MALADIES INFLAMMATOIRES CRYPTOGENETIQUES DE L’INTESTIN (MICI) Bénédicte PIGNEUR

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MALADIES INFLAMMATOIRES CRYPTOGENETIQUES DE L’INTESTIN (MICI) Bénédicte PIGNEUR. Colites et entérites. Inflammation intestinale et / ou colique Signes : érythème Œdème ulcérations… Causes infections (bactéries, parasites, virus) toxiques (médicaments, …) radiations - PowerPoint PPT Presentation

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  • MALADIESINFLAMMATOIRESCRYPTOGENETIQUES DE LINTESTIN(MICI)

    Bndicte PIGNEUR

  • Colites et entritesInflammation intestinale et / ou colique

    Signes : rythmedmeulcrations

    Causesinfections (bactries, parasites, virus)toxiques (mdicaments, )radiationscryptogntiques (MICI)

  • MICIRectocolite hmorragique (RCH)Maladie de CrohnColites indterminesColites microscopiques (lymphocytaire et collagne)

  • MICI : points communsInflammation du tube digestifSignes digestifs +/- s. gnraux +/- s. extra-digestifsChroniqueCause indtermine Prvalence 1/1000Diagnostic : ++ endoscopie et biopsiesTraitement : anti-inflammatoires digestifs et immuno-modulateurs

  • environnementimmunologiqueLes Pistes Physiopathologiquesmicrofloregntique

  • Immunologie

  • PathogensImmunologie

  • BarrireintestinaleSystme immunitaire intestinalFlore bactrienneVaisseauIntestin normalinflammation contrle

  • BarrireintestinaleSystme immunitaire intestinalFlore bactrienneVaisseauMCinflammation non contrle

  • Activation locale du systme immunitaireDsquilibre entre cytokines pro- et anti-inflammatoires

    Dsquilibre entre cellules effectrices et rgulatrices

  • ImmunologieDysrgulation du systme immunitaire muqueux

    Production de mdiateurs inflammatoires (cytokines et chimiokines)

    Recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines via la surexpression de molcules dadhsion

    Dsquilibre entre cellules effectrices (voie Th17) et rgulatricesCibles thrapeutiques des IS

  • Gntique

  • Facteurs gntiquestudes chez les jumeauxMZ : taux de concordance 36% (~16%RCH)DZ : taux de concordance 4%

    Agrgations familiales : + frquentes que le hasard

    Descendant dun couple MICI : ~ 30% risque

    Risque pour les apparents au 1er degr = 1-3%

    Syndromes gntiques associs : Turner, Hermansky-Pudlak

    Maladies dysimmunitaires associes : CSP, Pso, SPA

  • Facteurs gntiquesConcept de maladie gntique complexePolygniqueFacteurs environnementaux

    tudes du criblage du gnome humainLocalisation de loci de susceptibilit tudes rplicatives

  • Adapted from Ahmad et al. Gastroenterology 2004Susceptibility loci for inflammatory bowel disease as identified on genome-wide scanning CARD15/NOD-2 (2001)OCTN1&2 (2004)DLG5 (2004)

  • CARD15/NOD-2 Apoptose activation NFkBoligomrisationReconnaissance bactrienne

  • CARD15/NOD-2Chez les patients atteints de maladie de Crohn la frquence cumule de ces mutations est de 29%

    17% des malades doublement muts vs 0,3% population gnrale

    CARD15/NOD2 (2mutations) MC RR = 20 40CARD15/NOD2 (1mutation) MC RR = 2 3

  • Gnes candidatsTLR4 : polymorphismeTLR5IL-23 R polymorphisme (protecteur)Immunit inneReconnaissance bactrienne

  • Microflore

  • environnementimmunologiePathognie de la MCmicrobiotegntique

  • Rle de la microfloremicrobiotemodles murins de colite1,21: Ehrhardt. J Immunol 19972: Kuhn. Cell 1993 3: Rutgeerts. Lancet 19915: Mow. Gastroenterology 2004 Rle du chyme fcale sur la rcidive MC 3Co localisation lsions et concentrations leves de bactries 4Ac anti-microorganismes 54: Elson. Gastroenterology 1995

  • Naissance : tube digestif sterile

    acquisition dune microflore adulte (2-6 ans)BiodiversitStabilit Fonctions (protection)Colonisation espces bactriennesEnvironnement & Facteurs hte

  • EstomacStreptococcusLactobacillusStreptococcusE. coliClostridiumBacteroidesEubacteriumVeillonellaIntestin grle(ileum)Distribution des bactries le long du tube digestif1014 bactries (tube digestif)1013 cellules (corps humain)

  • Fonctions de la microflorefermentation (sucres / protines)mtabolisme des acides biliaires, xnobiotiques

    effet de barrire : s'oppose la colonisation de lintestin par des micro-organismes pathognes

    dveloppement des rponses immunitaires immunit inne et adaptative

  • Effet de barrireOccupation des sitesexclusion comptitivepeptides antimicrobiens BACTERIOCINES

    DEFENSINES-defensins HD-5,6 ileum (paneth cells)- defensins HBD1 -4 colon (enterocytes)Cathedecidins Wehkamp Cur Opin G 2006Reg III lectin HIP/PAP (enterocytes)Hooper Science 2006

  • Dysbiose dsquilibre entre bactries protectrices et bactries dltres

  • MICRO-ORGANISME PERSISTANT

  • DA : E.coli B : particules de virus de la rougeoleC : Mycobacterium paratuberculosis D : Saccharomyces cerevisiae BMaladie de Crohn - MicrofloreInfection persistante par un pathogne : rsultats discordantsA

  • Facteurs environnementaux

  • Facteurs environnementauxTabac contraceptifs oraux Appendicectomie amygdalectomieRougeole (prcoce) Vaccination rougeoleAbsence dallaitement infections dans lenfance sdentarit saccharosemicroparticules rfrigrateurs (bactries) /...

    Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauMaladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauLa pathognie de la MC est multifactorielle.Il existe de nombreux arguments pour impliquer la microflore intestinale. -Dans la plupart des modles murins de colite, la colite ne se dveloppe quen prsence dune microflore intestinale.-Le rle du flux fcal dans la rcidive post opratoire de MC est dmontr-La localisation de la maladie correspond aux zones de concentration bactrienne les plus importantes.-des arguments indirects comme la prsence dAc anti microorganisme dans le srum de patients atteints de MCMaladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauMaladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. Marteau*Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauStaff KB 17/10/07*Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauStaff KB 17/10/07*Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauMaladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauMaladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauAs all mamals, my little nephew was born with a sterile gut whic has been colonized immediately after birth by bacterial species coming from environment. Their implantation is driven by host factors and a adult microbiota is constituted in at least 2y. This Microbiota is characterized by a tremendous biodiversity, a stability over time and functions to protect mucosa integrity.Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauThe microbiota differs quantitatively and qualitatively at different points along the digestive tract and the proportions of anaerobic bacteria gradually increase from proximal to distal regions with facultative anaerobic bacteria in distal ileum and strict anaerobic bacteria in colon. In total, we know now that microbial census exceeds the total number of the total body cell by 10 fold. with 10 to the fourteenth bacteria in total.Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauBarrier effect first a line of cross talk between bacteria to protect host towards pathogens. Beyond space occupation, bacterial interference comprise competitive exclusion for substrates such as glucides residue on mucins on EC but comprises and also secretion of antimicorbial pepetids by bacteria itself but also by EP and induced by bacteria

    Maladies inflammatoires de l'intestin - Cannes 20/1/2000 - Ph. MarteauAfter examining this results, I would like to focuss on dysbiosisDysbiosis is an imbalance between H and P BGraphycaly represented with protective bacteria in bleu and harmful in red