Pathologies mitochondriales et IRM · Pathologies mitochondriales et IRM Pr N Boddaert, I...

Pathologies mitochondriales et IRM

Pr N Boddaert, I Desguerre, M Rio, AS Lèbre, D Grévent, P de

Lonlay, A Rotig, A Munnich et le réseau CARAMMEL

Necker Enfants Malades, Paris

U1000, U781

1. Corrélation génotype et phénotype RX : Complexes I et V 2. Stroke like et imagerie (diffusion, perfusion, ASL)

Plan

Complexe I: Cause majeure de déficit de la chaine respiratoire avec

des présentations cliniques très hétérogènes Complexe I: > 45 gènes

But: corrélations génotypes/phénotypes radiologiques

L’IRM cérébrale pourrait-elle orienter le diagnostic moléculaire des Complexes I de la chaine respiratoire ? Algorithme.

Maladies mitochondriales et Imagerie

Méthodes

• 40 patients

• déficit isolé du Complexe I prouvé

• mutation identifiée (22 ADN mito, 16 ADN nucl)

• Imagerie cérébrale (IRM) :

– grille de lecture substance blanche, substance grise, tronc, cervelet etc….

Tronc

Stroke-like

Tronc + noyaux gris

Leuco-encéphalo pathie

40 patients avec mutations du Complexe I: 22 mtADN, 16 nADN mutations

Noyaux

dorso tronc Lemnisque

median/

spinothalamique/

spinotectal

Periaqueducale

Noyaux

rouges

Substance

noire

Fx pyramidal

Nx

ss thalamiques

Fx pyramidal

Spinothalamique/

spinotectal

Coliculli = tectale

Spectroscopie IRM : lactate?

pic de lactate

1,33 ppm

Témoin sain: pas pic de lactate

Résultats : Complexe I: 11/11 lactate

pic de lactate 11/11

1,33 ppm

Résultats: Complexe I

Tronc

100%

Résultats : Complexe I

Tronc

100%

Pic de lactate 100%

1,33 ppm

Mutation identifiée du Complexe I : 40 patients, 24 mtADN, 16 nADN

Tronc et lactate 100%

Tronc + 1 noyau gris + Lactate (77%)



Tronc, Lactate et noyaux gris: 77%



STROKE LIKE


leuco-encéphalopathie

Stroke-like est toujours ADN mitochondrial : 11/11



STROKE LIKE 11/11

mtADN




STROKE LIKE 11/11

mtADN


Leuco-encéphalopathie 9/9

5/5 NDUFS1

1/1 NDUFS3 1/1 NDUFA11 1/1 NDUFS7 1/1 C8orf38

Leuco-encéphalopathie est toujours une mutation de l’ADN nucléaire : 9/9



STROKE LIKE 11/11

mtADN



nADN

5/5 NDUFS1 1 NDUFS3 1 NDUFA11 1 NDUFS7 1 C8orf38



STROKE LIKE 11/11

mtADN



nADN

5/5 NDUFS1 1 NDUFS3 1 NDUFA11 1 NDUFS7 1 C8orf38

Colliculi

Noyaux rouges

Substance noire

Fx pyramidal

Spinothalamique/ spinotectal

Coliculli = tectale



STROKE LIKE 11/11

mtADN


nADN

Colliculi

90% 15%

Lebre, Boddaert et al 2010


Tronc: 100%

stroke like: mtADN

Tronc + noyaux gris: 77%

Leuco-encé phalopathie Nécrosante : nADN

L’ IRM est essentielle dans les CI pour identifier un phenotype radiologique

Dans les CI, il est possible de distinguer les mutations mitochondriales des mutations nucléaires s’il y a des strokes-like ou Leuco-encéphalopathie

En pratique

• À quoi cela sert-il ?

• Une petite histoire….

sharon 9 ans

acuité visuelle Strabisme

Atrophie optique Pas d’atteinte neuro

Lactates LCR 4 mmol/l

Déficit du Complexe I

Mutation ND5

13513 G>A

Déficit du complexe I

Mutation ND5

13513 G>A

julie 4 ans




Témoin

B

sharon julie

Hypersignal périaqueducal

sharon 9 ans


julie 4 ans







Mutation ND5

13513 G>A


Mutation ND5

13513 G>A

quentin 7.5 ans


Pas d’atrophie optique Pas d’atteinte neuro

Lactates LCR 2.5 mmol/l

Enzymo CR normale

Recherche d’une mutation ADN mitochondrial ?

Enfant 1 9 ans


Enfant 2 4 ans







Mutation ND5

13513 G>A


Mutation ND5

13513 G>A

Enfant 3 7.5 ans

acuité visuelle strabisme

Pas d’atrophie optique Pas d’atteinte neuro

Lactates LCR 2.5 mmol/l Enzymo CR normale

Mutation ND5

13514 A>G

Malgré l’absence d’une clinique évocatrice de mitochondriopathie: pas d‘atteinte neurologique centrale pas d’atteinte multiviscérale pas de poussées évolutives sans retard mental et une enzymologie normale

Conclusion

Témoin

B

Enfant 1 Enfant 2 Enfant 3

Hypersignal périaqueducal

Baisse acuité visuelle, strabisme +/- atrophie optique

+ Hypersignal plaque tectale : + lactate à la spectro Rechercher mutation ADN mitochondrial

Conclusion

Rio et al. Neurology 2010

si Complexe I enzymo

IRM mais pas d’anomalie du tronc

Se demander si ce n’est pas un faux complexe I

Soit voir si cardiomyopathie car ACAD9?

POLG

DNAI Aicardi goutières

Attention Diag diff: Complexe I enzymo avec Lactate spectro Mais pas d’atteinte du tronc

Faux CI

Complexe V- ATP6

• IRM de 16 patients porteurs de mutations ATP6

• 1/ MT-ATP6 m.8993 T>C et m.8993 T>G : NARP soit 12/16

• 2/ MT-ATP6 m.9185 T>C: 4/16

Résultats

ATP6 n=16 NARP n=12

m.9185

n=4

Putamen seul 3 0 3/4

Caudé seul 0 0 0

Putamen + caudé 13 12/12 1/4

Tronc seul 0 0 0

Basal gg + tronc 3 3/12 0

Basal gg +cervelet 6 5/12 1/4

lactate 7/7 4/4 3/3

•Lactate 7/7 •Pas de tronc isolé ATP 6 •NARP: 12/12 putamen et caudé; 3/12 tronc associé

•m.9185: pas de tronc, 3/4 putamen seul

Mutation NARP Très importante anomalie noyaux gris

martin

B A C

Silvestre 7 mois

12/12 putamen et caudé 3/12 tronc associé 5/12 Atrophie cervelet tj associée si > 4 ans

MT-ATP6, m.9185T>C. Anomalie striatum plus discrètes

Conclusion mutation ATP6

• Lactate 7/7

• ATP6: Pas de tronc isolé

• Narp: 12/12 putamen et caudé 3/12 tronc associé 5/12 Atrophie cervelet tj associée si >4 ans

• ATP6, m.9185 pas de tronc, ¾ putamen seul, anomalies plus discrètes

• Pas de stroke-like lesions, pas de leuco-encephalopathie

Diagnostic différentiel

de pathologies qui associent

des anomalies de signal à l’IRM :

TRONC et Noyaux gris

Diagnostic différentiel de l’IRM tronc et nx gris: Attention PDH atteinte du tronc et pallidum !!!

PDH

1 cas/ 11

•Tronc + nx gris (putamen et pallidum et caudé) : 1/11

•Putamen seul sans tronc: 0/11

•Pallidum seul

sans tronc 7/11

11 patients avec déficit en PDH

Diag diff : tronc et nx gris: RANBP2

RANBP2 A

B

Tronc et thalamus: remise en cause de Mal mito avec mutation C1

1. Corrélation génotype et phénotype RX : Complexes I et V 2. Stroke like et imagerie (diffusion, perfusion, ASL)

Plan

Stroke-like

Définition: Phénomène paroxystique aigu Associé à des signes cliniques neurologiques focaux +/- régressifs Déficit neurologique suivi secondairement de crises IRM: anomalies ne respectant pas un territoire artériel

Etiologies dans notre série: • Complexe I (ADN mito, 5 ND5, 5 ND3, 1 ND6) : 11/30 patients • Mutation MELAS: 4/12 • Déficit quinone (COQ2 et COQ8): 3/ 8 • POLG: 3/18 • Kearn-Sayre: 1/2 Total: 22/70 patients soit environ 1/3 patients font un stroke-like Sur 22 patients qui ont > 1 stroke–like : 15 patients qui ont des séquelles soit 70% de patients avec séquelles

Stroke –like & maladie mitochondriale

Stroke-like

Différences avec les strokes classiques Mécanismes 1/ Vasoconstriction ? AVC, ischémie? 2/ autres? Facteurs pronostiques (70% séquelles) ?

Apport des séquences fonctionnelles: perfusion, ASL, diffusion

1- Perfusion gado: microcirculation cérébrale: volume de sang/ temps de transit : CBV/TTM 2 – Perfusion sans gado: ASL: nouvelle méthode: mesure quantitative du débit sanguin cérébral: DSC≈CBV/TTM

Marquage des noyaux d'H+ de l’eau intra-artérielle ex: Epilepsie: hyperactivité neuronale donc augmentation des besoins énergétiques ictal du Débit: ASL 3- Diffusion: œdème cytotoxique / vasogénique: ADC : coeff diffusion apparent

Stroke like: CBV? TTM? ASL débit? ADC ?

Strokes like et Imagerie ?

Stroke classiques: Perfusion gado et ASL

Perfusion gado: Temps de transit du sang ds le vx (TTM): et CBV

CBV/TTM = CBF (débit) : ASL est

AVC artériels

Stroke et stroke like

TTM CBV CBF= Débit=ASL

Ischémie

Stroke like ? ? ?

ASL = CBF= CBV/MTT

CBV: volume de sang

TTM: temps de transit normal CBV/TTM: ASL : débit

Perfusion gado

TTM: normal CBV:

ASL

Stroke- like et Perfusion gado et ASL

ASL=

J1

ASL et le reste > 8 jours

Stroke- like et ASL

Stroke et stroke like

MTT CBV CBF= Débit=ASL

Ischémie

Stroke like normal

ASL = CBF= CBV/MTT

Stroke-like: CBV : Le débit : vasodilatation

Strokes classiques et Diffusion

• Diffusion : Explore les micro-mouvements des molécules d’eau extra cellulaire

ADC: Coefficient apparent de diffusion

ADC œdème vasogénique : extra cellulaire

ADC : oedème cytotoxique: souffrance du neurone

Exemple : AVC,

stroke classique

ADC est très bas

Brian, Déficit hémicorps gauche puis épilepsie partielle continue, J2 ADC15%

Ines, Propos incohérents puis crise, J1 ADC 35 %

Stroke-like et Diffusion

Dans notre série: analyse de 17 stroke-like avec IRM de diffusion en phase aigue IRM < 7 jours : Coefficient d’ADC variable 11 ADC augmenté /6 ADC bas Quel que soit le timing de l’IRM (entre J1 et J7)


Octobre 2010 la région rolandique gh est normale et

récupération motrice clinique

Mars 2010 Déficit mb sup droit puis épilepsie partielle continue: stroke like rolando gh (ADC +12% )

ADC augmentée et récupération clinique 5/5

2 mois après atrophie secondaire et hémiparésie

ADC diminué et atrophie séquellaire et séquelles cliniques 5/5

ADC diminué 46%


ADC Œdème vasogénique: souffrance extra cellulaire: 5/5 Bonne récupération ADC Œdème cytotoxique: souffrance intracellulaire du neurone:5/5 Séquelles

ADC: facteur pronostique ? Seuil ADC ? Études prospectives

Strokes Diffusion ADC Perfusion: CBV : TTM débit :CBV/TTM:

ASL diminuée Vaisseaux pathologiques: sténose, thrombose etc….

Diffusion / perfusion /ASL

Strokes like

Diffusion ADC variable: d° souffrance ? Perfusion: CBV: qq sang par voxel : vasodilatation TTM: normal débit : CBV/TTM: ASL augmentée CBV : Le débit : vasodilatation

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