemple au cours du dévelopement embryonnaire).

• Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des domaines chromatiniens contrôlés par un centre d'inactivation.

• On connaît actuellement chez l'homme plus de 30 gènes soumis à empreinte parentale, et on estime qu'il en existe probablement dix fois plus.

• Il existe, chez un individu diploïde, une disomie uniparentale (DUP) pour un chromosome ou un segment de chromosome lorsque les deux exemplaires de ce matériel ont été hérités d'un seul et même parent.

Cause : perte de fonction du gène UBE3A (expression maternelle)

• Del 15q11 maternelle (70%)

• disomie uniparentale paternelle (2%)

• Mutations dans UBE3A (20%)

• Mutations du centre d’empreinte (<5%)

Région 15q11-q13

Déficit mental sévère

Langage absent

Aspect joyeux, rires immotivés

Ataxie, motricité saccadée

Épilepsie

Syndrome d’Angelman 1/20000

Retard psychomoteur

Retard de langage et d’apprentissage

Comportement alimentaire impulsif

Hypotonie

Hypogonadisme

Syndrome de Prader-Willi 1/10000

Causes : perte de fonction des gènes PWS (expression paternelle)

• Del 15q11 paternelle (70%)

• disomie uniparentale maternelle (25%)

• Mutations du centre d’empreinte (<5%)

1 312

11.2

11.1

13

12

11.2

11.1

14

15

21.1

21.2

21.3

22.1

22.

2 22.3

23

24

25

26.1

26.2

26.3

Chromosome 15

Maternal expressi

on domain

Paternal expressi

on domain

ZNF127

NDN

SNRPN

UBE3A

GABRB

3ATP

10C

GABRA5

GABRG3

IPW

OCA2

HERC2

APBA2

Région de délétion-duplication 15q11-q13

~4.5-5 Mb

Buiting, Am J Hum Genet, 2001

Exemple de transmission

Famille avec une disruption du centre d’empreinte responsable d’un Syndrome d’Angelman


5. Influence du milieu

Hypercholestérolémie familiale : maladie AD due à une anomalie du récepteur aux LDL (low density proteins)

• Hétérozygotes (>1/1000)- Augmentation d’un facteur 2 du cholestérol dans les LDL- Xanthomes tendineux- Risque élevé de décès par infarctus

Prévention des complications cardiaques par régime et traitement hypocholestérolémiant

• Homozygotes (1/106)- Manifestations + sévères avec décès avant 30 ans (infarctus du myocarde)- Amélioration partielle par un traitement préventif


6. Influence d’autres gènes = épistasie

Effet génétique résultant de l’interaction entre 2 gènes non homologues pour l’expression d’un caractère.

Cet effet peut être additif ou de dominance

Un allèle à un locus peut masquer ou modifier le caractère d’un allèle à un autre locus.

Ex : Drépanocytose :1) Sexe : les femmes ont plus de HbS que les hommes

2) Certaines populations (Sénégal) ont moins de [HbS] intracellulaire que d’autres (Benin, Cameroun) formes moins sévères de la maladieCet effet est du à un polymorphisme (AT)x(T)y situé à 500 pb en amont du gène de la -globine qui lie plus ou moins fortement la protéine BP1 et influence ainsi le niveau d’expression du gène.

O phenotypeiiH genotype

AB phenotypeIAIBH genotype

Substance H

Polysaccharide A (Enzyme d’ajout A)

Polysaccharide B (Enzyme d’ajout B)

hh genotype Bombay phenotypeÉquivalent au phénotype O

Exemple d’épistasie récessive :Exemple d’épistasie récessive :le rare groupe sanguin humain le rare groupe sanguin humain ""bombaybombay""

A phenotypeIAiH genotype

B phenotypeIBiH genotype

Mutations Mutations de novode novo

+/++/+ +/++/+

+/++/++/++/+ +/++/+ +/++/+

+/++/++/++/+ +/++/+ +/++/+ +/++/+ +/++/+m/+m/+

+/++/+m/+m/+m/+m/+

Ex de maladies où la proportion de néomutations est élevée :• Achondroplasie (80%)• Neurofibromatose de type 1 (50%)• Maladie de Marfan (50%)

Mosaïques germinalesMosaïques germinales

Ex de maladies où un mosaïcisme germinal a été décrit :• Ostéogénèse imparfaite• Neurofibromatose 1 • Myopathie de Duchenne

+/++/+ +/++/+

+/++/++/++/+ +/++/+ +/++/+

+/++/++/++/+ +/++/+ +/++/+ +/++/+ +/++/+m/+m/+

+/++/+m/+m/+

Individu portant une mutation à l’état mosaïque

Mosaïque : présence de deux populations de cellules, l’une étant porteuse d’une mutation, l’autre non

A l’état d’équilibre, la fréquence d’une maladie dominante dans une population est stable car le nombre de porteurs de la mutation qui disparaissent en raison du désavantage sélectif est contre-balancé par ceux qui apparaissent par néomutation.

Conséquence :

• dans une maladie grave qui altère la capacité à se reproduire, le taux de mutation est élevé

• dans une maladie grave qui ne modifie pas cette capacité, le taux de mutation est faible

Taux de mutationTaux de mutation

Maladie Taux de mutation / 106 gamète

Maladie de Huntington

Syndrome de Marfan

Achondroplasie

Neurofibromatose

<1

5

10

100

Le taux de mutation :

• n’est pas équivalent dans les 2 sexes

• augmente avec l’âge paternel dans certaines maladies(Syndrome de Marfan, achondroplasie)



M = (1-f) µ

2µ +

Maladie

Myopathie de Duchenne

Hémophilie A

Maladie de Lesch-Nyhan

Fertilité des garçons

% de néomutations (M)

Fréquence du gène (p)

Taux de mutation(M x p)

0

0,8

0

1 / 3

1 / 3

~ 7%

1 / 3 500

1 / 20 000

1 / 200 000

~ 1 / 10 000

1 / 60 000

1 / 7 000 000

La proportion de cas dus à une mutation récente peut être calculée grâce à la formule de Haldane :

M = proportion de cas dus à une mutation récentef = fertilité des garçons atteintsµ = taux de mutation des gamètes femelles = taux de mutation des gamètes mâles

M = (1-f)

3

Si µ = (taux de mutation identique dans les 2 sexes)

1

3Si f = 0M =

EX :

Effet fondateurEffet fondateur

Mutation survenue dans le passé chez un membre d’un groupe (fondateur) et transmise au sein de la même population

Conséquence :

• Toutes les personnes atteintes dans la population concernées sont porteuse de la même mutation

• La fréquence de la maladie peut être élevée dans la population concernée

Exemple :

• Trois couples d’anglais arrivés en Nouvelles Angleterre en 1630 sont à l’origine de plus de 1000 cas de maladie de Huntington tracés sur 12 générations

Population 1

Population 2

Population 3

Population 4

Mutation

Gènes

Effet fondateur (suite)Effet fondateur (suite)

Transmission Autosomique RécessiveTransmission Autosomique Récessive

On distingue :

• Homozygotes vrais porteurs de gènes identiques par transmission mendéliennes

• Hétérozygotes composites porteurs de gènes iso-actifs (mutations différentes d’un même gène entraînant le même phénotype

Plus de 200 maladies autosomiques récessives résultent d’un déficit enzymatique caractérisé.

Récessif : caractère qui exprime son phénotype seulement lorsqu’il est présent à l’état homozygote

Exemple de maladies autosomiques récessivesExemple de maladies autosomiques récessives

• Albinisme (plusieurs gènes)

• Mucoviscidose (CFTR)

• Drépanocytose (gène globine)

• Thalassémies (gènes ou globines)

• Hémochromatose (HFE)

• Maladie de Tay-Sachs (TSD=HexA)

• Maladie de Gaucher (glucocérébrosidase)

• Maladie de Wilson (ATP7B)

• Amyotrophie spinale progressive (SMN1, SMN2)

• Ataxie de Friedreich (FRDA1 = gène de la frataxine)

• La plupart des maladies métaboliques dues à des anomalies enzymatiques, ex :phénylcétonurie (PAH)

* *

Transmission Autosomique RécessiveTransmission Autosomique Récessive

Lois de la transmission ARLois de la transmission AR

1. L’union de deux hétérozygotes entraîne la naissance d’un sujet atteint pour 4 naissances

2. La transmission est horizontale (n’atteint qu’une génération) les sujets atteints ont des parents normaux (hétérozygotes)

3. La maladie s’exprime dans les deux sexes

4. La proportion d’unions consanguines est élevée dans l’ascendance des sujets atteints

(dans ces familles, le gène anormal à l’état homozygote chez les atteints provient de l’ancêtre commun)

Aa x AaAa AAaa aAa

Aa A

5. L’union d’un homozygote atteint avec un homozygote sain donne naissance à des enfants tous hétérozygotes

6. L’union de deux sujets atteints entraîne la naissance d’enfants tous atteints

AA x aaAa

aAAA

a a

aa x aaaa aaaa aaa

aa a

AaaA

Lois de la transmission ARLois de la transmission AR

Le gène de la rousseur

Transmission autosomique récessive pour la prédisposition à être roux

Pénétrance incomplète

Gène récepteur de la mélanocortine de type1 (MC1R)

Dus à des variants de différents types de ce gène dont la fonction de signalisation est altérée

Pénétrance dépend du variant : 3 variants de 0.79

Autre allèles pénétrance faible : 0.10

Hétérozygote : cheveux blonds

Teinte des cheveux en fonction des variants du gène MC1R chez des sujets indépendants

Loi de Hardy-WeinbergLoi de Hardy-Weinberg

• Établit une correspondance entre la fréquence des allèles et celle du génotype

• Fondée sur le fait que la probabilité de survenue de 2 évènements indépendants est le produit des probabilités de chaque événement.

Soient 2 allèles : A de fréquence p a de fréquence q

La distribution des génotypes dans une population est exprimée par : (p+q)2 = 1 = p2 +q2 + 2 pq

Cette loi est vérifiée dans une population panmictique, sans mutation, sans migration

q2 qppq p2p

qq p

Application de la loi de Hardy-Weinberg Application de la loi de Hardy-Weinberg Calcul de la fréquence des hétérozygotesCalcul de la fréquence des hétérozygotes

• Fréquence des hétérozygotes

Pour une maladie autosomique récessive dont la fréquence est de1 / 10 000

q2 = 1 / 10 000 q = 1 / 100 d’où p = car p + q = 1

Fréquence des hétérozygotes = 2 p q= 2 x 99 / 100 x 1 / 100 ~ 1 / 50

il y a donc 200 fois plus d’hétérozygotes porteurs du gène anormal que d’homozygotes atteints 10 000 ~ 200

50

99100

Application de la loi de Hardy-Weinberg Application de la loi de Hardy-Weinberg Calcul de la fréquence des hétérozygotesCalcul de la fréquence des hétérozygotes

• Exemples:

Maladie

Mucoviscidose

Albinisme

Maladie de Wilson

Fréquence du gène

Fréquence des sujets

atteints

Fréquence des porteurs

sains

Nombre de porteurs / sujet

atteint

1 / 50

1 / 200

1 / 400

1 / 2 500

1 / 40 000

1 / 160 000

100

400

800

1 / 25

1 / 100

1 / 200

• Conséquences

La suppression des homozygotes attents affecte peu la fréquence du gène dans la population car la plupart des gènes mutés sont portés par des hétérozygotes sains

ConsanguinitéConsanguinité

Consanguin : issu de l’union de sujets apparentés

Apparentés : sujets avec au moins un ancêtre commun

Coefficient de consanguinité d’un individu : probabilité pour que 2 gènes en un locus soient identiques

Risque : avoir des enfants atteints d’une maladie autosomique récessive

Causes : - la plupart des gènes responsables d’affections autosomiques récessives sont portés par des hétérozygotes sains- 2 apparentés ont plus de chance que 2 individus non apparentés d’être porteurs de même allèle récessif

Type de mariage

Père-fille / mère-fils

Frère/Sœur

Demi-frère/demi-sœur

Oncle-nièce/tante-neveu

Cousins germains

Cousins issus de germains

Cousins issus issus de germains

1/4

1/4

1/8

1/8

1/16

1/64

1/256

Coefficients de consanguinitéCoefficients de consanguinité

Coefficients de consanguinitédes enfants

La proportion d’enfants atteints nés d’unions consanguines est plus élevée dans les maladies récessives dont le gène est rare (maladie de Wilson) que dans celles dont le gène est fréquent (mucoviscidose)

Distribution des maladies autosomiques Distribution des maladies autosomiques récessives selon les groupes de populationrécessives selon les groupes de population

Anémie falciforme

(drépanocytose)

MucoviscidosePhenylcétonurie

-thalassémies

Syndrome néphrotique congénital

aspartylglucosaminurie

Amish :

Hypoplasie des

cartilages et cheveux

Juifs ashkénazes :

Maladie de Tay-Sachs

Maladie de Gaucher

Dysautonomie familiale

Exemple de la mucoviscidoseExemple de la mucoviscidose

Transmission Récessive liée à l’XTransmission Récessive liée à l’X

• Trait déterminé par des gènes du chr X qui se manifeste à l’état homozygote ou hémizygote

Au moins 1/2000 enfants souffre d’une affection liée au chr X

• Ex d’affections récessives liées au chr X :

- Myopathies de Duchenne et Becker (gène de la dystrophine)- Hémophilies A et B (gène de la facteurs VIII et IX de la coagulation)- Syndrome de l’X fragile (FMR1)- Maladie de Lesh-Nyhan (HPRT1)- Choroïdérémie (CHM)- Déficit en G6PD (gène de la G6PD) - Adrénoleucodystrophie (ABCD1) - Dystrophie musculaire d’Emery-Dreyfuss (Emerin, LMNA)- Daltonisme (OPN1MW, OPN1LW)- Diabète insipide néphrogénique (gène du récepteur de l’AVP V2)

Transmission Récessive liée à l’XTransmission Récessive liée à l’X

Lois de la transmission récessive liée à l’XLois de la transmission récessive liée à l’X

XaX x XYXaXXX XYX

Xa

X Y

1. Femme conductrice avec un homme sain

XaY

50% garçons atteints XaY50% garçons sains XY

50% filles conductrices XaX50% filles non conductrices XX

Les garçons atteints ont des mères conductrices (sauf en cas de néomutation)

2. Femme saine avec un homme atteint

XaY x XXXaXXY XYY

Xa

X XXaX

100% garçons sains XY100% des filles conductrices XaX

Pas de transmission père-fils

Lois de la transmission récessive liée à l’XLois de la transmission récessive liée à l’X

XaX x XaYXaXa

XaX XYXXa

Xa Y

3. Femme conductrice avec un homme atteint (très rare)

XaY


50% filles atteintes XaXa

50% filles conductrices XaX

Transmission récessive liée au Transmission récessive liée au chromosome X (suite)chromosome X (suite)

• Atteinte beaucoup plus fréquente des hommes

Si fréquence allèle Xa = q→ fréquence des homes atteints = q (XaY)→ fréquence des femmes atteintes = q2 (XaXa)

Exemple : daltonisme q = 1/50 → fréquence des hommes atteints = 1/50

→ fréquence des femmes atteintes = 1/2500

• Situations particulières

Femmes atteintes dans 3 situations:- Homozygotie (XaXa)- Syndrome de Turner (XaO), testicule féminisant (XaY)- Translocation Xa ; autosome (inactivation du X normal)

Inactivation d’un chromosome X chez la Inactivation d’un chromosome X chez la femme : phénomène de lyonisationfemme : phénomène de lyonisation

• Lyonisation (phénomène découvert par Mary Lyon) :

Inactivation de la majeure partie d’un des 2 chromosomes X de la femme - précoce (embryon)

- aléatoire- indépendante d’une cellule à l’autre- définitive (le même chromosome X reste inactivé dans les

cellules dérivant d’une cellule où il a été initialement inactivé)

Embryon

Corpuscule de Barr (chr X inactivé)

Zygote

XX X

X

X

X X

X

XX

- Mécanismes :

Processus d’inactivation initialisé au niveau d’un centre de contrôle sur le bras long du chr X; l’extrémité du bras court n’est pas concernée.

Mécanisme moléculaire fait intervenir la méthylation des cytosines au niveau de séquences CpG

- Conséquences :

Chaque femme constitue une mosaïque somatique(Proportion variable de cellules dans lesquelles l’un ou l’autre des 2 chr X est inactivé)

Compensation de l ’effet de dosage géniqueHommes 1 chrX activé / Femmes 1 chrX activé + 1 chrX inactivé

Une femme conductrice peut manifester des symptômes d’une maladie récessive liée à l’X

Ex : près de 10% des femmes conductrices pour la myopathie de Duchenne présentent des manifestations cliniques (hypertrophie des mollets, faiblesse musculaire)

Inactivation d’un chromosome XInactivation d’un chromosome X

Transmission Dominante liée à l’XTransmission Dominante liée à l’X

• Trait porté par des gènes du chr X qui se manifeste aussi bien chez les hommes hémizygotes que chez les femmes hétérozygotes

• Très rare- Rachitisme résistant à la vitamine D (gène récepteur de la vitD)- Maladie de Charcot-Marie-Tooth dominante liée à l’X (Cx32)- Syndrome Oro-facio-digital (OFD1) - Déficit en Ornithine transcarbamylase (OTC)

• Parfois létal chez le garçon- Incontinentia pigmenti

Transmission Dominante liée à l’XTransmission Dominante liée à l’X

Lois de la transmission dominante liée à l’XLois de la transmission dominante liée à l’X

XaX x XYXaXXX XYX

Xa

X Y

1. Femme atteinte avec un homme sain

XaY


50% filles atteintes XaX50% filles saines XX

50% des enfants atteints indépendamment de leur sexe

2. Femme saine avec un homme atteint

XaY x XXXaXXY XYY

Xa

X XXaX

100% garçons sains XY100% des filles atteintes XaX

Pas de transmission père-fils

Notion d’hétérogénéité génétique et alléliqueNotion d’hétérogénéité génétique et allélique

1. Hétérogénéité génétique

Un même phénotype peut résulter de mutations de gènes différents situés à des loci distincts

SCA1

SCA2

SCA3

SCA4

SCA6

SCA19/ SCA22

SCA26 SCA23

SCA25

SCA16

SCA8

DRPLA

SCA12

SCA10SCA11SCA13SCA14

SCA15

SCA27

SCA17SCA18

SCA5/SCA20SCA21

SCA7Ex : loci responsables d’ataxies

cérebelleuses AD

Notion d’hétérogénéité génétique et alléliqueNotion d’hétérogénéité génétique et allélique

Ex : loci responsables de maladie de Charcot-Marie-Tooth

Gènes

Locus

Notion d’hétérogénéité génétique et allèliqueNotion d’hétérogénéité génétique et allèlique

1. Hétérogénéité allélique

Différentes altérations d’un même gène peuvent être resposables d’un même phénotype

Ex : • Mucoviscidose (AR) : plus de 350 mutations connues du gène CFTR

• Myopathie de Duchenne (lié à l’X) : plus de 150 mutations connues du gène DMD

Particularités des mutations alléliques d’un Particularités des mutations alléliques d’un gènegène

1. Un ou plusieurs phénotypes

• Un gène / un phénotype :

DMD

Myopathie de Duchenne

mucoviscidose

CFTR

• Diversité phénotypique : un gène / plusieurs maladies

1. Un ou plusieurs phénotypes

Progeria (maladie de Hutchinson-Gilford)

Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Lipodystrophie partielle

Dystrophie musculaire d’Emery-Dreyfuss AD

Gène LMNA(lamines A/C)


2. Transmission récessive ou dominante

Selon le type de mutation d’un même gène, l’affection sera transmise selon le mode dominant ou récessif

Maladie

Rétinite pigmentaire

Myotonie congénitale

Thalassémie

Gène Transmission

Rhodopsine (RHO)

Canal chlore CLCN1

-globine (HBB)

AD et AR

AD et AR

AD et AR


(CUG)n

ex intr

AUG UAA

ex intr

AUG UAA

(GAA)n

ex intr

AUG UAA

(CAG)n

ex intr

AUG UAA

(CGG)nFRAXAFRA11BFRAXE

HuntingtonSCA1,2,3…DRPLA

Steinert (Gène DMPK)

Ataxie de Friedreich

(Gène FRDA1)

Inactivation du

gène

Expansion toxique d’un domaine polyglutamine

Interaction toxique avec des protéines de liaison aux messagers

Blocage de la

transcription

Mutations dynamiques (ou instables)Mutations dynamiques (ou instables)

Normaux : 5-50, prémutés : 60-230, mutés : >230

Normaux : 5-40, prémutés : 50-80, mutés : >80

Normaux : 6-30, mutés : 200-900

Normaux : 10-35, mutés : >35

Phénomène d’anticipationPhénomène d’anticipation

40/17 18/20

44/20

44/15

15/20

60/17 57/18

42/20 17/18

Ex : maladie de Huntington

Pathologie mitochondrialePathologie mitochondriale

1. Le génome mitochondrial

• Petite taille : 16 563 pb

-13 gènes (protéines de la

chaîne respiratoire)

- ARN ribosomiques 12S et 16S

- 22 ARNt

• Présent en multiples copies

-10 copies / mitochondrie

- 500 copies / cellule


2. Transmission Hérédité maternelle

Transmission des mitochondries par les ovocytes

transmission mère-enfants

(pas de transmission père-enfants)


3. Affections connues

Au moins 12 connues dont :- Atrophie optique de Leber- Syndrome de Leigh- Myopathie mitochondriale

4. Pénétrance incomplète et expressivité variable

Hétéroplasmie• Proportion variable d’ADN mitochondiral normal ou pathologique selon les cellules résultant des divisions cellulaires et de la prolifération des mitochondries

• Expression de la maladie au delà d’un seuil du rapport

avec une sévérité croissante proportionnellement à ce rapport

ADN mutéADN normal

Mutations pathologiques dans l’ARNt Mutations pathologiques dans l’ARNt LEU LEU (UUR) (UUR)

MM Mitochondrial Myopathy

MERRF Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Muscle Fibers

MELAS Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes

MMC Maternal Myopathy and Cardiomyopathy

PEM Progressive encephalopathy DMDF Diabetes Mellitus + DeaFness

Hérédité cytoplasmique I

- ADN mitochondrial : 16 569 bp. Sans intron.

- Gènes : 2 gènes d’ARN ribosomique, 22 gènes d’ARNt, 13 gènes codant des gènes de la chaîne respiratoire (codée aussi par le génome nucléaire). 1 seul transcrit, clivé ensuite

- 2 à 10 copies d’ADNmt par mito. Nombreuses mito/cellule

Génétique mitochondriale :

• Division des mitochondries indépendante de la division cellulaire

• Réplication de l’ADNmt au cours des phases S et G2

• Ségrégation mitotique au hasard dans les cellules filles

Hétéroplasmie : présence de molécules mutées et normales dans la même cellule, dans la même mito

Homoplasmie : présence uniquement de molécules du même type

Génétique mitochondriale II

Hérédité cytoplasmique : maternelle. Les mères transmettent leur ADNmt à tous leurs enfants

Transmission complexe : les enfants ne sont pas tous atteints, dépend de la proportion de molécules mutées.

Maladies mitochondriales : touchent tous les organes

-Accumulation d’équivalents réduits (NADH, FADH)

-Mesure de la consommation d’oxygène par mito fraîches

Mitochondries accumulées en périphérie des muscles

Délétions hétéroplasmiques de grande taille (>1,5 kb), mutations ponctuelles

DéfinitionsDéfinitions

Génotype : constitution génétique d’un individu

Phénotype : caractère observable de la constitution du génome d’un individu. Expression du génotype

Locus : position de séquences d’ADN sur un chromosome (gènes ou fragments anonymes)

Allèles : versions alternatives d’un gène. Par extension, variation de l’ADN en un locus ( polymorphisme)

Homozygote : individu porteur d’allèles identiques à un locus donné (A/A)

Hétérozygote : individu porteur d’allèles différents à un locus donné (A/a)

Les affections mendéliennes Modes de transmission Touchent ~ 1% de la population autosomique...

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