Nouvelles molécules en oncologie:Les thérapies biologiques ciblées.

Dr Y. LALAMIOncologie Médicale / Hôpital de Jour

Institut Jules Bordet

53ème CONGRĖS DE L’ A.M.U.BAssociation des Médecins anciens étudiants de l’Université libre de Bruxelles

Session « ACTUALITÉS DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES »Samedi 7 septembre 2019

Modérateurs :Drs M.HANSET, Th. PEPERSACK, J-M. THOMAS

www.amub.be

Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation

Honoraires de conférence :

Merck, Mundi Pharma, Teva, Vifor Pharma.

Participation à un « Advisory Board » :

Bristol-Myers-Squibb, Eisai, Nutricia.

Etudes cliniques sponsorisées en cours :

Astra-Zeneca, Exilexis.

Consultance :

Roche.

Voyages-Congrès :

Amgen, Astra-Zeneca, Bristol-Myers-Squibb.

Nouvelles molécules en oncologie:Les thérapies biologiques ciblées

(Hors Immunothérapie)

Introduction

Les thérapies biologiques ciblées

Généralités et types

Impact et rôle clinique (quelques exemples)

Toxicités et limitations

Médecine oncologique de précision

Conclusions

In 2012, worldwide, 14 million individuals were diagnosed with cancer, of which more than 10 million received systemic anticancer therapy.

American Association for Cancer Research (AACR). Cancer Progress Report (2017)

Cancer : Un défi mondial

Chirurgie

Diagnosticmoléculaire,

génétique

Radiothérapie

Imagerie, PET, Med Nucl,AnaPath

Patient(e)

OncologieMédicale /

Hémato-onco

Psycho-oncologie

RéhabilitationSoins

Infirmiers

Soins Supportifs /

Soins Palliatifs

+ Kiné, Revalidation, Logopédie, Diététique, Ergothérapie, Service social, Etc …

Patients

Multidisciplinarité

Pharmacie (clinique)

Médecine Générale

Médecine Interne,

Spécialistes d’organes, Gériatrie…

Age et Cancer

Fondation Registre du Cancer, 2018 Bluethmann SM et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016

Changing demographic characteristicsin cancer survivors (USA).

First baby boomers (population born 1946-1964)

turned 65 y.o.N=68,216

Traitements du cancerPronostic selon le stade et type de tumeurs

Jemal A et al. JNCI 2017

Les Traitements Systémiques du Cancer

La chimiothérapie conventionnelle anticancéreuse demeure à l’avant-plan dans la prise en charge d’un très grand nombre de cancers.

Chabner BA and Roberts Jr TG. Nature Reviews Cancer 2005

De Vita Jr VT and Chu E. Cancer Res. 2008

Limites de la chimiothérapie

Chimio-Résistance

Résistance acquise

Hétérogénéité intra-tumorale !!

Cibler la cellule cancéreuse au-delà du noyau (ADN)…

Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000

Oncogenèse : de multiples voies designalisation au cœur de la cellule cancéreuse

pharmacomedicale.org

1970 1990 2010

Cancer=

Maladie avec anomalies cellulaires

Cancer=

Maladie avec anomalies de gènes

Cancer=

Maladie avec anomalies du

génome

Cancer=

un « organisme » créé de nombreuses et complexes

voies de signalisation / microenvironnement

Thérapies Ciblées

1 patient sur 4 avec cancer en vie à 10 ans

1 patient sur 2 avec cancer en vie à 10 ans

Immunothérapie

Chimiothérapie

2015

Evolution de notre compréhension du cancer et de sa prise en charge médicale

Hanahan and Weinberg. The hallmarks of cancer. Cell 2000

Hanahan and Weinberg. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011

Caractéristiques du Cancer

Molécules spécifiquement conçues pour bloquer une voie de signalisationindispensable à la prolifération cellulaire, l’angiogénèse, la disséminationmétastatique ou activer des mécanismes d’apoptose (action cytostatique).

• Synthétisées après identification préalable des mécanismes à ciblerpar la biologie moléculaire: thérapeutiques biologiques (moléculaires)ciblées.

• Différences qualitatives et quantitatives d’expression génique entrecellules normales et cellules cancéreuses.

• Les cibles peuvent (ou pas) être spécifiques des cellules cancéreusesou fortement surexprimées dans la cellule cancéreuse.

Les Thérapies biologiques cibléesDéfinition

Les Thérapies biologiques cibléesTypes

Anticorps monoclonaux (MoAb ; Monoclonal Antibody)

Cibles: • des antigènes présents à la surface

cellulaire, des récepteurs trans-membranaires,..)

• des facteurs de croissance extracellulaires (ligands)

Petites molécules (Small molecules)(TKI ; Tyrosine Kinase Inhibitors)

Cibles:• l’activité enzymatique d’une protéine

cible à l’intérieur de la cellule

Allgayer H , Fulda S. Adv Med Sci. 2008

Les Thérapies biologiques cibléesNomenclature

Les Thérapies biologiques cibléesCaractéristiques

Caractéristiques Inhibiteurs de tyrosine kinase

(TKIs)

Anticorps monoclonaux

Ciblage Sélectif Spécifique

Voie d’administration PO IV

Demi-vie Courte longue

Capacité de ciblage d’un ligand - +

Passage de la barrière hémato-méningée

+ -

Induction ADCC (antibody dependent cell cytotoxicity)

- +

Interactions médicamenteuses + -

Evaluation de la compliance Délicate Simple

Traitements systémiques du cancerEssor des thérapies biologiques ciblées

• Bouleversements de la chimiothérapie : évolution rapide des connaissances, progrès majeurs mais lents, nécessitant le développement accéléré de nouvelles innovations thérapeutiques.

• Nouveaux paradigmes:

Le virage ambulatoire: la chimiothérapie orale La médecine oncologique de précision

Une prise en charge en fonction des caractéristiques génétiques et biologiques de la tumeur et non plus de sa localisation (primaire ou secondaire):

Challenge technologique Challenge organisationnel Enjeux éthiques Des enjeux financiers pour le système de santé

Développement d’agents anti-cancéreux

Sledge GW. J Clin Oncol. 2005

Développement d’agents anti-cancéreux

Agents anti-cancéreux oraux

INCa, avril 2016

Nécessité d’un accompagnement adéquat et rigoureux du patient !!

Avantages Inconvénients

Produits • Arsenal thérapeutique innovant

• Efficacité démontrée

• Toxicités et • Interactions

médic.

Patients • Absence d’hospitalisation et d’abord veineux

• Autonomie• Qualité de vie

• Mauvaise observance

• Effets indésirables

• Perception, solitude

Professionnels • Avancées majeures dans la prise en charge

• Risques liés à la pratique

Institutions • Implique de repenser les organisations

• Risques liés à des défauts coordination

SANS oublier les progrès majeurs présents et futurs de l’immunothérapie ( + combinaisons ) …

Les thérapies ciblées Traitements anti-cancéreux incontournables ?

Guérisons (ADJUVANT ou d’emblée) +/- chimiothérapies:

Ex:Imatinib (Glivec:/GIST), Rituximab (Mabthera/LNHK), Trastuzumab (Herceptine/Sein), Pertuzumab (Perjeta depuis 01/07/2019), Combinaison anti-RAF + anti MEK (Adj. mélanome (depuis le 01/08/2019….).

Augmentation de la survie en situation métastatique +/-

chimiothérapies:

Ex:Bevavizumab (Avastin), Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix), Trastuzumab (Herceptine), Pertuzumab (Perjeta), Lapatinib(Tyverb), Erlotinib (Tarceva), Gefitinib (Iressa)……..

Situations où il n’y avait pratiquement pas de

traitements systémiques efficaces:

Ex:Cancer du rein métastatique(TKIs, inhibiteurs de m-Tor)Mélanome malinmétastatique (anti-RAF;Vémurafenib, Dabrafenib),Anti-MEK (Mekinist), Thyroïde(Vandetanib, Lenvatinib…),HépatoC. (Sorafenib..).

ABSOLUMENT ….Mais pas pour tous les cas et encore surtout en situation palliative.

Les Thérapies Ciblées

Agents anti-angiogéniques (VEGF et VEGFR)

VEGF: Vascular Endothelial Growth FactorVEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor

Les Thérapies CibléesAgents anti-angiogéniques (VEGF et VEGFR)

DCI Nom commercial

Voie Admin

Cibles Indications Situation clinique

Bevacizumab Avastin ® IV Ac anti-VEGF Rein, Sein, CCR, Ovaire, Col utérus

Palliatif

Sunitinib Sutent ® PO VEGFR Rein, GIST, TNE Palliatif

Sorafenib Nexavar ® PO VEGFR Rein , Foie, Thyroïde

Palliatif

Pazopanib Votrient ® PO VEGFR 1-3 Rein , Sarcome Palliatif

Aflibercept Zaltrap ® IV Ac anti-VEGF CCR Palliatif

Regorafenib Stivarga ® PO VEGF, KIT, RAF, PDGFR, FGFR

CCR, Foie, GIST Palliatif

Vandetanib Caprelsa ® PO VEGFR2, EGFR, RET Thyroïde Palliatif

Lenvatinib Lenvima ® PO VEGFR, RET, FGFR Rein, Thyroïde Palliatif

Nintedanib Vargatef ® PO VEGFR, FGFR, PDFGR CBNPC Palliatif

Quelques exemples :

+ Ramucirumab, Cabozantinib, Axitinib,…

CBNPC: cancer bronchique non à petites cellules, CCR: colorectal, GIST: gastro-intestinal stromal tumor, TNE: tumeur neuro-endocrine.

≥ 10 thérapies biologiques ciblées approuvées dans le cancer rénal métastatique durant ces 15 dernières années [Survie médiane : 28-30 mois !!]

Thérapies Ciblées Cancer du Rein

Beisland C et al. OncoTargets and Therapy. 2017

Agents No. patients (ligne)Taux de réponse,

%

Taux de contrôle global, %

Atezolizumab + bevacizumab 454 (1ère ) 43% (PDL1+) –

Nivolumab + sunitinib 33 (1ère ) 51 81

Nivolumab + pazopanib 20 (1ère) 45 80

Tremelimumab + sunitinib 21 (1ère ou 2ème ) 43 76

Pembrolizumab + bevacizumab 14 (2ème ) 71 NA

Pembrolizumab + lenvatinib 30 (2ème ) 63 NA

Pembrolizumab + axitinib 52 (1ère ) 71 90

CPI, checkpoint inhibitor Kusak et al. Angiogenesis 2017.

Thérapies Ciblées + Immunothérapie (CPIs) Cancer du Rein

The 12-month OS rate was 89.9% in patients receiving the PD-1 inhibitor pembrolizumab plus axitinib,compared with 78.3% in those receiving sunitinib (HR, 0.53; 95% CI, 0.38-0.74; p <0.0001).

Les effets indésirables caractéristiques des Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK)

• Avec l’arrivée des ITK, émergence de nouvelles toxicités différentes de

celles des chimiothérapies classiques, mais globalement mieux tolérées

• Toxicités liées au mécanisme d’action qui touchent principalement la

peau, le tube digestif et l’appareil cardiovasculaire

• Se manifestent le plus souvent précocement après le début du

traitement : 50% des effets surviennent dès le 1er cycle de traitement

Les Thérapies CibléesToxicités

Les Thérapies CibléesToxicités

Les Thérapies CibléesToxicités

GK Dy, AA Adjei. CA Cancer J Clin 2013

Cetuximab-induced acneiform rash before (A) and 1 week after (B) treatment (hydrocortisone/tararotene).

Busam KJ et al. Br J Dermatol. 2001 ; Soulieres D et al. J Clin Oncol. 2004

Moss JE and Burtness B. N Engl J Med. 2005; Widakowich C et al. The Oncologist 2007

Toxicités cutanées et anti-EGFR

S. Ederhy et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 80 (2011) 369–379 371

Fig. 1. Spectrum of cardiotoxicity associated with MTTs. Abbreviations: FTPase, farnesyl transferase protein; HER, human epidermal growth factor receptor;

mAb, monoclonal antibody; MTT, molecular targeted therapy; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; PKC, phosphokinase C; TKI, tyrosine kinase

inhibitor; VDA, vascular-disrupting agents; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor.

[26,28]. Fig. 2 presents a proposal for the management of

hypertension in patients treated with angiogenesis inhibitors.

1.2. Left ventricular systolic dysfunction and heart

failure

1.2.1. Diagnosis and incidence

The diagnosis of heart failure based on clinical and

physical examination remains difficult in daily clinical

practice[29]. A high degree of disagreement is found among

studies evaluating the diagnostic accuracy of clinical and

physical examinations[30]. The sensitivity and specificity of

clinical signs do not exceed 75% [31]. No clinical or physi-

cal examination is able to discriminate between heart failure

with and without LVSD [32].

In cancer patients, dyspnea may be due to different eti-

ologies such as pulmonary embolism, cardiac tamponade,

heart failure, or disease progression. In 37 cancer patients

receiving chemotherapy, Fromme et al. [33] found that physi-

cians failed to identify one-half of the symptoms patients

were experiencing, particularly dyspnea which went unde-

tected in 77% of cases. Moreover, the diagnosis of heart

failure is based on the presence of dyspnea, fatigue, and

peripheral edema, which are classified as respiratory, con-

stitutional, and lymphatic/cardiovascular symptoms, thus

making the diagnosis of congestive heart failure difficult.

In this context, the importance of an ‘objective’ biolog-

ical marker and a prompt echocardiography is crucial in

supplementing the clinician’s skills. The tools available

are B-type natriuretic peptide (BNP) measurement and

echocardiography.

BNP, a neurohormone synthesized by myocytes, is

secreted in response to increased myocyte stretching caused

by either increased filling or pressure overload [34]. BNP

has an excellent negative predictive value for excluding

heart failure, particularly when plasma BNP concentration

is <100 pg/mL [34]. By contrast, a high level of BNP is not

always a marker of heart failure in cancer patients [35].

Echocardiography, which is a noninvasive real-time imag-

ing technique, can be performed at the bedside and easily

repeated when needed. According to ACC/AHA guidelines

for the diagnosis and management of heart failure, echocar-

diography is considered the single most useful diagnostic test

in the evaluation of patients with heart failure [26].

Trastuzumab. Trastuzumab induces symptomatic or

asymptomatic LVSD in 4–7% of patients when it is admin-

istered alone and in 27% of patients when it is combined

with anthracyclines [36]. Furthermore, significant toxic-

ity was reported (5–17% for asymptomatic LVSD and

1–3% for symptomatic heart failure) in patients treated

with chemotherapy and trastuzumab for breast cancer. Risk

factors for cardiac toxicity included an advanced age, co-

administration of anthracyclines, and previous LVSD. It is

important to note that LSVD was generally totally reversible

after discontinuation of trastuzumab [37].

ABL inhibitors: imatinib, dasatinib. Retrospective analy-

ses indicate that heart failure in response to imatinib is rare,

with a reported incidence of <1% [38,39]. In the randomized

Toxicités cardio-vasculaires et anti-VEGF(R)

Ederhy et al, Critical Rev Onncol Hematol 2011

Principales classes de médicaments impliquées dans lesinteractions avec les thérapies biologiques ciblées :

• Inducteurs / inhibiteurs enzymatiques• IPP• Médicaments allongeant l’espace QT• Inhibiteurs calciques• AVK• Statines• Corticoïdes• Anti-oxydants• Phytothérapie

Interactions médicamenteuses

Interactions médicamenteuses

Interactions médicamenteuses

Les Thérapies CibléesToxicité Financière

• Moins d’effets secondaires sur les cellules normales que leschimiothérapies ?

• Amélioration de la qualité de vie pendant le traitement

• Réponses majeures sur des sous-groupes de patients sélectionnés(possédant la cible): besoin de biomarqueurs prédictifs de réponse (oude non-réponse)

• Médecine oncologique de précision

Les Thérapies CibléesDans l’idéal…

Cibler de manière sélective les cellules cancéreuses :

Les Thérapies CibléesDans l’idéal…

Towards molecular segmentation!

Biomarqueurs prédictifset Réponse clinique

Thérapies Ciblées Cancer du Poumon

Les Thérapies Ciblées

Agents anti-EGFR (HER1)

DCI Nom commercial

Voie Admin

Cibles Indications Situation clinique

Erlotinib Tarceva ® PO EGFR CBNPC, Pancréas Palliatif

Gefitinib Iressa ® PO EGFR CBNPC Palliatif

Afatinib Giotrif ® PO EGFR CBNPC Palliatif

Osimertinib Tagrisso ® PO EGFR CBNPC Palliatif

Lapatinib Tyverb ® PO EGFR, HER2 Sein Palliatif

Cetuximab Erbitux ® IV Ac anti- EGFR CCR, ORL Palliatif

Panitumumab Vectibix ® IV Ac anti-EGFR CRC Palliatif

Quelques exemples :

CBNPC: cancer bronchique non à petites cellules, CCR: colorectal.

Biomarqueurs prédictifset Réponse clinique

Thérapies Ciblées et Mélanome

Quelques exemples :

Vemurafenib

Dabrafenib

Palliatif et Adjuvant !!

Pied de page à compléter

Thérapies Ciblées et Cancer Colorectal

Mody K et al. AJHO 2017

Thérapies Ciblées et Cancer Colorectal

Biomarqueurs prédictifset réponse clinique

ETC…..

Cancer du Sein

Cancer et Classification Moléculaire

Les Thérapies Ciblées

Agents anti-HER2

DCI Nom commercial

Voie Admin

Cibles Indications Situation clinique

Trastuzumab Herceptine ® IV Ac anti-HER2 Sein, Estomac Palliatif etADJUVANT (sein)

Pertuzumab Perjeta ® IV Ac anti HER2 Sein Palliatif etADJUVANT (sein)

Lapatinb Tyverb ® PO EGFR, HER2 Sein Palliatif

Quelques exemples :

Agent TargetPhase of

development

Systemic activity of

combination therapy

Activity in the CNS of

combination therapy

Lapatinib HER1/HER2 ApprovedRR:22%1,PFS:8.4 mo1

(capecitabine)RR:66% 2(capecitabine)

Neratinib HER1/HER2/HER4 Phase 3RR:57%-64%*25, PFS: 40-

36w**25 (capecitabine)RR:49%3(capecitabine)

Tucatinib HER2 Phase 3RR:61%56, PFS:7.8 mo56

(capecitabine+trastuzumab)

RR:42% 56(capecitabine

+trastuzumab)

Pyrotinib HER1/HER2 Phase 3RR: 78.5%58, PFS: 18 mo58

(Capecitabine)NA

Poziotinib HER1/HER2/HER4 Phase 2RR: 25.5 mo59, PFS: 4 mo59

(monotherapy)NA

1 Geyer et al NEJM, 2006, 2Bachelot et al, Lancet Oncol 2013, 25Saura et al, ASCO, 2014, 3Freedman et al, ASCO 2017, 56 Murthy et al, Lancet Oncol 2018, 58Xu B et al, SABCS 2017, 59Park et al, IJC, 2018*, ** : according to prior lapatinib exposure or not

Nouvelles molécules anti-HER2 en cours de développement clinique

Antibody Drug Conjugates (ADC)

TDM-1

ADCC: Antibody Dependent Cell Cytotoxicity

Antibody Drug Conjugates (ADC)

Agent Target Phase of developmentInitial Phase I

ResultsMain Side Effects

DS8201aHumanized HER2 antibody +

topoisomerase-I inhibitor exatecan

Ongoing phase II (DESTINY-Breast01) and

III (NCT03529110)

RR: 64.2%46

PFS:10.4 mo.46

(heavily pre-treated patients)

Gastrointestinal and haematological

SYD985 Trastuzumab + duocarmazine Ongoing phase III (TULIP)

RR: 33%48

PFS: 9.4 mo.48

Ophthalmologic effects (conjunctivitis

and keratitis)

RC48- ADC HER2 antibody + MMAE Ongoing phase II (NCT03500380)

RR: 36.7%49

Transaminases elevations

Neutropenia

MM-302 HER2 antibody + liposomal doxorubicin

Failed to demonstrate activity in the phase 2

HERMIONE study50

RR: 24%51

PFS: 11 mo.51

Development interrupted after phase II results

New generations of ADCs targeting HER2

46 Iwata H et al. J Clin Oncol. 2018, 48 Saura C et al. J Clin Oncol. 2018, 49 Xu B et al. J Clin Oncol. 2018 51 Munster P et al. Br J Cancer. 2018 Miller K et al. BMC Cancer 2016

Toss A et al. Int. J. Mol. Sci. 2017

Thérapies Ciblées et Cancer du Sein

L‘ADN demeure encore une cible intéressante

Inhibiteurs de CDK 4-6 Inhibiteurs de PARP

Ex: Palbociclib, Abemaciclib, Ribociclib Ex: Olaparib, Niraparib

Finn RS et al. Lancet 2015Ledermann J et al. NEJM 2012

Les Thérapies CibléesQuelques exemples :

CDK 4/6 i +Fulvestrant

Hormonothérapie et Cancer du sein Nouveaux standards = combinaisons HT + Thérapie Ciblée

Les Thérapies CibléesQuelques exemples :

Chen HZ et al. Seminars in Cancer Biology 2019

• Les thérapies biologiques ciblées se distinguent de la chimiothérapieconventionnelle par leur mode d’action et leurs profils de tolérance.

• Bénéfice clinique majeur (taux de réponse et survie) dans certains types detumeurs jusqu’ici résistantes aux chimiothérapies.

• Ce sont des modèles essentiels pour progresser dans la connaissance destumeurs et l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques.

• Utilisation plus facile: par voie orale en ambulatoire ou en perfusions courtes(surveillance et observance à long terme ?).

• Ceci n’implique pas l’abandon des chimiothérapies cytotoxiquesconventionnelles, mais l’adaptation des protocoles aux nouveaux traitements(combinaisons et synergie).

• Un autre progrès majeur: Chimiothérapie portée par anticorps (Anticorpsconjugués) (= modèle de chimiothérapie « ciblée »).

Conclusions (I)

• Nécessité de poursuivre le développement de ces molécules en situationadjuvante (au-delà de ce qui est disponible aujourd’hui).

• Besoin absolu de continuer à identifier des biomarqueurs spécifiques pouvantservir de facteur prédictif d’efficacité (ou de non-réponse).

• Mettre l’accent sur le développement de nouvelles molécules dans le cadre dessoins supportifs.

• Effets secondaires spécifiques ( !! Interactions médicamenteuses !! ).

• Molécules très onéreuses (accès global aux soins et innovationsthérapeutiques).

• Problème du coût par rapport au bénéfice clinique (QALY)

Médecine oncologique de précision =

Priorité absolue

Conclusions (II)

Merci pour votre attention.