Pharmacologie Clinique des Anti-

inflammatoires: effets secondaires P.L. TOUTAIN

Ecole Nationale Vétérinaire de

Toulouse

UMR181 de de Physiopathologie et

Toxicologie Expérimentales

31076 TOULOUSE cedex

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update: mars 2009

Les effets des AINS sur le tube digestif : les sources d’informations

• Pharmacovigilance : (-)

• Enquête épidémiologique : (+++)

• Données expérimentales (tolérance)

Les effets secondaires

des AINS sur le tube

digestif

Les effets des AINS sur le tube digestif

• Chien : essentiellement données expérimentales

• Cheval : données expérimentales et épidémiologiques

- Nausée / vomissement : posologie à maîtriser: ex Aspirine

- Dyspepsie

- Erosion et ulcération de la muqueuse gastrique

- Possibilité d'érosion au niveau intestinal

- Troubles fonctionnels (diarrhée avec les Fénamates)

Tolérance digestive des AINS

Ulcère gastriqueUlcère gastiqueNormal

Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

Tolérance digestive des AINS

• Tous les AINS classiques provoquent des troubles gastro-intestinaux – (chez l'homme: 20-40% des patients)

1ère cause de mortalité iatrogène

LeukaemiaAIDS

NSAID toxicity

Multiple myelomaAsthma

Cervical cancer

Hodgkin’s disease

Les AINS sont une cause majeure de mortalité chez l’homme

0

5,000

10,000

15,000

20,000

25,000

Mortalité aux USA pour différentes causes en 1997

Wolfe et al 1999

Cause of death

Effets digestifs des AINS:l’hypothèse COX-2

• Les effets digestifs sont liés à l’inhibition de COX-1

Hypothèse:

• Les COX-2 sélectifs seront dénués d’effet digestif (approuvés à partir de 1998 chez l’homme)

Délai d’apparition des ulcères:Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac

Ibuprofen DiclofenacCelecoxib

Différences non significatives

Effets ulcérigènes des COX-2: Célécoxib

• Après un an d’utilisation, aucune différence significative dans l’incidence de PUS (perforation, ulcération, saignement) par le célécoxib vs. Ibuprofène et diclofenac

• Les COX-2 inhibent (comme les autres AINS) la cicatrisation des ulcères (qui peuvent survenir pour d’autres raisons que le traitement avec l’AINS) ce qui rend inéluctable l’occurrence d’ulcères sur du long terme

Impacts en santé publique d’un effet d’annonce:Prévalence de l’usage des AINS et le taux d’hospitalisation

pour hémorragies digestives chez les sujets âgés en Ontario

Mamdini et al. BMJ, 2004, 328: 1415-1416

Use of NSAIDs

hemorrhage

• Endoscopie

• Recherche de sang occulte

Diagnostic des ulcères

- Lésions essentiellement gastriques (problème de terminologie)

- Rapidité de l'installation : premières pétéchies en 30 min - 1 h

- Cicatrisation naturelle et échappement

Données endoscopiques

Erosions et ulcérationsdu tube digestif

Gastrite

GastritisNormal

Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

- Méléna : 100 - 200 ml de sang

- Test de recherche de sang occulte : 1 - 2 ml (activité peroxydasique de l'Hb)

- Possibilité d'interférence de la nourriture : viande (bœuf, mouton) légumes (chou fleur, navet) parasitisme

- Changement de la nourriture 3 jours avant le test

Recherche du sang occulte

Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale vs. systémique avec un rôle

central de l’acidité gastrique

AINSAction locale

Facteurs de Facteurs de protectionprotection

Couche de mucus

Couche de Bicarbonate

Prostaglandines

Cellules épitheliales

Irrigation sanguine

PepsineAcide

gastrique

Facteurs d’agressionFacteurs d’agression

Production de prostaglandines Production

de Bicarbonate

Production de Mucus

Environnement acide

Neutral environment

L’acidité gastrique joue un rôle central dans l’occurrence des ulcères aux AINS

AINSAction systémique

- Variable selon le PA corrélation entre solubilité à pH 2 et ulcère (l'aspirine est peu soluble) accumulation locale ischémie sous-muqueuse

- Variable selon l'état digestif à jeun : l'estomac est la première cible en post-prandial : duodénum/jéjunum (CEH, bile)

Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale

- Interférence avec les processus physiologiques de protection de la muqueuse gastrique par inhibition de la synthèse des PG ° sécrétion du mucus gastrique (200 µm, gel impénétrable par la pepsine) ° sécrétion du bicarbonate ° multiplication des cellules de remplacement ° accumulation des leucotriènes pro-inflammatoires

Mécanismes des effets ulcérigènes: effets systémiques

• Les ulcères de l'estomac dus aux AINS sont silencieux

car la synthèse des PgE (impliquée dans la

sensibilisation des fibres C) est diminuée

Retarde le diagnostic

AINS et douleur ulcèreuse

Prophylaxie et traitement des ulcères

Mesures générales

• Information et précaution

• Donner l’AINS avec les repas

• Respect du schéma posologique

• Choix de l’AINS

• Prophylaxie

Prophylaxie des ulcères

Mesures générales

H2-antagonistes

Inhibiteurs de pompes à protons

Misoprostol

++ ++++

+ 0 +

+ + +

- + +

Symptômes Ulcèresgastriques

Ulcères duodénaux

Traitement des ulcères chez le chien

• Prostaglandine de substitution–Misoprostol (200 µg/j)

» Efficace mais mal toléré

• Blocage de la sécrétion acide– Oméprazole (20 mg/j)

» Au moins aussi efficace que le misoprostol mais mieux toléré

» plus efficace que la ranitidine

– les Anti-H2

– dose usuelle : inefficace

Prévention et traitement de l'ulcère aux AINS

Les ulcères chez le cheval

• Grande fréquence des ulcères chez le cheval

• Non liée à l’usage correct des AINS

Ulcères chez le cheval : données épidémiologiques

• Étude rétrospective de 3715 cas d’ulcères (Sandin et al, Equine Vet. J. 2000, 32: 36-42)

• Pas de relation entre ulcération et traitement aux AINS (PBZ, flunixine, métamizole) (p=0.45)

–66% avec ulcères

–80% si on considère les chevaux à l'entraînement

Ulcération gastrique: étude post-mortem de 195 PSA

(Hammond et al 1986)

Ulcération chez le cheval:Localisation

AINS Ulcères

Spontanés

Zone glandulaire

+++ -

Zone non glandulaire

+ +++

Les zones muqueuses

M. oesophagienne: non glandulaire

M. Cardiale & Ligne suturale (Margo plicatus)

M. antrale

M. Fundique ou peptique

Physiopathologie des ulcères

(A M Merrit)• Ulcères spontanés

– Les lésions de la zone squameuse sont le résultat d’une augmentation de l’exposition à l’ acidité gastrique

• Ulcères des AINS– Les lésions de la zone glandulaire sont le

résultat d’un déficit des mécanismes de protection de la muqueuse

Facteurs de risque pour l’ulcère chez le cheval

• Maladie• Exercice • Comportement alimentaire

– En général, pas ou peu d’ulcères sur un cheval entretenu sur une pâture

– Diminution de l’acidité gastrique lorsque du foin est disponible

– Les régimes concentrés augmentent l’acidité gastrique– La privation intermittente de nourriture favorise

l’occurrence d’ulcères

Traitement des ulcères chez le cheval

• Le seul traitement ayant démontré ses effets est l’ oméprazole (freedom of information)

• Pas d’effet démontré pour les anti-H2

• Huile de maïs & autres: intérêt non démontré (hypothèse PGE2) – (AJVR 2005 pp 2006-2011)

Action des AINS sur la perméabilité intestinale en cas d’ischémie-

reperfusion du grêle

•En cas d’ischémie (chirurgie, coliques.) de l’intestin grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière de l’intestin

•COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière

•Les AINS inhibant COX-1 ont des effets néfastes sur ce phénomène

Influence de la flunixine (FM) et du firocoxib (FIRO) sur la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie reperfusion en comparaison avec du NaCL

(S) sur un intestin témoin (C) ou ayant subit une ischémie in vivo de 2h

•La flunixine augmente la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie (I) du grêle• COX-1 favorise la fermeture des passages paracellulaires (effets protecteur de COX-1)

Action des AINS sur le rein

Les effets secondaires des AINS sur le rein

• Réduction du débit sanguin (cortex)

• Hématurie

• Nécrose papillaire

• Rétention sodique (medulla)

• Hyperkaliémie

• Interactions médicamenteuses

Populations à risque

•Déshydratation

• Pathologie rénale sous jacente

• Insuffisance cardiaque

• Insuffisance hépatique avec ascite

• Sujet âgé

• gestation

Pathologie rénaleCirrhosenéphrose

insuffisance cardiaquediurétique

Débit sanguin rénal Angiotensine II

AVP catécholamine

Angiotensine II AVP

catécholamine

PGE2 et PGI2 au niveau du rein

(glomérule / artériole)

vasoconstriction rénalefiltration glomérulaire modulation

AINS et circulation rénale

AINS et circulation rénale

• Si le volume circulant est inadéquat (ex: hémorragie), stimulation du système Rénine-Angiotensine et du S.N. sympathique

• Angiotensine II stimule la production des PG qui réduisent la résistance vasculaire rénale

Action des AINS sur le rein

Inhibition de la synthèse des prostaglandines

• Cortex– PG contrôle la sécrétion de rénine

– PGE2, PGI2 sont impliquées dans les vasodilatations compensatrices, mais elles n'interviennent pas dans les conditions basales

– Risque si le système est déjà perturbé

» hémorragie

» Déshydratation

AINS et circulation rénale

• Les néphropathies aux AINS sont souvent réversibles mais des hypoperfusions rénales prolongées conduisent à des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles

Action des AINS sur le rein Niveau médullaire

Inhibition de la synthèse des prostaglandines

–PG inhibition de la résorption Na+, H2O

–AINS risque d'œdème

Interactions médicamenteuses

• Les AINS peuvent s’opposer à l’action – des diurétiques (furosémide, Thiazidiques, spironolactone)

– Des IEC

– Bêta-bloquants

• Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des aminoglycosides

• Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les corticostéroïdes

• Interaction avec les anticoagulants (Héparine)

• Pas de risque avérés liés à la forte fixation aux protéines plasmatiques (déplacement)

Effets cardiovasculaire des COX-2

• Problème majeur chez l’homme

• Rien d’équivalent en médecine vétérinaire car pas d’infarctus du myocarde chez les carnivores

• Voir l’opinion de l’Emea sur ce sujet