Post on 27-Jul-2020
Pathologies mitochondriales et IRM
Pr N Boddaert, I Desguerre, M Rio, AS Lèbre, D Grévent, P de
Lonlay, A Rotig, A Munnich et le réseau CARAMMEL
Necker Enfants Malades, Paris
U1000, U781
1. Corrélation génotype et phénotype RX : Complexes I et V 2. Stroke like et imagerie (diffusion, perfusion, ASL)
Plan
Complexe I: Cause majeure de déficit de la chaine respiratoire avec
des présentations cliniques très hétérogènes Complexe I: > 45 gènes
But: corrélations génotypes/phénotypes radiologiques
L’IRM cérébrale pourrait-elle orienter le diagnostic moléculaire des Complexes I de la chaine respiratoire ? Algorithme.
Maladies mitochondriales et Imagerie
Méthodes
• 40 patients
• déficit isolé du Complexe I prouvé
• mutation identifiée (22 ADN mito, 16 ADN nucl)
• Imagerie cérébrale (IRM) :
– grille de lecture substance blanche, substance grise, tronc, cervelet etc….
Tronc
Stroke-like
Tronc + noyaux gris
Leuco-encéphalo pathie
40 patients avec mutations du Complexe I: 22 mtADN, 16 nADN mutations
Noyaux
dorso tronc Lemnisque
median/
spinothalamique/
spinotectal
Periaqueducale
Noyaux
rouges
Substance
noire
Fx pyramidal
Nx
ss thalamiques
Fx pyramidal
Spinothalamique/
spinotectal
Coliculli = tectale
Spectroscopie IRM : lactate?
pic de lactate
1,33 ppm
Témoin sain: pas pic de lactate
Résultats : Complexe I: 11/11 lactate
pic de lactate 11/11
1,33 ppm
Résultats: Complexe I
Tronc
100%
Résultats : Complexe I
Tronc
100%
Pic de lactate 100%
1,33 ppm
Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN
Tronc et lactate 100%
Tronc + 1 noyau gris + Lactate (77%)
Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN
Tronc et lactate 100%
Tronc, Lactate et noyaux gris: 77%
Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN
Tronc et lactate 100%
STROKE LIKE
Tronc, Lactate et noyaux gris: 77%
leuco-encéphalopathie
Stroke-like est toujours ADN mitochondrial : 11/11
Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN
Tronc et lactate 100%
STROKE LIKE 11/11
mtADN
Tronc, Lactate et noyaux gris: 77%
Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN
Tronc et lactate 100%
STROKE LIKE 11/11
mtADN
Tronc, Lactate et noyaux gris: 77%
Leuco-encéphalopathie 9/9
5/5 NDUFS1
1/1 NDUFS3 1/1 NDUFA11 1/1 NDUFS7 1/1 C8orf38
Leuco-encéphalopathie est toujours une mutation de l’ADN nucléaire : 9/9
Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN
Tronc et lactate 100%
STROKE LIKE 11/11
mtADN
Tronc, Lactate et noyaux gris: 77%
Leuco-encéphalopathie 9/9
nADN
5/5 NDUFS1 1 NDUFS3 1 NDUFA11 1 NDUFS7 1 C8orf38
Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN
Tronc et lactate 100%
STROKE LIKE 11/11
mtADN
Tronc, Lactate et noyaux gris: 77%
Leuco-encéphalopathie 9/9
nADN
5/5 NDUFS1 1 NDUFS3 1 NDUFA11 1 NDUFS7 1 C8orf38
Colliculi
Noyaux rouges
Substance noire
Fx pyramidal
Spinothalamique/ spinotectal
Coliculli = tectale
Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN
Tronc et lactate 100%
STROKE LIKE 11/11
mtADN
Tronc, Lactate et noyaux gris: 77%
nADN
Colliculi
90% 15%
Lebre, Boddaert et al 2010
Leuco-encéphalopathie 9/9
Tronc: 100%
stroke like: mtADN
Tronc + noyaux gris: 77%
Leuco-encé phalopathie Nécrosante : nADN
L’ IRM est essentielle dans les CI pour identifier un phenotype radiologique
Dans les CI, il est possible de distinguer les mutations mitochondriales des mutations nucléaires s’il y a des strokes-like ou Leuco-encéphalopathie
En pratique
• À quoi cela sert-il ?
• Une petite histoire….
sharon 9 ans
acuité visuelle Strabisme
Atrophie optique Pas d’atteinte neuro
Lactates LCR 4 mmol/l
Déficit du Complexe I
Mutation ND5
13513 G>A
Déficit du complexe I
Mutation ND5
13513 G>A
julie 4 ans
acuité visuelle Strabisme
Atrophie optique Pas d’atteinte neuro
Lactates LCR 5 mmol/l
Témoin
B
sharon julie
Hypersignal périaqueducal
sharon 9 ans
acuité visuelle Strabisme
julie 4 ans
acuité visuelle Strabisme
Atrophie optique Pas d’atteinte neuro
Lactates LCR 4 mmol/l
Atrophie optique Pas d’atteinte neuro
Lactates LCR 5 mmol/l
Déficit du Complexe I
Mutation ND5
13513 G>A
Déficit du Complexe I
Mutation ND5
13513 G>A
quentin 7.5 ans
acuité visuelle Strabisme
Pas d’atrophie optique Pas d’atteinte neuro
Lactates LCR 2.5 mmol/l
Enzymo CR normale
Recherche d’une mutation ADN mitochondrial ?
Enfant 1 9 ans
acuité visuelle Strabisme
Enfant 2 4 ans
acuité visuelle Strabisme
Atrophie optique Pas d’atteinte neuro
Lactates LCR 4 mmol/l
Atrophie optique Pas d’atteinte neuro
Lactates LCR 5 mmol/l
Déficit du Complexe I
Mutation ND5
13513 G>A
Déficit du Complexe I
Mutation ND5
13513 G>A
Enfant 3 7.5 ans
acuité visuelle strabisme
Pas d’atrophie optique Pas d’atteinte neuro
Lactates LCR 2.5 mmol/l Enzymo CR normale
Mutation ND5
13514 A>G
Malgré l’absence d’une clinique évocatrice de mitochondriopathie: pas d‘atteinte neurologique centrale pas d’atteinte multiviscérale pas de poussées évolutives sans retard mental et une enzymologie normale
Conclusion
Témoin
B
Enfant 1 Enfant 2 Enfant 3
Hypersignal périaqueducal
Baisse acuité visuelle, strabisme +/- atrophie optique
+ Hypersignal plaque tectale : + lactate à la spectro Rechercher mutation ADN mitochondrial
Conclusion
Rio et al. Neurology 2010
si Complexe I enzymo
IRM mais pas d’anomalie du tronc
Se demander si ce n’est pas un faux complexe I
Soit voir si cardiomyopathie car ACAD9?
POLG
DNAI Aicardi goutières
Attention Diag diff: Complexe I enzymo avec Lactate spectro Mais pas d’atteinte du tronc
Faux CI
Complexe V- ATP6
• IRM de 16 patients porteurs de mutations ATP6
• 1/ MT-ATP6 m.8993 T>C et m.8993 T>G : NARP soit 12/16
• 2/ MT-ATP6 m.9185 T>C: 4/16
Résultats
ATP6 n=16 NARP n=12
m.9185
n=4
Putamen seul 3 0 3/4
Caudé seul 0 0 0
Putamen + caudé 13 12/12 1/4
Tronc seul 0 0 0
Basal gg + tronc 3 3/12 0
Basal gg +cervelet 6 5/12 1/4
lactate 7/7 4/4 3/3
•Lactate 7/7 •Pas de tronc isolé ATP 6 •NARP: 12/12 putamen et caudé; 3/12 tronc associé
•m.9185: pas de tronc, 3/4 putamen seul
Mutation NARP Très importante anomalie noyaux gris
martin
B A C
Silvestre 7 mois
12/12 putamen et caudé 3/12 tronc associé 5/12 Atrophie cervelet tj associée si > 4 ans
MT-ATP6, m.9185T>C. Anomalie striatum plus discrètes
Conclusion mutation ATP6
• Lactate 7/7
• ATP6: Pas de tronc isolé
• Narp: 12/12 putamen et caudé 3/12 tronc associé 5/12 Atrophie cervelet tj associée si >4 ans
• ATP6, m.9185 pas de tronc, ¾ putamen seul, anomalies plus discrètes
• Pas de stroke-like lesions, pas de leuco-encephalopathie
Diagnostic différentiel
de pathologies qui associent
des anomalies de signal à l’IRM :
TRONC et Noyaux gris
Diagnostic différentiel de l’IRM tronc et nx gris: Attention PDH atteinte du tronc et pallidum !!!
PDH
1 cas/ 11
•Tronc + nx gris (putamen et pallidum et caudé) : 1/11
•Putamen seul sans tronc: 0/11
•Pallidum seul
sans tronc 7/11
11 patients avec déficit en PDH
Diag diff : tronc et nx gris: RANBP2
RANBP2 A
B
Tronc et thalamus: remise en cause de Mal mito avec mutation C1
1. Corrélation génotype et phénotype RX : Complexes I et V 2. Stroke like et imagerie (diffusion, perfusion, ASL)
Plan
Stroke-like
Définition: Phénomène paroxystique aigu Associé à des signes cliniques neurologiques focaux +/- régressifs Déficit neurologique suivi secondairement de crises IRM: anomalies ne respectant pas un territoire artériel
Etiologies dans notre série: • Complexe I (ADN mito, 5 ND5, 5 ND3, 1 ND6) : 11/30 patients • Mutation MELAS: 4/12 • Déficit quinone (COQ2 et COQ8): 3/ 8 • POLG: 3/18 • Kearn-Sayre: 1/2 Total: 22/70 patients soit environ 1/3 patients font un stroke-like Sur 22 patients qui ont > 1 stroke–like : 15 patients qui ont des séquelles soit 70% de patients avec séquelles
Stroke –like & maladie mitochondriale
Stroke-like
Différences avec les strokes classiques Mécanismes 1/ Vasoconstriction ? AVC, ischémie? 2/ autres? Facteurs pronostiques (70% séquelles) ?
Apport des séquences fonctionnelles: perfusion, ASL, diffusion
1- Perfusion gado: microcirculation cérébrale: volume de sang/ temps de transit : CBV/TTM 2 – Perfusion sans gado: ASL: nouvelle méthode: mesure quantitative du débit sanguin cérébral: DSC≈CBV/TTM
Marquage des noyaux d'H+ de l’eau intra-artérielle ex: Epilepsie: hyperactivité neuronale donc augmentation des besoins énergétiques ictal du Débit: ASL 3- Diffusion: œdème cytotoxique / vasogénique: ADC : coeff diffusion apparent
Stroke like: CBV? TTM? ASL débit? ADC ?
Strokes like et Imagerie ?
Stroke classiques: Perfusion gado et ASL
Perfusion gado: Temps de transit du sang ds le vx (TTM): et CBV
CBV/TTM = CBF (débit) : ASL est
AVC artériels
Stroke et stroke like
TTM CBV CBF= Débit=ASL
Ischémie
Stroke like ? ? ?
ASL = CBF= CBV/MTT
CBV: volume de sang
TTM: temps de transit normal CBV/TTM: ASL : débit
Perfusion gado
TTM: normal CBV:
ASL
Stroke- like et Perfusion gado et ASL
ASL=
J1
ASL et le reste > 8 jours
Stroke- like et ASL
Stroke et stroke like
MTT CBV CBF= Débit=ASL
Ischémie
Stroke like normal
ASL = CBF= CBV/MTT
Stroke-like: CBV : Le débit : vasodilatation
Strokes classiques et Diffusion
• Diffusion : Explore les micro-mouvements des molécules d’eau extra cellulaire
ADC: Coefficient apparent de diffusion
ADC œdème vasogénique : extra cellulaire
ADC : oedème cytotoxique: souffrance du neurone
Exemple : AVC,
stroke classique
ADC est très bas
Brian, Déficit hémicorps gauche puis épilepsie partielle continue, J2 ADC15%
Ines, Propos incohérents puis crise, J1 ADC 35 %
Stroke-like et Diffusion
Dans notre série: analyse de 17 stroke-like avec IRM de diffusion en phase aigue IRM < 7 jours : Coefficient d’ADC variable 11 ADC augmenté /6 ADC bas Quel que soit le timing de l’IRM (entre J1 et J7)
Stroke-like et Diffusion
Octobre 2010 la région rolandique gh est normale et
récupération motrice clinique
Mars 2010 Déficit mb sup droit puis épilepsie partielle continue: stroke like rolando gh (ADC +12% )
ADC augmentée et récupération clinique 5/5
2 mois après atrophie secondaire et hémiparésie
ADC diminué et atrophie séquellaire et séquelles cliniques 5/5
ADC diminué 46%
Stroke-like et Diffusion
ADC Œdème vasogénique: souffrance extra cellulaire: 5/5 Bonne récupération ADC Œdème cytotoxique: souffrance intracellulaire du neurone:5/5 Séquelles
ADC: facteur pronostique ? Seuil ADC ? Études prospectives
Strokes Diffusion ADC Perfusion: CBV : TTM débit :CBV/TTM:
ASL diminuée Vaisseaux pathologiques: sténose, thrombose etc….
Diffusion / perfusion /ASL
Strokes like
Diffusion ADC variable: d° souffrance ? Perfusion: CBV: qq sang par voxel : vasodilatation TTM: normal débit : CBV/TTM: ASL augmentée CBV : Le débit : vasodilatation