Optimisation des traitements

Immunosuppresseurs au cours

des MICI

Benghernaout Mazouz

Gastro-entérologie et Hépatologie

Chef de service: Dr Baghdadi

Hôpital militaire, Oran

Kara Bradford, David Q Shih World J Gastroenterol

INTRODUCTION

Les maladies inflammatoires de l’intestin comprenant CROHN et RCH sont des affections inflammatoires chroniques affections inflammatoires chroniques causées par un désordre immunitaire

chez des sujets génétiquement prédisposés .

M.Benghernaout

Objectif thérapeutique

Immun-modulationImmun-modulation

M.Benghernaout

• Les thiopurines 6MP et AZA restent le soutien du traitement immuno-modulateur au cours des MICI ;ils sont indiqués dans les situations suivantes :

�Cortico-dépendance �Cortico-résistance�Prophylaxie CD

Carter MJ ,Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16

Kirk AP, Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284: 1291-1292

M.Benghernaout

• AZA maintien la rémission clinique pendant 03 ans sans recours aux corticoïdes chez les patients atteints corticoïdes chez les patients atteints de RCH corticodépendante

Chebli LA, Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 613-61

M.Benghernaout

• Les Thiopurines sont réputés d’être plus efficace que les 5 ASA à induire et à maintenir la rémission en cas de CROHN et RCH. CROHN et RCH.

Adler DJ, Am J Gastroenterol 1990; 85: 717-722

Carter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16

Prefontaine E, Cochrane Database Syst Rev 2010; (6): CD000545

M.Benghernaout

• L’utilisation de ces drogues est limitée • 30% à 50% des patients cessent ces drogues, est

cela est du soit:�Effets secondaires �Effets secondaires �Manque d’efficacité clinique

Ansari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750

Seinen ML, J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 291-294

M.Benghernaout

POSOLOGIE

AZA : 2 -2.5 mg/kg/24H (AMM)(AMM)

6MP: 1-1.5 mg/kg/24H

M.BenghernaoutCarter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16

OPTIMISATION

M.Benghernaout

• 6-MP « switching »

• ALLOPURINOL « supplementation »

• Anti –TNF alpha « coadministration »• Anti –TNF alpha « coadministration »

• Split-dosing

• 6-thioguanine

• Desensitization

M.Benghernaout

Chemin du métabolisme des Chemin du métabolisme des

Thiopurines

M.Benghernaout

M.Benghernaout

M.Benghernaout

M.Benghernaout

M.Benghernaout

6-TGN

insertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertion

M.Benghernaout

6-TGN Efficacité thérapeutiquemyelodeprssion

6-MMP Métabolite inactif Hépato-toxicité

Dubinsky MC, Gastroenterology 2000; 118: 705-713

Hindorf U, Gut 2006; 55: 1423-1431

M.Benghernaout

• Une méta-analyse a confirmé qu’un taux élevé de 6-TGN est associé à une rémission clinique .rémission clinique .

Osterman MT, Gastroenterology 2006; 130: 1047-1053

M.Benghernaout

Niveaux de contrôle

du métabolisme des Thiopurines

M.Benghernaout

M.Benghernaout

homozygous for low enzyme activity :

Heterozygous for low enzyme activity :

0.3%

11%

Déficit total

Déficit partiel

Polymorphismes génétiques différents

homozygous for high enzyme activity : 89%Activité augmentée

Dong XW, World J Gastroenterol 2010; 16: 3187-3195

Weinshilboum RM, Am J Hum Genet 1980; 32: 651-662

TPMT

6-TGN Efficacité thérapeutiqueMyelodepression

Réponse incomplète

TPMT

6-MMP Hépato-toxicitéMyelodepression

Gastro-intestinauxSd Grippal

M.Benghernaout

TPMT

6-TGN Efficacité thérapeutiquemyelodeprssion

TPMT

6-MMP Hépato-toxicitéMyelodepression

Gastro-intestinauxSd Grippal

M.Benghernaout

• L’activité de TPMT est inversement rapportée à la réponse clinique de l’AZAl’AZA

Ansari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750

M.Benghernaout

Dosage TPMT

TPMT

M.Benghernaout

Dosage TPMT/méthode classique

• Accomplissement rapide de la réponse initial• Accomplissement rapide de la réponse initial• 22.4 sem. vs 18.9 sem.• $7142 vs $3861

Dubinsky MC, Am J Gastroenterol 2005; 100: 2239-2247

M.Benghernaout

Méthode classique

�50 mg / J�Bilan sanguin /semaine pendant 02 mois�Bilan sanguin /semaine pendant 02 moisdose finale�Bilan sanguin/03 mois

Tiede I, J Clin Invest 2003; 111: 1133-1145

M.Benghernaout

Approches d’optimisation Approches d’optimisation des métabolites de Thiopurines

M.Benghernaout

6-MP « switching »

• myelodepression et l’hépatotoxicité,• 10% fièvre et les effets secondaires gastro-intestinaux

incluant diarrhée nausée et vomissements• patients cessent les thiopurines • patients cessent les thiopurines • Plusieurs études :6MP pouvait être une alternative

sûre et efficace

Lichtenstein GR, Gastroenterology 2006; 130: 935-939

Lees CW, Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 220-227

Nagy F, World J Gastroenterol 2008; 14: 4342-4346

M.Benghernaout

ALLOPURINOL « supplementation »

• Réponse incomplète /Toxicité hépatique• Allopurinol 100 mg/réduire AZA ou 6-MP à 50 %• Harvey Bradshaw index in CD and Mayo scores in • Harvey Bradshaw index in CD and Mayo scores in

UC patients• Mécanisme exacte est inconnu• skin rash and renal impairment

Sparrow MP, Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 209-214

Sparrow MP, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 441-446

M.Benghernaout

Split dose administration of thiopurines

• Réponse incomplète /Toxicité hépatique• Anecdotiquement; partager la dose quotidienne • Anecdotiquement; partager la dose quotidienne

e.g., 50 mg 2/J au lieu de 100 mg 1/J • Réduire 6-MMP et maintenir 6-TGN• Efficacité 60%

Shih DQ, Gastroenterology 2009; 136: A677-A678

M.Benghernaout

6-thioguanine

• Alternative patients résistant ou intolérant• Enfants leucémie lymphoblastique aigue• Directement converti en 6-TGN• Directement converti en 6-TGN• Réduire la production de métabolites toxiques • 25 mg /jours• NRH, veno-occlusive disease and possible tumor• we do not recommend 6-TG therapy at this time

Lennard L, Br J Cancer 1993; 68: 186-190

Lennard L. Gut 2002; 51: 143-146

de Boer NK, World J Gastroenterol 2005; 11: 5540-5544 M.Benghernaout

M.Benghernaout

M.Benghernaout

M.Benghernaout

Desensitization

• Patients expérience d’hypersensibilité 1er mois • 1 Cp/J 1er Trimestre• Augmenter la dose / 3J pendant plusieurs • Augmenter la dose / 3J pendant plusieurs

semaines jusqu’à dose complète• Stratégie empirique pour la maintenance de la

thérapie d’immuno-modulation

Korelitz BI, J Clin Gastroenterol 1999; 28: 341-344

Korelitz BI, Expert Opin Drug Saf 2010; 9: 379-382

M.Benghernaout

INDICATIONS

• 1 épisode avec maladie localisée • Récidive avec maladie localisée• Maladie étendue • Maladie étendue • Cortico-dépendance • Rémission sous anti-TNF alpha

M.Benghernaout

Association aux Anti-TNF Alpha

• Étude randomisée double aveugle • Crohn modérée à sévère• 02 Points :• 02 Points :�1er point final :• Rémission clinique sans corticoïdes au bout de 26

sem grand nombre Bithérapie VS Monoththérapie

Colombel JFN Engl J Med 2010; 362: 1383-1395

M.Benghernaout

Association aux Anti-TNF Alpha

�2ème Point final :Cicatrisation muqueuse est aussi importante chez Cicatrisation muqueuse est aussi importante chez

les patients traités par bithérapie VS les patients traités par monothérapie

Colombel JF, N Engl J Med 2010; 362: 1383-1395

M.Benghernaout

Association aux Anti-TNF Alpha

M.Benghernaout

Risque potentiel de maladie lymphoproliférative

• Anomalies chromosomales• Monothérapie ou bithérapie• Bénéfice > risque

Kandiel A, Gut 2005; 54: 1121-1125

Beaugerie L, Lancet 2009; 374: 1617-1625

M.Benghernaout

THIOPURINES ANTI-TNF ALPHA

THIOPURINES

5 ASA

THIOPURINES

CTCTop Down Step UpSTEP UPTOP DOWN

M.Benghernaout

M.BenghernaoutLatella G et al . Natural history of IBD

Latella G et al . Natural history of IBD

STOP

M.Benghernaout

Facteurs Prédictifs de maladie invalidante

�Au moment du diagnostic�Au moment du diagnostic�Lors de la coloscopie

M.Benghernaout

au moment du diagnostic

�Beaugerie :03 facteurs:

6 premiers mois

Âge<40 ans

2 ou 3 facteurs est prédictive d’une maladies invalidante

M.Benghernaout

Lors de la coloscopie

Lésions endoscopiques sévères :

– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse– décollements muqueux– ulcérations profondes occupant plus du tiers de la superficie d’un segment rectocolique (abrasionmuqueuse)

Chirurgie : colectomie 5

M.Benghernaout

Atteinte iléale

Tabagisme

Localisation gastro-intestinale haute

Tabagisme

sténosante ou pénétrante

MAP

Age jeune au moment du diagnostic

Zallot and Peyrin-Biroulet. Dig Dis 2012 M.Benghernaout

Phénotype pénétrant

Tabagisme actif

antécédent de résection intestinale

Facteurs de risques de récidive postopératoire

Phénotype pénétrant

Atteinte anopérinéale

atteinte extensive (> 50 cm)

Predicting post-operative recurrence ECCO 2010 M.Benghernaout

Score de Rutgeerts

Stade i0 Pas de lésions

Stade i1 ≤≤≤≤ 5 ulc. aphtoïdes

Stade i2 > 5 ulc. aphtoïdes + muqueuse

Rémission

intercalaire normale / ulc. plus larges / ulc. anastomotique

Stade i3 Iléite diffuse + muqueuse intercalaire inflammatoire

Stade i4 Iléite diffuse + ulc. creusantes, nodules ou sténose

Récidive

M.BenghernaoutCLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:616–620

15 j après chirurgie

Prévention récidive post-opératoire

No FDR

ONE FDR

>ou = 2 FDR

5 ASA ou Rien Thiopurines Anti-TNF alpha

Coloscopie entre 3 et 12 mois après la chirurgie

Rutgeerts P, Gastroenterology 1990;99:956–63

Si récidive stade 2-4

Thiopurines Anti-TNF alphaOptimisation ?Association?chirurgie?

Anthony-Buisson digestive and liver Dis 44( 2012) 453-460 M.Benghernaout

MERCI !MERCI !