PHARMACIE GALENIQUE VETERINAIRE · 2016-01-14 · Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2014-2015 1...

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2014-2015

PHARMACIE GALENIQUE VETERINAIRE

Notions de base en sciences du médicament

La Pharmacie galénique est la science et l’art de préparer, conserver et présenter les médicaments

Trouver pour chaque principe actif la présentation la mieux adaptée au traitement d’une maladie déterminée

Une molécule active ne devient « médicament » qu’après avoir été formulée avec divers constituants appelés excipients

Ces excipients permettent l’administration du principe actif à l’animal afin de conduire à l’effet thérapeutique recherché, pendant le temps souhaité

INTRODUCTION

CONSTITUANTS DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

Principe actif (PA) Confère au médicament ses indications

thérapeutiques, plusieurs PA peuvent être associés

Excipient principal Rassemble tous les constituants, définit la forme

pharmaceutique

Excipients auxiliaires Adjuvant Inconstant, favorise ou complète l’action du PA

Additifs Emulsionnants, solubilisants, stabilisants,

conservateurs… Correctifs : édulcorants, analgésiques…

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

EXCIPIENTS DES MÉDICAMENTS

La vitesse et l’intensité de la résorption des médicaments dépendent étroitement de la vitesse de dissolution du principe actif dans son site d’administration

Cette étape préalable qui précède la résorption est entièrement conditionnée par l’ « habillage chimique » (forme chimique : base, sels, esters) et par la « forme galénique »

La forme galénique est déterminée par les excipients

L’excipient (du latin excipere : recevoir) est destiné à recevoir le principe actif pour former un ensemble homogène

INTRODUCTION

L’excipient exerce plusieurs fonctions : a. Présente le principe actif dans une forme transportable

jusqu’à son lieu d’administration, Véhicule ou de vecteur

b. Dilue la matière active ; il est normalement inerte et n’a

pas d’action pharmacologique

INTRODUCTION

On parle d’excipient principal

L’excipient joue également des rôles auxiliaires importants :

i. Améliore la stabilité du PA et la conservation du

médicament, ii. Facilite son administration par une meilleure

présentation iii. Facilite sa fabrication

INTRODUCTION

Différentes substances sont ajoutées en faibles quantités à l’excipient principal Ce sont les adjuvants ou excipients auxiliaires

Choisir un excipient est déterminé par : D’une part par son état physique

(solide, liquide ou gazeux) D’autre part par son affinité ou non pour l’eau pour

assurer la dispersion ou la mise en solution du PA Les PA sont soit :

Insolubles dans l’eau et les solvants organiques Hydrophiles ou encore lipophiles Doués d’une double affinité (hydrophilie et

lipophilie)

INTRODUCTION

1. CONSTITUANTS DE L’EXCIPIENT PRINCIPAL

2. ADJUVANTS (AUXILIAIRES) DES MEDICAMENTS

Introduction

CONSTITUANTS DE L’EXCIPIENT PRINCIPAL

Composés minéraux

Composés organiques hydrophiles

Alcools usuels

Glucides (sucres) naturels et artificiels

Macromolécules artificielles hydrophiles

Protéines

Composés artificiels divers

Composés organiques hydrophobes

Glycérides naturels et artificiels et cérides

Hydrocarbures et silicones

1.3.1.

1.3.2.

1.3.3.

1.3.4.

1.3.5.

1.4.1.

1.4.2.

Excipient le plus utilisé en pharmacie à cause de son pouvoir solvant des molécules hydrosolubles : polaires, neutres ou ionisables

Contient diverses impuretés, en solution ou suspension, des gaz (CO2), des sels minéraux, des substances d'origine bactérienne teneurs limites admissibles sont définies en fonction de leur usage

La Pharmacopée distingue plusieurs qualités d’eau avec des critères chimiques et microbiologiques définis !

1.1. Eau

Destinée à l'alimentation humaine, utilisée pour la préparation de solutions orales, à usage externe…etc

Sert de matière première à la préparation des autres qualités d'eaux officinales

Ses critères de qualité chimique et microbiologique sont spécifiés par l’OMS (WHO) http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/gdwq3rev/fr/index.html

1.1. Eau

a. L’eau potable

Préparation de médicaments autres que ceux qui doivent être stériles et exempts de pyrogènes

Conservée dans des récipients qui la mettent à l’abri des contaminations bactériennes

Exempte de tout additif

1.1. Eau

b. L’eau purifiée

Distillation, Osmose inverse, Résine échangeuses d’ions

Sert à préparer des médicaments pour administration parentérale ou à dissoudre ou diluer des substances ou des préparations destinées à être injectées Stérile, limpide, incolore, inodore et insipide Teneurs limites en anions et cations, être exempte de

matières organiques et pyrogènes Conservée dans des récipients qui la protègent de toute

contamination bactérienne. Exempte de tout additif.

1.1. Eau

c. L’eau stérile pour préparation injectable « eau ppi »

Le carbonate de calcium (CaCO3) correspond à la craie (blanc d’Espagne).

L’hydrogénophosphate de calcium (CaHPO4) et le phosphate dicalcique (Ca2PO4) sont également employés

Ce sont des poudres blanches, inodores, insipides, hydrophiles mais insolubles dans l’eau et insolubles

1.2. Composés minéraux

1.2.1. Composés solides

Carbonate et phosphate de calcium

Excipients classiques des comprimés, des granulés, des pâtes orales, des poudres orales, des pré-mélanges médicamenteux.

Carbonate et phosphate de calcium

Poudre légère, fine, blanche, insoluble dans l'eau et les solvants organiques, soluble à chaud en milieu alcalin.

La silice se caractérise par un grand pouvoir adsorbant (jusqu'à 40 % de sa masse)

La silice (SiO2)

Emplois surtout sous forme de gel de silice

Excipient hydrophile des poudres dermatologiques Excipient de gels pour application cutanée après

addition d’eau et d’alcool, Stabilisant des dispersions (épaississant), Désintégrant et lubrifiant des comprimés,

La silice (SiO2)

Poudres blanches, onctueuses, insolubles dans l'eau Structure lamellaire qui résulte de la polymérisation de

groupes SiO4 en réseaux plans reliés de façon lâche entre eux

Gonflent au contact de l’eau forment des gels

Les silicates

Le talc est un silicate de magnésium hydraté naturel avec des traces d’aluminium et de fer

Le talc est utilisé en galénique comme :

excipient de poudres à usage externe lubrifiant et anti-adhésif dans la comprimés

Les silicates

Le kaolin est un silicate d’aluminium hydraté naturel (Al2O3, 2 SiO2, 2 H2O), fort pouvoir d’adsorption de l’eau

Utilisé en galénique comme : excipient (diluant) de poudres à usage externe ou interne lubrifiant et anti-adhésif préparation des comprimés désintégrant de comprimés

Les silicates

Argile naturelle contenant une forte proportion de montmorillonite

Excipient pour pommades sous forme de gel hydrophile,

Agent stabilisateur épaississant des émulsions et suspensions

La bentonite [Al2 (Si2O5)2 (OH)2 nH2O]

Gaz incolore, inodore, sans saveur, très peu soluble dans l'eau, non inflammable et inerte.

Conservé liquéfié par pression en cylindre d'acier peint en noir.

Utilisé comme gaz propulseur pour la génération d'aérosols et de pseudo-aérosols.

1.2.2. Gaz

L’azote : N2

A l’avantage d’être inerte et bon marché

On l’utilise également dans les opérations pharmaceutiques sous atmosphère inerte pour conditionner les préparations sensibles à l'oxygène

Vitamines (Hydrosols)

1.2.2. Gaz

L’azote

Le dioxyde de carbone est utilisé à l'état solide (carboglace), liquide ou de gaz comprimé

Agent frigorigène et en cryothérapie pour la coagulation des tissus sous forme de carboglace

1.2.2. Gaz

Le dioxyde de carbone (ou gaz carbonique, CO2)

Obtenu par fermentation biologique de sucres, décrit dans la Pharmacopée sous plusieurs variétés : alcool absolu qui contient plus de 99,5 % (v/v), alcool officinal (éthanol à 95 %) alcools pour usages techniques qui titrent à plus de 89,5 %

d’éthanol et qui contiennent des dénaturants (alcool butylique et/ou isopropylique, acétate d’éthyle, acétone, méthyléthylcétone) !!!

1.3. Composés organiques hydrophiles

1.3.1. Alcools usuels

L’éthanol (C2H5OH)

Liquide incolore, volatil, miscible à l’eau et à l’éther, inflammable.

Excipient des solutions alcooliques à usage externe (solutions iodées) ou et des solutions injectables.

L’éthanol facilite la mise en solution aqueuse de PA lipophiles, 3 à 5 % comme co-solvant.

Exerce un rôle de conservateur (propriétés antibactériennes)

L’éthanol (C2H5OH)

Liquide incolore, visqueux, légèrement sucré, hygroscopique, miscible à l'eau et à l’alcool Solvant de substances insolubles dans l’eau ou sensibles

à l’hydrolyse, administrables par voie orale ou parentérale (solutions injectables à base d’ivermectine) Adjuvant des pommades qu’il empêche de se dessécher

grâce à son pouvoir hygroscopique

Propylèneglycol ou propanediol (CH3-CHOH-CH2OH)

C’est également un agent antimottant dans les pré-mélanges médicamenteux

Il n’est pas inerte et peut provoquer des effets secondaires cardio-vasculaires par voie intraveineuse si les solutions sont injectées trop rapidement

Partage les effets diurétiques des alcools

Propylèneglycol ou propanediol (CH3-CHOH-CH2OH)

Solution aqueuse à 85 %

Liquide incolore, inodore de consistance sirupeuse, onctueux au toucher, très hygroscopique, miscible à l'eau en toutes proportions et à l’alcool, pratiquement insoluble dans l’huile.

Gycérol = Glycérine ou propanetriol (CH2OH-CHOH-CH2OH)

Excipient hydrophile de formes liquides orales ou à usage externe

Son pouvoir hydratant dans les pommades permet le ramollissement des croûtes

Il est associé à de la gélatine dans la fabrication des parois de capsules molles

Gycérol = Glycérine ou propanetriol (CH2OH-CHOH-CH2OH)

Diholoside de glucose et de fructose

obtenu à partir de canne à sucre ou de la betterave

Excipient des sirops, des granulés et des pâtes orales officinales

1.3.2. Glucides (sucres) naturels et artificiels

Saccharose ou sucre blanc

Diholoside de glucose et de galactose Obtenu à partir du petit-lait de fromagerie

Poudre blanche, lentement soluble dans l'eau et pratiquement insoluble dans l’éthanol.

Excipient des poudres, des prémélanges, des comprimés, des granulés à titre de diluant, liant et absorbant

Le lactose

Poudre blanche, sucrée, facilement soluble dans l'eau, assez soluble dans l'alcool

La pharmacopée distingue plusieurs qualités : le glucose anhydre, le glucose anhydre pour prémélange médicamenteux, le glucose monohydraté et le glucose monohydraté pour prémélange médicamenteux.

Le glucose = Dextrose

On l’utilise en pharmacie galénique comme

excipient support des prémélanges médicamenteux

excipient des pâtes officinales

Le glucose rentre par ailleurs dans la préparation de solutions glucosées, isotoniques à 5 % ou hypertoniques

Utilisé comme source énergétique

Le glucose = Dextrose

Polyholosides de poids moléculaire élevé, constitués de chaînes linéaires ou ramifiées de D-glucose.

Poudres blanches très fines, insolubles dans l'eau froide, qui donnent à chaud une gelée (empois) ou une suspension translucide.

Sources (amidon de blé, de maïs, de riz, de pomme de terre), amidons modifiés semi-synthétiques.

Les amidons

Utilisés en pharmacie galénique comme :

Excipients des comprimés, comme liant et délitant !

Les "amidons modifiés" à pouvoir gonflant élevé sont appréciés pour la fabrication des comprimés à délitement rapide

Excipients des poudres et des pré-mélanges médicamenteux, adsorbeurs d’humidité

Les amidons

Polyholosides de poids moléculaire élevé obtenus à partir de fibres végétales de coton ou de bois

Ce sont des poudres blanches fines ou granuleuses, insolubles dans l'eau, mais gonflant par hydratation pour donner des suspensions colloïdales

Celluloses naturelles

En pharmacie galénique :

excipients des comprimés, à titre de diluant, liant et délitant assurant une désagrégation rapide

excipients des prémélanges médicamenteux

agents stabilisants et épaississants des émulsions et suspensions aqueuses

Celluloses naturelles

Celluloses modifiées par greffe de groupes chimiques variés

Ces celluloses semi-synthétiques sont hydrophiles à des degrés variables selon les molécules.

Celluloses artificielles

Applications en galénique sont similaires à celles de la cellulose

Certaines comme la carboxyméthylcellulose provoquent parfois de réactions allergiques après administration de suspensions injectables

Celluloses artificielles

Polyholosides ; Exsudats d’origine végétale

Pratiquement insolubles dans l'eau avec laquelle elles forment des mucilages = gels plus ou moins visqueux, filants !

Les gommes

Les plus utilisées en pharmacie sont : la gomme adragante, la gomme arabique (issu de l’Acacia Sénégal), la gomme de Sterculia, la gomme guar, La gomme xanthane est un polyholoside produit par

fermentation de glucides par Xanthomonas campestris.

Les gommes

liants des comprimés et des pâtes officinales, ou délitants des comprimés

agents stabilisants, viscosifiants et épaississants des émulsions et suspensions aqueuses

Les gommes

Dérivés d’acides poly-uroniques, extraits d'algues

Les carraghénates sont extraits de diverses algues de la famille des Rhodophycées

La gélose ou agar-agar est assimilable aux alginates ; elle est aussi extraite d’algues de la famille des Rhodophycées

Les alginates

Poudres blanches ou jaunâtres, peu solubles dans l'eau avec laquelle elles forment une solution visqueuse colloïdale

Usages

Agents gélifiants dans la préparation des gels

Stabilisants des suspensions

Les alginates

Mélanges de polymères de l’oxyde d'éthylène.

On les désigne par leur masse molaire (ex : macrogol 600).

MM (< 600) sont liquides, miscibles à l'eau et l’alcool

MM (de 3 000 à 35 000) sont des solides, blancs, onctueux au toucher, d’aspect de cire ou de paraffine (Carbowax®) et insolubles dans l’eau et l’alcool.

1.3.3. Macromolécules artificielles hydrophiles

Macrogols ou polyoxyéthylèneglycols H-[OCH2-CH2]n-OH ; 3 < n < 225

Composés liquides = excipients ou cosolvants de solutions injectables à effet

retard ;

Composés visqueux et solides = excipients de pommades ou de suppositoires ; Remplacent

les excipients classiques : vaseline, huiles et graisses animales ou végétales.

Macrogols ou polyoxyéthylèneglycols H-[OCH2-CH2]n-OH ; 3 < n < 225

Polymère artificiel de la pyrrolidone

Polyvinylpyrrolidone (PVP)

pyrrolidone PVP

PM : 37 000 D ; poudre blanche, soluble dans l'eau et l’alcool

Liant dans les comprimés

Excipient liquide de solution aqueuse ou alcoolique,

Épaississant des solutions ou suspensions à effet retard,

Solution de remplissage vasculaire solution isotonique

à 3,5 %, pour perfusion intraveineuse.

Polyvinylpyrrolidone (PVP)

Polymères d'acide acrylique, PM très élevés (Carbopol®)

Ce sont des poudres hygroscopiques blanches et aérées qui forment un gel en présence d’eau.

Les carbomères

Permettant d'obtenir des liquides pseudo-plastiques avec un seuil d'écoulement

excipients de gels topiques (gels ophtalmiques)

stabilisants d'émulsions topiques et de suspensions orales

liants des comprimés à libération prolongée

Les carbomères

Protéine d’origine animale purifiée, obtenue par hydrolyse acide partielle du collagène provenant de la peau, du conjonctif ou des cartilages

Poudre blanche ou jaune ambrée, peu soluble dans l'eau, qui se ramollit et gonfle en milieu aqueux pour former à chaud une solution colloïdale et se prend à froid en gelée

1.3.4. Protéines

La gélatine

Constituant de la paroi des capsules et des gélules (après addition de glycérine pour lui conférer une certaine souplesse)

Agent stabilisant des émulsions

Hémostatique local (compresses imbibées de gélatine) ou général (solution injectable par IV)

1.3.4. Protéines

La gélatine

Holoprotéine* d’origine végétale représentant 70 à 90 % des protéines totales du blé, soluble dans l'eau

Utilisé dans les enrobages gastro-résistants des préparations orales et solides.

1.3.4. Protéines

Le gluten

Une holoprotéine (du grec ancien ὅλος / hólos) est un polypeptide constitué uniquement d'acides aminés, par opposition aux hétéroprotéines. *

Scléroprotéine* d’origine animale préparée à partir de la corne

Poudre jaune brunâtre, insoluble dans l'eau

Utilisée dans les enrobages gastro-résistants des préparations orales et solides

1.3.4. Protéines

La kératine

Les protéines fibreuses ou scléroprotéines sont de longues molécules de protéines en forme de filaments dans les tissus protecteurs du corps

Composé organique artificiel, Liquide incolore Dissout de nombreux composés minéraux et organiques,

y compris de nombreux caoutchoucs et matières plastiques

Solvant de préparations injectables à effet retard, souvent en association avec des macrogols

1.3.5. Composés artificiels divers

La N-méthylpyrrolidone

Liquide incolore, visqueux, très hygroscopique, capable de fixer 70 % de son poids en eau, miscible à l'eau et à tous les liquides polaires ou apolaires.

Excipient ou un adjuvant de beaucoup de médicaments, notamment à usage externe, pour favoriser la pénétration transcutantée.

Diméthylsulfoxyde (DMSO) (CH3-SO-CH3)

Utilisé comme liniment* en médecine vétérinaire pour le traitement d'entorses et de douleurs musculaires

Une personne en ayant reçu sur la peau peut ensuite rapidement ressentir un gout d'ail dans la bouche

Diméthylsulfoxyde (DMSO)

* Un liniment est une forme liquide, plus ou moins épaisse, utilisée uniquement en application cutanée

Esters d’acides gras (C12 à C20) et de glycérol présents dans les huiles végétales.

Huile d’arachide (extraite d'Arachis hypogea), l’huile d’amande, l’huile d’olive, l’huile de ricin, l’huile de sésame, l’huile de soja.

1.4. Composés organiques hydrophobes

1.4.1. Glycérides naturels/artificiels et cérides

Glycérides naturels (huiles végétales et graisses animales)

Le beurre de cacao est une graisse solide extraite de Theobroma cacao, composée de triglycérides palmitiques, stéariques, arachidiques et secondairement oléiques

La lanoléine (ou lanoline), obtenue à partir du suint du mouton (graisse de laine ou graisse de suint)

Excipients hydrophobes des solutions et suspensions huileuses injectables, matrices hydrophobes des formes à libération retardée (huiles hydrogénées),

Excipients hydrophobes des pommades (lanoline, axonge)

Excipient de suppositoires (beurre de cacao)

des glycérides oléiques polyoxyéthylénés,

des glycérides semi-synthétiques

Liquides huileux, insolubles dans l’eau mais facilement dispersibles dans l'eau, auto-émulsionnables.

Glycérides artificiels hydrodispersibles

excipients hydrodispersibles des solutions huileuses orales et injectables

excipients des pommades et des capsules molles

Glycérides artificiels hydrodispersibles

Les alcools gras sont des alcools à longue chaîne aliphatique saturée l’alcool cétylique (hexadécanol) en C16, l’alcool stéarylique en C18 l’alcool cétostéarylique, ainsi que certains dérivés comme l’octyldodécanol et des

éthers oléiques de macrogols

Alcools gras, acides gras et dérivés

Les acides gras employés en pharmacie sont :

Acide stéarique en C16 et C18, ainsi que leurs sels (stéarate de zinc, de calcium et de magnésium).

On emploie aussi des mélanges de mono et diesters artificiels des acides palmitiques et stéariques

Alcools gras, acides gras et dérivés

Excipients et émulsionnants des pommades et des suppositoires (alcools et acides gras)

Stabilisants et épaississants des suspensions huileuses ou des émulsions (crèmes mammaires - stéarates)

Alcools, acides gras et dérivés

Lubrifiants dans la fabrication des comprimés (stéarate de magnésium surtout)

Agents antistatiques des poudres (pour éviter les phénomènes électrostatiques)

Excipient de savons dermatologiques (acide stéarique)

Alcools, acides gras et dérivés

Cire d’abeille, cire de cachalot, composés solides ou pâteux, insolubles dans l’eau,

solubles dans les solvants organiques.

Excipients de formes dermatologiques utilisés pour augmenter la consistance (cérat) ainsi que excipients de suppositoires

Les cires ou cérides

Mélanges d'hydrocarbures saturés, d’origine minérale, obtenus à partir de différentes fractions du pétrole.

La paraffine liquide, encore appelée huile de vaseline, est une huile minérale légère de distillation de pétroles qui correspond des alcanes en C14 et C18 et des cyclanes. C’est un liquide huileux, incolore, inodore et insipide

1.4.2. Hydrocarbures et silicones

Les paraffines

La paraffine solide est obtenue par purification des fractions lourdes de certains pétroles, composées d’hydrocarbures aliphatiques en C23 et C35.

Solide huileux, blanc plus ou moins translucide, inodore, insipide, très hydrophobe, pratiquement inerte chimiquement.

Les paraffines

La vaseline est un mélange purifié de fractions un peu moins lourdes d'hydrocarbures, d’aspect semi-solide

C’est une masse jaune (« vaseline jaune »), translucide, onctueuse, insoluble dans l’eau et l’alcool, soluble dans les solvants organiques apolaires.

Les paraffines

excipient des émulsions huile/eau (H/E) et des suspensions, excipient des pommades dans des proportions choisies en

fonction de la consistance souhaitée, agent anti-poussière des prémélanges médicamenteux

Leur caractère tellement hydrophobe interdit leur

résorption

Les paraffines

Polymères organiques artificiels dérivés de la silice : (R)3SiO - ((R)2SiO)n - Si(R)3 (400 < n < 1 200 et R = CH3)

Grand pouvoir d'étalement, propriétés lubrifiantes, rendent hydrofuges les surfaces.

Par leur faible tensio-activité, ils évitent la formation de mousse stable (action anti-mousse).

Les silicones ou polysiloxanes

On les emploie en pharmacie galénique comme :

Excipient hydrophobe pour pommades

Revêtement hydrofuge des flacons en verre ou de feuilles d'emballage

Les silicones ou polysiloxanes

Introduction CONSTITUANTS DE L’EXCIPIENT PRINCIPAL Eau Composés minéraux Composés organiques hydrophiles Alcools usuels Glucides (sucres) naturels et artificiels Macromolécules artificielles hydrophiles Protéines Composés artificiels divers Composés organiques hydrophobes Glycérides naturels et artificiels et cérides Hydrocarbures et silicones ADJUVANTS (AUXILIAIRES) DES MEDICAMENTS Surfactifs (tensio-actifs) Agents conservateurs Colorants

1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.3.1. 1.3.2. 1.3.3. 1.3.4. 1.3.5. 1.4. 1.4.1. 1.4.2. 2. 2.1. 2.2. 2.3.

Des adjuvants sont très classiquement ajoutés à l’excipient principal dans des buts variés : comme auxiliaires pharmacotechniques, pour faciliter la

fabrication ou augmenter la stabilité pour faciliter la prise du médicament (observance du

traitement) ou améliorer l’identification pour améliorer l’efficacité ou l’innocuité du

médicament.

Ces diverses fonctions sont parfois partagées avec l’excipient principal.

Ils abaissent la tension interfaciale, lorsque deux phases sont en présence (Équilibre mécanique des interfaces)

On distingue les surfactifs ioniques et neutres

Les surfactifs ioniques comprennent les tensio-actifs anioniques, cationiques et amphotères.

2.1. Agents tensio-actifs ou surfactifs

On distingue : les carboxylates (R-COO-) ; ce sont les savons comme le

stéarate de sodium, de zinc ou de triéthanolamine, les alkylsulfates (R-O-SO3-), comme le laurylsulfate de Na, les alkylsulfonates et alkylbenzènesulfonates (R-O-SO2-),

comme le dioctylsulfosuccinate de sodium ou le dodécylbenzènesulfonate de sodium.

2.1.1. Structure et classification

Tensio-actifs anioniques (sels d’acides)

résultent de la protonation d'une fonction azotée en un cation ammonium quaternaire ou un sel d’amine.

Les plus classiques sont le chlorure de benzalkonium et le chlorure de cétylpyridinium ou de cétyltriméthylammonium [CH3(CH2)15+N(CH3)3, Cl-].

Les tensio-actifs cationiques

Grâce à des groupements ionisables acides et basiques, présentent une charge quel que soit le pH du milieu.

C’est le cas des tégobétaïnes ou du sterlane.

Les tensio-actifs amphotères

Le pôle hydrophile des tensio-actifs neutres est dû à des groupements polaires hydroxyles

Il s’agit d’amides grasses (stéarate de diéthanolamide) ou des esters de polyols et d’acides gras (stéarates et palmitates d'éthylène glycol, de propylène glycol, de polyoxyéthylène glycol ou de glycérol, esters de sorbitan polyhydroxyéthylés, éthers oléiques de macrogols).

Les tensio-actifs neutres

agents de solubilisation sous forme micellaire (solubilisation micellaire) de substances insolubles dans l'eau ; les micro-émulsions s’apparentent à ces solutions micellaires ;

agents moussants, en stabilisant les bulles gazeuses en formant un film solide autour de chaque bulle (interface liquide/gaz) ;

agents émulsionnants, en favorisant la dispersion d’un liquide dans un autre liquide (interface liquide/liquide)

2.1.2. Usages pharmaceutiques

agents mouillants, en favorisant l'étalement du liquide sur la surface du solide (interface liquide/solide)

on les utilise comme stabilisants de suspensions et dans la préparation des poudres mouillables (destinées à être incorporées dans de l’eau avant administration) et des comprimés.

2.1.2. Usages pharmaceutiques

L’addition d’agents conservateurs est assez classique pour assurer la stabilité du médicament.

Ce sont soit antibactériens ou antifongiques, soit des antioxydants, soit des agents chélateurs.

La nature des conservateurs et leurs concentrations d’incorporation sont obligatoirement mentionnées sur l'étiquette.

Leurs concentrations maximales sont définies ; elles se situent dans une fourchette de 0,01 à 10 ‰.

2.2. Agents conservateurs

Les plus classiques sont :

les acides benzoïques avec l’acide benzoïque ou son sel de sodium, et surtout l’acide parahydroxybenzoïque, en nature ou sous forme d’esters (de méthyle, éthyle et propyle) et de sels (sel sodique) ; (Paraben) ; des alcools aliphatiques : l’alcool benzylique ou le

chlorobutanol ; l’acide propionique, l’acide sorbique et leurs sels de Na ; des phénols : le phénol, le crésol et le parachlorocrésol

2.2.1. Les antibactériens et antifongiques

L’addition d’antibactériens est indispensable dans le cas des flacons multiponctionnables de solutions ou suspensions injectables.

L’introduction répétée d'une aiguille au travers du bouchon de caoutchouc favorise la rentrée de bactéries dans le flacon si l'opération n'est pas effectuée dans des conditions d'asepsie parfaite.

2.2.1. Les antibactériens et antifongiques

Utilisés selon les molécules à toutes concentrations ou avec une limite de concentration.

Les plus utilisés sont :

l’acide ascorbique, isoascorbique, leurs sels (Na et K), palmitate et leurs esters (oléate),

des phénols complexes le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole, les gallates de propyle, d'octyle et de dodécyle,

2.2.2. Antioxydants

Utilisés selon les molécules à toutes concentrations ou avec une limite de concentration.

Les plus utilisés sont :

les tocophérols, le glycérol,

l’anhydride sulfureux et ses sulfites, bisulfites et métabisulfites l’hydroxyméthanesulfinate de sodium.

2.2.2. Antioxydants

Certains partagent des propriétés antibactériennes comme le gallate de propyle ou le butylhydroxyanisole.

Des chélateurs sont ajoutés pour neutraliser certains cations divalents susceptibles de catalyser des réactions d’hydrolyse.

Les deux plus classiques sont :

l’acide édétique et ses dérivés (EDTA)

l’hydroxyquinoléine et ses sels.

2.2.3. Chélateurs

Les colorants sont essentiellement ajoutés pour faciliter la distinction des médicaments et éviter des erreurs d’utilisation.

Les substances autorisées et leurs concentrations admissibles sont définies dans notamment la Directive CEE n° 78/25 (J.O.C.E. du 14.01.78).

2.3. Colorants

Ces colorants sont souvent d’origine minérale, en raison de leur stabilité, comme le bioxyde de titane et les oxydes de fer.

Certains colorants organiques sont employés comme la tartrazine (jaune), parfois à l’origine de réactions immuno-pathologiques (allergie).

2.3. Colorants

Les arômes et les édulcorants participent à la prise du médicament et contribuent indirectement à l’observance du traitement (masquer la saveur amère de certains PA)

Les arômes sont choisis en fonction des espèces animales. Les « délicaments » (« médicaments délicieux ») sont

préparés avec des excipients à base de protéines de viande ou de poudre de foie, appréciées par les carnivores. L’arôme pomme cannelle est apprécié par le cheval, d’où son incorporation dans les pâtes orales.

2.4. Arômes et édulcorants

PrAgrégéSamirBENYOUSSEF

ENMVST 2011-2012

FORMES PHARMACEUTIQUES EN MEDECINEVETERINAIRE

Forme sous laquelle est présenté un principe actif (PA)

Faciliter son administration

Assurer son activité et sa conservation

Rarement un principe actif médicamenteux est

utiliséà l’état pur !!

Définition

i. ii. iii. iv. v.

Amélioration effet thérapeutique Maitrise de la libération du PA et de sa biodisponibilité Facilité d’emploi, respect dela posologie Conservation assurée …etc.

AVANTAGES DE LA MISE SOUS FORME PHARMACEUTIQUE D’UN PA

Formes à administration collective / Formes individuelles (Aliment médicamenteux,poudres solubles, aérosols…)

Flacons multidoses Prélèvements successifs Stérilité !!!

Médicaments vétérinairesVs M. humains

Classifications diverses……

i. ii. iii. iv.

En fonction de l’espèce animale soignée En fonction de la forme galénique En fonction de l’aspect physique En fonction de la voie d’administration (orale, parentérale, cutanée…)

Classification

Formes administrées par la voie vaginale Formesparla voie galactophore Formes administrées par la voie respiratoire Formes ophtalmiques Formes destinées à lavoie rectale

Conclusion 7

FORMES PHARMACEUTIQUES ENMEDECINEVETERINAIRE

Introduction

I. Formes administrées per os

II. Formes administrées par la voie parentérale

III. Formes administrées par la voie cutanée

IV. Formes administrées par les autres voies

Formes administrées par la voie vaginale Formesparla voie galactophore Formes administrées par la voie respiratoire Formes ophtalmiques Formes destinées à lavoie rectale

Conclusion 7

Introduction

Une des principales voiesd’administration des médicaments en médecine vétérinaire

Action générale après résorption du PA et son passage dans la circulation générale

Action locale dans le tube digestif

(Sulfaguanidine, huile de paraffine…)

Possibilité d’administrer par voie orale :

formes solides

semi-consistantes

liquides 9

I.FORMES ADMINISTRÉES PAR LAVOIE ORALE

- PER OS -

Elément de base = poudre

Résultat de la fragmentation d’un matériau solide

enéléments de taille très fine Qualités techniques de la poudre Granulométrie(diamètre moyen =200 µm),

Densité

Possibilité d’utilisation de micro-particules

Grains de poudre de diamètre inférieur à 1mm

- PER OS -

1. Formes solides

Poudres simples : 1PA

Poudres complexes : PlusieursPA Utilisées telles quelles ou incorporées dans l’eau ou l’aliment

Poudres solubles : Dissoutes dans eau boisson

Excipientsoluble : Lactose,saccharose

Poudres insolubles :

•Administrées dans eau = Poudres mouillables

•Administrées avec aliment

- PER OS -

1.1.Poudreorale

Forme pharmaceutique intermédiaire Préparation d’aliment médicamenteux

Mélange d’un ouplusieurs PA sur un support minéral ou végétal

Teneur en principe actif calculée tellequecelle-ci soit supérieureà 1% dans aliment Homogénéïté

- PER OS -

1.2. Prémélangemédicamenteux

Médicament préparé par incorporation du PA Dans un aliment complet ou complémentaire

Préparés à partir deprémélanges médicamenteux ayant reçuAMM

Aliments médicamenteux Préventifs Curatifs

- PER OS -

1.3.Alimentmédicamenteux

Poudre agglomérée Granulés

Pilules

Comprimés

Poudre libre enveloppé Capsule molle

Capsule rigide = gélule

- PER OS -

1.4. Autres formes per os

Poudres agglomérées par compression

i. ii. iii. iv. v.

Principe actif +Excipient +liant (amidon) +désintégrant (cellulose) …etc.

- PER OS -

Comprimés

Comprimés enrobés Dragéïfiés (sucre)

Gastrorésistants (acétylphtalate de

cellulose) PA libéré dans intestin

Irritation estomac ( ex:pH 8*) Comprimés mixtes Doubles ou multicouches

Principesactifs incompatibles 16

- PER OS -

Comprimés

Enveloppe de gélatine pure: 0.12 à 1.4 ml

Existe des gélules gastrorésistantes Enveloppe = kératine ougluten

PA libéré dans intestin

Instabilité acide duPA

Irritation estomac dûe au PA

- PER OS -

b.Gélules = capsulesparemboitement

Assure une libération prolongée du PA Bolus antiparasitaire pour BOVINS

(Repidose®, Ivomec®SRbolus, ParatectFlex®).

- PER OS -

c.Bolus (dispositifsà libérationsoutenue) Intraruminal Sustained-Release Devices(SRD)s

Rumen = réservoir ou bolus persiste Parcequ’il est lourd et tombe aufond du rumen Ou trop encombrant pour pour suivre le transit La libération du PA se fait sur plusieurs semaines de façon continue ou discontinue Nombre important de systèmes proposés

- PER OS -

c.Bolus (dispositifsà libérationsoutenue) Intraruminal Sustained-Release Devices(SRD)s

1 Bolus = 3 à 5 comprimés Manchon en plastique protège le bolus Une ouverture laisse passer le jus ruménal qui délite 1 comprimé tous les 21 jours

Repidose® (oxfendazole)

Bolus (2,6 cm/10 cm)

Libèration ivermectine dans le rumen en continu 135 jours

Ivomec® bolus (Ivermectine)

INTERDIT depuis 2005

Alvinerie & al: ResVetSci 1998 66 57-61

Ivomec® bolus (Ivermectine)

• Bolus non métallique

• Tapis depolyéthylène enroulésur PA

• 11,8 g tartrate de morantel

• Tapis se dérouleet libère PA en continu dans le rumen - 90 j

Paratect Flex®

Gel oral et pâte orale

Conditionnés dans

des seringues en plastique

Piston gradué permet

de contrôler la dose

administrée

- PER OS -

2. Formes semi-consistantes

Solution buvable Liquide homogène àl’œil nu

Distribution moléculaire d’un ou plusieurs composés

solubles dans un solvant.

Le composé est appelé soluté

La solution peut être aqueuse, alcoolique, huileuse …

Solution vitamines : conditionnées sous atmosphère N2 25

- PER OS -

3. Formes liquides

Préparation aqueuse: (sucre=2/3poids) +PA+ produits aromatiques et colorants Consistancesirupeuse

Formes liquides souvent présentées dans des flacons multi-doses 26

- PER OS -

3. Formes liquides

Suspension

Système hétérogène

Distribution d’un ou plusieurs solides insolubles (phase dispersée) dans un solvant (phase dispersante)

Avec éventuellement un système de distribution

permettant decontrôler la dose administrée

Antiparasiaires dérivés du benzimidazole

AGITER AVANT EMPLOI 27

- PER OS -

3. Formes liquides

Formes administrées par la voie vaginale Formesparla voie galactophore Formes administréespar la voie respiratoire Formes ophtalmiques Formes destinées à lavoie rectale

Conclusion 28

Introduction

II. FORMESADMINISTRÉES PAR LAVOIE PARENTÉRALE

Les formes pharmaceutiques parentérales sont des préparations stériles destinées à être injectées, perfusées ou implantées dans le corps humain ou animal

DEFINITION

DEFINITION VOIE PARENTÉRALE

Voie autre que voie orale ou rectale (étymologiquement : à côté du tube digestif)

En pratique voie nécessitant effraction de la peau

IV, IM, SC, IP…etc.

Voie parentérale

Fréquente, pratique, semble très simple

En réalité, une administration bien faite et respectueuse des règles d’hygiènes est un acte technique complexe

Formes destinées à la voie parentérale

Essentiellement des liquides

Mais aussi quelques solides

Certitude de la posologie

Evite les refus d’ingestion Evite les résorptions aléatoires

Evite Effet de premier passage hépatique (Diazépam)

Maitrise de la rapidité et de la durée d’action

Par le choix de la voie et durée d’administration

Possibilité d’action localisée

Anesthésie locale

Eviter risque d’intolérance digestive

Avantages de la voie parentérale

Obligation d’intervention individuelle Peut poser problème avec grands effectifs Douleur de l’intervention Réaction de défense de l’animal - accidents

Risque d’infection

Justifie les exigences de qualité des préparations injectables

Inconvénients de la voie parentérale

Saisies à l’abattoir

i. ii. iii. iv. v.

Stérilité: Qualité obligatoire

Limpidité: Absence de particule sen suspension (solutions)

Neutralité: Autant que possible pH : 7,35-7,40 (Tampons)

Isotonicité: Autant que possible même osmolarité que les liquides biologiques

Absence de substances pyrogènes: Souhaitée 33

QUALITÉS DESPRÉPARATIONS INJECTABLES

a. Solutions injectables

Mise en solution d’un ou plusieurs PA dans solvant convenable + adjuvants

Plusieurs catégories de solvants

Aqueux (eau pour soluté injectable)

Alcoolique (polyols: propylèneglycol, polyoxyéthylèneglycol)

Huileux (huiles végétales, oléated’éthyle) Solvants spéciaux : PVP

Formes “retard” (libération lente du PA) 34

1.Formes liquides pour la voie parentérale

Toutes Voies

Voie IM ou SC

Beaucoup de vaccins

AGITER AVANT EMPLOI

AVANT APRES

Homogéïnisation

II. FORMES ADMINISTRÉES PAR LA VOIE PARENTÉRALE

1. Formes liquides pour la voie parentérale

b. Les suspensions injectables

PA insoluble dans un excipient

Effet retard

Existe des suspensions

aqueuses et s. huileuses

Voie IM ou SC

Poudre pour préparation injectable

PA instables en solution Ex : PénicillineG, penthiobarbital

Préparation extemporanée

Utilisation rapide après mise en solution

II. FORMES ADMINISTRÉES PAR LA VOIE PARENTÉRALE

2. Formes solides pour la voie parentérale

Déposés en SC moyennant une seringue spéciale : trocard

Imprégnation très lente et prolongée de l’organisme Substances hormonales : Anabolisants

INTERDITS ANIMAUX RENTE

Implants solides

SUPLEROLIN* (Deslorelin)

GnRH agoniste

(Gonadotropin Releasing Hormone)

Implant cylindrique

Stérilisation temporaire

Des chiens mâles

Diminution du niveau de

Testostérone et diminution libido 38

Implants solides

Puces identification

Animaux compagnie

Cheval

Localisation GPS

(Ground Positioning System)

2. Formessolidespourlavoie parentérale

Implants solides

Formes administrées par la voie vaginale Formes par la voie galactophore Formes administrées par lavoie respiratoire Formes ophtalmiques Formes destinées à lavoie rectale

Conclusion 40

Introduction

Plusieurs avantages Application simple et facile Non traumatique Effet local ou général Effet ponctuel ou prolongé

Cesdifférentes possibilités dépendent Des propriétés physiques du PA De la formulation Des propriétés histologiques de la peau

III. FORMES ADMINISTRÉES PAR LA VOIE CUTANÉE

Nombreuses et diverses

Organisation de la peau :

Couche cornée

(partie«morte»de l’épiderme)

Partie vivante

constituéedecellules vivantes (épidermeet derme) Follicules pileux, des glandes sébacées

et des glandes sudoripares

Cette division influence le comportement des médicaments appliqués sur la peau !

Structure de la peau et résorption des PA

La couche cornée

Cellules mortes

Le ciment

• Emulsion riche en lipides (surtout des céramides),

• Pauvre en cholestérol

• Faiblement hydraté ( 5 à 15% d’eau)

Peu favorable aux échanges

Différente des membranes cellulaires 43

• Kératinisées, Très pauvres en eau

Paréchange de phase (ciment intercellulaire et cellules mortes) Par traversée du ciment uniquement

Les follicules pileux (2000 par cm2) et glandes sudoripares sont également des voies de passage transcutané La partie vivante del’épiderme et lederme ont des caractéristiques proches des autres membranes de l’organisme

Passage transcutané des PA

Effet local

Limité à zone cutanée traitée

Antiseptique cutané, kératolytique, antiparasitaire,

bombe aérosol…

Effet de surface

Répartition PA sur toute surface couche cornée

Solution «pouron» ou« spoton» de pyréthrinoïde,

collier antiparasitaire, boucle d’oreille antiparasitaire

Effet systémique

PA traverse peau et atteint circulation générale

ex: « pour on» organophosphoré, patch cutané 45

III. FORMESADMINISTRÉES PAR LAVOIECUTANÉE

III. FORMES ADMINISTRÉES PAR LAVOIE CUTANÉE

1.Solutions, poudres, émulsions, suspensions

Pour on

Qualificatif utilisé pour caractériser l’administration d’un médicament suivant une ligne dorsolombaire allant dela base du cou à la base de la queue

Effet de surface ou systémique

Spoton

Qualificatif qui caractérise l’administration d’un médicament sur une zone cutanée limitée : un point

Effet de surface 47

1.Solutions, poudres, émulsions, suspensions

Effet de surface et Effet systémique

Antiparasitaire à effet de surface Reste après application dans la couche cornée

de la p eau

Antiparasitaire à effet systémique Traverse la peau et se distribue dans l’ensemble

del’organisme

Résorption du PA dépend de sa solubilité

Pyréthrinoïdes de synthèse

Molécules lipophiles et non hydrophiles Effet de surface !!!

Organophosphorés soufrés

A la foislipophiles et plus hydrophiles

Formulés avec excipients adaptés (propylène glycol…)

Traversent la peau Effet systémique

Lotion = préparation liquide destinéeà être appliquée sur la peau sans friction, afin d’exercer une action locale

Liniment = destinéeà être appliquée sur la peau non lésée, en friction, afin d’exercer une action locale

Formes liquides spécifiques

Lait dermique = émulsion fluide (huile dans eau)

Shampooing

(del’anglais to shampoo : frictionner, du hindi champoo : masser) destiné au lavage et à l’entretien des poils

Formesliquidesspécifiques

Préparation semi-solide destinée à être

appliquée sur la peau ou sur certaines muqueuses afin d’exercer une action locale

(Définition Pharmacopée)

3.Pommades

Pommades proprement dites (hydrophobes) Crèmes : ce sont des pommades multi-phases (phase lipophile et phase aqueuse)

Crèmes hydrophobes et descrèmes hydrophiles

Gels: liquides gélifiés à l’aide d’agents gélifiants

Pâtes dermiques : contiennent de fortes proportions depoudres finement dispersées dans l’excipient

Onguent : pommade réalisée avec résine

Présentation particulière Libération prolongée du PA Anesthésielocale :lidocaïne

4.Patch outimbrecutané

Collierantiparasitaire

Crayons nitrate d’argent Verrues

Formes administrées par la voie vaginale Formes par la voie galactophore Formes administrées par lavoie respiratoire Formes ophtalmiques Formes destinées à la voie rectale

Conclusion 56

Introduction

I. Formes administréesper os

Oblets Comprimésdestinésà lavoievaginale

Pommade intra-utérine

Oblets

Seringue spéciale (METRIGET®)

Diffusion dans organisme

Résidus : viande, lait !!! 57

IV.Formes administrées par les autres voies

1.Formes pour la voie vaginale et utérine

Effet local

Eponges vaginales (chrono-gest®;Synchro-part®)

Polyuréthane imprégné de fluorogestone

Synchronisation des chaleurs chez les petits ruminants Environ 15 j dans le vagin, uneficelle permet de les retirer

Effet général

Matrice en acier inoxydable Recouverte d’un ruban de silicone

1,55 g de progestérone

Effet général

Spiralesvaginales (Prid® : Progesterone Releasing Intravaginal Device)

Seringues intramammaires 2 types : traitement – tarissement

Crèmes canal galactophore Seringues avec des lingettes pour nettoyer le trayon

Action locale quartier correspondant

PA peut diffuser dans le reste de la mamelle ou dans la circulation générale

2. Formesparla voie galactophore

Mèches Non résorbables et doivent être retirées

dilatation permanente du canal du trayon,

cicatrisation des blessures du trayon, régénération naturelle du sphincter

Crayons Bâtonnets résorbables dans le canal du trayon en

quelques heures

2. Formesparla voie galactophore

Mèches et Crayons

Lavoie respiratoire est utilisée

Pour atteindre l’appareil respiratoire supérieur

Cavités nasales, rhino-pharynx

Pour atteindre l’appareil respiratoire profond

Bronches, bronchioles, alvéoles

3.Formes administrées par la voie respiratoire

Flacons sous pression - Particules de diamètre entre 0,001et 100 µm

Arbre respiratoire

Pour atteindre les alvéoles pulmonaires, les gouttelettes doivent avoir un diamètre inférieur à 1 µm

3.Formes administrées par la voie respiratoire

Aérosols

Préparations stériles Liquides ou semi-solides

Plusieurs formes galéniques Collyre , gel ophtalmique, pommade

ophtalmique, lingettes

4.Formes ophtalmiques

Solutions ou suspensions

Pression osmotique et pHadaptés

Unidoses et multidoses

Durée d’utilisation des collyres ne doit pas excéder 15 jours après l’ouverture du flacon 65

4.Formes ophtalmiques

Collyres ophtalmiques

Préparation semi-solide

Si PA est dispersé Granulométrie doit être inférieure à 50nm

Conditionnéesen petitstubesflexibles, stérilisées,

au plus 5 g de pommade

Tétracyclines

4.Formesophtalmiques

Pommade ophtalmique

Peu utilisée en médecinevétérinaire

Présente plusieurs avantages par rapport à la voie orale

Eviteles problèmes de goût, devomissement, dedestruction par le milieu gastrique

5. Formes destinées à la voie rectale

Bonne vascularisation du rectum 2/3inférieurs irrigués par des veines hémorroïdales

Sejettent dans la veine cave, court-circuitant le foie

Evite le premierpassage hépatique Diazépam administré par voie rectale mais pas par voie orale

Premier passage hépatique entraîne une diminution de 80% de la biodisponibilité chez chien

Lavements (liquide plus ou moins visqueux), pommades rectales, suppositoires+++

5. Formes destinées à la voie rectale

Préparation de consistance solide Forme cylindro-conique

PA dissous ou dispersé

Forme asymétrique

Température de fusion vers 35°C

5. Formesdestinéesà la voie rectale

Suppositoires

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