Opioïdes

Aude Ferran

Introduction

Analgésiques centraux =diminuent ou suppriment la douleur par un effet au niveau du système nerveux central (moelle épinière ou cerveau)

Introduction

Opioïdes = opiacés (dérivés de l’opium issu du pavot) + toutes les molécules même de synthèse qui se

lient aux récepteurs opioïdes

Substances sûres d’emploi

avec antagoniste disponible

Introduction

Opioïdes endogènes : Endorphines se fixent aux récepteurs opioïdes μ Enképhalines se fixent aux récepteurs opioïdes δ Dynorphine se fixe aux récepteurs opioïdes κ

Opioïdes

Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets

Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes agonistes et antagonistes Antagonistes

Particularités d’espèces Cheval Chat

Opioïdes

Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets

Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste

Particularités d’espèces Cheval Chat

Opioïdes et réglementation Opioïdes avec une AMM en France

Analgésique Buprénorphine (Buprécare®, Vétergesic®, Buprenodale®) pour chiens et

chats Butorphanol (Torbugésic® et Dolorex®) pour chiens et chevaux

Antidiarréhique Lopéramide (Lopéral ®) pour chiens.

Antitussif Codéine (Broncho-canis®) très peu de biodisponibilité par voie orale Ethylmorphine (Broncho-sédatyl®)

ATTENTION les autres opioïdes (morphine, fentanyl,…) n’ont pas d’AMM et en vertu de la cascade ne doivent être administrés que si vous pouvez justifier

que ces substances ont un bénéfice attendu meilleur que les substance avec AMM.

Opioïdes et réglementation

De nombreux opioïdes dont la morphine et le fentanyl sont des stupéfiants Détention réglementée Prescription avec ordonnance sécurisée …

Remarque : buprénorphine, butorphanol, tramadol, codéine ne sont pas des stupéfiants

Opioïdes

Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets

Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste

Particularités d’espèces Cheval Chat

Site d’action

Récepteurs μ : analgésie dépression respiratoire

dépendance myosis euphorie

Récepteurs κ : analgésie sédation

myosis

Récepteurs δ: analgésie dépendancePeu d’opioïdes ciblent ces

récepteurs

Récepteurs opioïdes = RCPG (récepteurs transmembranaires couplés à la protéine G)

Site d’action

Récepteurs opioïdes Localisation :

corne dorsale de moelle épinière cerveau (thalamus, cortex, matière grise

périaqueducale)

Présynaptique Postsynaptique : seulement pour certains récepteurs μ

situés dans les ganglions de la racine dorsale

Mécanisme d’action

Mécanismes d’action des opioïdes Inhibition de l’entrée de Ca2+ dans le neurone présynaptique pas de libération de neurotransmetteur

Augmentation de l’entrée de K+ dans le neurone postsynaptique hyperpolarisation

Blocage du signal nociceptif

Rappels

Agoniste plein: molécule qui se lie à une récepteur et qui l’active.

Agoniste partiel : molécule qui se lie à une récepteur, qui l’active mais l’effet maximal est moindre qu’avec l’agoniste plein.

Antagoniste compétitif : molécule qui se lie à un récepteur et qui n’a aucun effet sur celui-ci.

Rappels

concentrations

Effets

Effet maximal =efficacité

Morphine= agoniste plein

Fentanyl=agoniste plein

Buprenorphine = agoniste partiel

50% effet max = puissance

Naloxone =antagoniste

1 2

Classification Classification simplifiée des opioïdes en fonction de la douleur

ciblée

Douleur légère Tramadol Codéïne (pas très efficace chez les animaux domestiques)

Douleur modérée Butorphanol Buprénorphine (probablement efficace sur des douleurs sévères)

Douleur sévère = agonistes pleins des récepteurs μ Morphine Fentanyl Hydromorphone

Opioïdes

Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets

Différents opioïdes Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste

Particularités d’espèces Cheval Chat

Effets les plus fréquents

Analgésie Sédation

Antitussif Diminution de la motricité intestinale

Dépression respiratoire Bradycardie Euphorie Excitation Vomissement Tolérance et dépendance

Parfois recherchés comme effets thérapeutiques

effets thérapeutiques Analgésique

Diminution de la transmission du signal nerveux Peu d’effets sur douleurs chroniques ou neuropathiques

Sédation Potentialise anesthésiques

Antitussif Inhibition du centre de la toux par récepteurs μ et κ Principes actifs utilisables:

tramadol morphine butorphanol hydrocodone (efficacité non démontrée chez chiens et chats)

Motilité intestinale Effets sur des mécanismes centraux et périphériques Action sur les récepteurs μ situés dans le plexus sous-muqueux

et myentériques

Effets Diminution de la motilité et des sécrétions digestives Diminution de la vidange gastrique Diminution des contractions propulsives Augmentation des contractions non propulsives =

segmentaires Après administration, morphine stimule la défécation puis

diminue ensuite la motilité intestinale.

Constipation

effets thérapeutiques ou indésirables

Motilité intestinale

Lopéramide = antidiarrhéique sans effets centraux

Seul opioïde qui n’a pas d’activité sur le système nerveux central

substrat de Pgp (P-glycoprotéine) qui est un transporteur de la BHM empêche le passage du lopéramide au SNC.

ATTENTION beaucoup de colleys et certains chiens de berger (type berger australien, border colley) ont une Pgp non fonctionnelle

effets thérapeutiques ou indésirables

effets indésirables

Dépression respiratoire Via récepteurs μ = une absence de réponse à PCO2 Dose-dépendante

Entraîne une vasodilatation. Les opioïdes sont donc souvent contre-indiqués lors de traumatismes crâniens

Antagonisable par naloxone

Pas problématique chez animaux en bonne santé (moins que chez l’Homme)

effets indésirables

Dysphorie, Excitation Chat

Pas de folie si administration de doses recommandées Souvent légère modification de comportement

Frottements, Roulades Miaulements Ronronnements

Cheval Excitation assez fréquente = danger pour le manipulateur Peu d’utilisation d’opioïdes par voie systémique chez

cette espèce excepté le butorphanol

effets indésirables

Emétique Stimulation de zone chémoréceptrice et des récepteurs

dopaminergiques D2

Vomissements moins fréquents lors de sédation associée car moins d’action sur le centre du

vomissement lors de douleurs

Effet variable selon la molécule (ex : Morphine > autres opioïdes)

Vomissements plus fréquent après un bolus IV de morphine car libération d’histamine potentialise l’effet émétique

effets indésirables

Dépendance Rarement observée car traitements courts en médecine

vétérinaire Observée après 5 à 7 jours de traitement Symptômes de manque

Nausée Agressivité Aboiement Hyperactivité Hyperthermie Tremblements Salivation

Apparition possible Lors retrait d’un agoniste des récepteurs μ Lors d’ajout d’un antagoniste (naloxone) Lors d’administration d’un agoniste partiel (buprénorphine, butorphanol) après

agoniste μ

effets indésirables Hémodynamique/cardiovasculaire

Effets sans conséquences cliniques le plus souvent Bradycardie sans danger et réversible par atropine Hypotension suite à la libération d’histamine après bolus IV de morphine

Thermorégulation Diminution du seuil de température du chien (halètement) Hyperthermie chez le chat (hydromorphone et butorphanol principalement)

Urinaire Action antidiurétique par récepteurs μ associés à augmentation du tonus

du sphincter Action diurétique par récepteurs k

Généralités

Caractéristiques pharmacocinétiques générales Demi-vie courte : clairance élevée

Administrations en doses répétées ou perfusion

Faible biodisponibilité par voie orale car le premier passage hépatique souvent important

Pas de voie orale (sauf tramadol)

Opioïdes

Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets

Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes agonistes et antagonistes Antagonistes

Particularités d’espèces Cheval Chat

Agonistes des récepteurs opioïdes Morphine

Agoniste plein des récepteurs μ et κ INTERET du métabolite formé par glucuronidation au niveau du

foie activité supérieure à la morphine absent chez le chat

Doses : Chien : 0.25-0.5 mg/kg IV, IM, SC q2-3h Chat : 0.1-0.25 mg/kg IV, IM, SC q2-3 h Délai : 30-45 min

Agonistes des récepteurs opioïdes Morphine

Effets : Analgésie dose-dépendante

Libération massive d’histamine après bolus IV chez le chien (ATTENTION hypotension)

Vomissement

Dépression respiratoire

Euphorie chez le chat (ronronnement, affection,…) Excitation chez le cheval

Agonistes des récepteurs opioïdes

Codéine Donne de la morphine par déméthylation et d’autres

métabolites analgésiques Effets :

Analgésie légère Antitussif par voie parentérale seulement (≠ Homme)

ATTENTION déméthylation très faible chez le chien

Agonistes des récepteurs opioïdes

Fentanyl Agoniste plein des récepteurs μ

Effets : Analgésie dose-dépendante Analgésique 100 fois plus puissant que morphine

Dépression respiratoire Vomissement Hyperthermie chez le CHAT

Agonistes des récepteurs opioïdes

Fentanyl Agoniste plein des récepteurs μ

Demi-vie assez courte surtout chez le chat Perfusion voie transdermique (délai d’effets de 12 à 24 h) Résultats variables

Délai d’effet très court (2.5-10 min en IV)

Adaptation de la dose à la demande=Très sûr d’emploi

Tramadol Agoniste des récepteurs μ (faible affinité) Inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Formation d’un métabolite 200-300 fois plus puissant sur récepteurs μ le métabolite principal persiste plus longtemps chez le chat

Effets : Antitussif Analgésie légère à modérée Peu d’effets gastro-intestinaux

voie IV ou orale

Agonistes des récepteurs opioïdes

Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes Buprénorphine (AMM)

Antagoniste des récepteurs κ Agoniste des récepteurs μ (agoniste partiel à forte affinité)

moins de vomissement moins de dysphorie moins de dépendance par rapport à la morphine

Effets : Analgésie avec effet «  plafond » Effet analgésique plus puissant (25x morphine) Traitement de douleurs modérées et sévères Sédation Euphorie

Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes

Buprénorphine (AMM)

Demi-vie plus longue que la morphine

=moins d’administrations journalières

Doses : Chien : 0.01-0.04 mg/kg IV, IM, SC q4-8h Chat : 0.01-0.02 mg/kg IV, IM, SC q4-8 h Possibilité de voie transmuqueuse

Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes Butorphanol (AMM)

Agoniste des récepteurs κ Antagoniste des récepteurs μ

Effets : Sédation plus importante que l’analgésie

Analgésie avec effet  « plafond » 5 à 7 x plus puissant que la morphine

Analgésie faible à modérée

Durée d’effet très courte

Possibilité de reverser une dépression respiratoire en maintenant une légère analgésie par les récepteurs κ

Antagonistes des récepteurs opioïdes

Naloxone

Antagoniste μ principalement, et κ Antagoniste GABA = risque d’épilepsie

Effets recherchés Réduction de la dépression respiratoire induite par un agoniste µ

Il faut plus de naloxone pour antagoniser buprénorphine que morphine à cause de la différence d’affinité

Interactions entre opioïdes

Agoniste partiel et agoniste plein : Exemple: Buprénorphine et morphine

buprénorphine a une affinité supérieure pour le récepteur et va déplacer la morphine

Antagoniste et agoniste : Exemples :

Butorphanol et morphine sur récepteurs μ Naloxone et morphine Naloxone et buprénorphine …

On n’associe jamais 2 opioïdes dans le traitement de la douleur

Apomorphine ATTENTION : Pas de la famille des opioïdes Vomissement par stimulation zone chemoreceptrice ou des récepteurs

dopaminergiques D2

Substance la plus utilisée chez le chien lors d’intoxication nécessitant un vomissement

Anti-émétique à fortes doses surtout si IV ou IM>SC

Remarque

Analgésiques centraux

Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d’action Classification Principaux effets

Différents opioïdes Agoniste Agoniste et antagoniste Antagoniste

Particularités d’espèces Cheval Chat

Opioïdes chez le cheval

Marge thérapeutique faible entre Analgésie et Excitation

Rôle des récepteurs μ donc l’excitation est antagonisable par naloxone

Diminution de la motricité intestinale

Opioïdes chez le cheval Butorphanol (AMM)

Agoniste des récepteurs κ Antagoniste des récepteurs μ

moins d’excitation et moins de troubles gastro-intestinaux que lors d’utilisation d’agonistes μ

Effets :Sédation (association avec des α2 agonistes) Analgésie de courte durée avec délai d’action de 15 min environ

Opioïdes chez le cheval

Butorphanol (AMM) Effets indésirables:

Ataxie fréquente Excitation rare mais prendre des précautions Réduction de la motilité gastro-intestinale surtout en association avec α2

agonistes Antitussif ; risque d’accumulation de mucus chez les animaux avec une

infection respiratoire

Dose: 0.05 à 0.1 mg/kg 0.01 à 0.02 mg/kg en association avec α2 agonistes

Opioïdes chez le cheval

Administration épidurale analgésique Morphine Tramadol

Peu de données pour les administrations intra-articulaires qui semblent prometteuses

Pas de données pour les patchs de fentanyl

Opioïdes chez le chat Effets des opioïdes chez le chat

Dysphorie (étymologiquement : difficile à supporter) désigne une perturbation de l‘humeur

EXTREMEMENT RARE aux doses recommandées

Signes d’euphorie : ronronnements, roulades, pétrissage

Mydriase : protéger le chat de la lumière

Hyperthermie surtout avec hydromorphone, fentanyl

Vomissements : morphine et hydromorphone +++ Les vomissements sont moins fréquents s’il y a une douleur

Opioïdes chez le chat

Voies d’administration

IM, IV, SC Transmuqueuse : très intéressant pour buprénorphine

car le pH basique dans la cavité buccale favorise la forme non ionisée

Orale : tramadol Transdermique : très variable Epidurale : difficile d’accès

Opioïdes chez le chat

Buprénorphine AMM Durée d’action assez longue Voie transmuqueuse (hors

AMM)

Morphine Pas de glucuronidation

Butorphanol Durée d’action courte

Fentanyl Très intéressant mais seulement

en perfusion

Tramadol Voie orale (F% = 62%)

Hydromorphone Meilleurs résultats en IV qu’en

SC Très bon analgésique sur une

longue durée en perfusion

Conclusion

Opioïdes Substances très sûres d’emploi Substances très efficaces

Garder en mémoire la réglementation et la cascade européenne

Bovins, porcins : pas d’utilisation (pas de délai d’attente)