Nantes_2007-1

Schéma posologique pour les antibiotiques:

Apport des approches PK-PD et minimisation de la résistance

PL ToutainUMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

INRA/ENVT

ECOLENATIONALEVETERINAIRET O U L O U S E

Nantes AFMVP 7 Décembre2007

Nantes_2007-2

Émergence des résistances aux quinolones chez Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de la mise sur le marché des Fluoroquinolones chez les animaux de

rente

Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

Nantes_2007-3

Schéma posologique et antibiorésistance

• The design of appropriate dosage regimens may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem

Schentag, Annal. Pharm. 1996

• Little attention has been focused on delineating the correct drug dose to suppress the amplification of less susceptible mutant bacterial sub-populations

Drusano et al (2005)

Nantes_2007-4

Nantes_2007-5

Les antibiotiques jugés comme non critiques pour l’homme

Nantes_2007-6

Pourquoi optimiser un schéma posologique

1. Pour optimiser l’efficacité

2. Pour réduire les risques d’émergence de résistance

– Pathogène cible: enjeu d’efficacité

– Les bactéries non ciblées : enjeux de santé publique

• Bactéries zoonotiques

– « food borne pathogens »

• Flore Commensale

– réservoir de gène de résistance

Nantes_2007-7

Les enjeux de la sélection d’un schéma posologique pour un animal ou un

groupe d’animaux

Enjeux médicaux

Obtenir une guérison clinique

sans effets adverses

Enjeux de santé publique

Éviter le développement de sous populations

résistantes

Le préscripteur est le garant d’une équité entre les deux enjeux Conflit d’intérêt possible entre les deux objectifs

Nantes_2007-8

Les enjeux de santé publique :Pathogènes humains issus de réservoirs

animaux

Les sujets d’inquiétude actuels: Émergence de résistance pour les antibiothérapies empiriques utilisées pour traiter les infections intestinales aiguës

SalmonellaRésistance aux FluoroquinolonesRésistance aux Céphalosporines de 3ème génération

CampylobacterRésistance aux FluoroquinolonesRésistance aux macrolides

Nantes_2007-9

Biophase & antibiorésistance

Tractus digestif

Proximal Distal

1-F%

Résistance = défaut d’efficacitéRésistance =Pb de santé publique

BiophasePathogène visé

sang

Chaîne alimentaire Environment

flore•Zoonotiques (salmonella, campylobacter •commensaux ( enterococcus)

F%

AB: oral route

Nantes_2007-10

Biophases & antibiorésistance

Tractus digestif

Proximal Distalsecretions intestinales

Bile

Résistance = défaut d’efficacitéRésistance =Pb de santé publique

BiophasePathogène visé

sang

Chaîne alimentaire

Environment

Administration systémique

QuinolonesMacrolidesTétracyclines

flore•Zoonotiques (salmonella, campylobacter )•commensaux ( enterococcus)

Nantes_2007-11

Comparaison de trois schémas posologiques pour l’ampicilline sur la sélection

d’entérobactéries résistantes et sur l’excrétion fécale du gène blaTEM

ECOLENATIONALEVETERINAIRET O U L O U S E

Nantes_2007-12

Les trois voies d’administration comparés vis-à-vis de la sélection d’entérobactéries résistantes

et sur l’excrétion fécale du gène blaTEM

• Voie IM• Voie orale à jeun• Voie orale avec la nourriture

• Schéma posologique: – 20mg/kg pendant 7 jours

Nantes_2007-13

Critères de jugement

Génotypiques:

Nombre de copies du gène blaTEM /gramme de féces

Phénotypiques:

•Pourcentage d’entérobactéries résistantes à l’ampicilline

• CMI de E. Coli

TEM-1 = β-lactamase plasmidique, la plus fréquentes chez les Gram négatifs

blaTEM gène excrété dans les fèces de porc pouvant servir d’indicateur global de résistance dans la flore

Nantes_2007-14

Résultats: Pourcentage d’entérobactéries résistante à l’ampicilline

Treated animals excreted more resistant Enterobacteria as compared to the control group (p<0.05).

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7

Days

% a

mp

icill

in-r

es

ista

nt

En

tero

ba

cte

ria

oral routefed

oral routefasted

intramuscularroute

control

Nantes_2007-15

Résultats : excrétion de blaTEM

Effets significatifs des modalités de traitement sur le gène of blaTEM (p<0.001).

0 1 2 3 4 5 6 7days

co

pie

s/g

of

fece

s

oral route fed

oral route fasted

intramuscular route

control group1 E+5

1 E+6

1 E+7

1 E+8

1 E+9

1 E+10

1 E+4

Nantes_2007-16

0

0

1

10

100

0 50 100 150 200 250 300 350 400

time (min)

pla

sm

a a

mp

icill

in (

µg

/mL

)

oral route fed

oral routefasted

intramuscularroute

0.1

Resultats : pharmacocinétique de l’ampicilline

AUC/AUCIM

Voie orale à jeun 20%

Voie orale nourris

8%

Nantes_2007-17

Les solutions possibles pour limiter l’exposition des flores digestives

1. Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités

• (exiger des voies IV de référence)

2. Sélectionner des modalités d’administration ayant un impact minimum sur les flores

• Ex: Essais de Mattew

Nantes_2007-18

Schéma posologique (g par tonne d’aliment) & antibiorésistance

• Traitements initiés 7 jours après un challenge (E. coli) et poursuivi pendant 14 jours

Traitements

Contrôle

Selon AMM

Gradient

Pulse

Rotation avec AB de différentes classes

Rotation avec des AB analogues

Posologie

Pas d’AB

Apramycine, 150g/T pendant 14 jours

Apramycine, 50g/T/ 5 jours, puis 100g/T/ 5 jours puis 150g/T/ 4 jours

Apramycine, 150g/T/ 3 jours, puis 3 jours vides et séquences répétées sur 14 jours

Apramycine, 150g/T/5 jours puis sulfamethazine formulée pour avoir 118g/kg BW dans eau de boisson pour 5 jours puis carbadox, 50g/T/4 jours

Apramycine, 150g/T/ 5 jours puis gentamicine 6.6 mg/L dans eau de boisson pour 5 jours puis néomycine formulée pour 22mg/kg BW dans eau de boisson pour 4 jours

Mathew, 2003

Nantes_2007-19

Effets d’une antibiothérapie de 14 jours sur la sensibilité (CMI, µg/mL) à l’apramycine des E. coli récupérés

AB schéma poso 6 10 13 17 31

Contrôle (pas AB) 4.3 3.9 3.5 3.1 2.3 2.6

AMM 5.9 41.1 56 49 50 6.6

Rotation AB similaires 3.5 4.2 200 182 141 7.6

Rotation AB différents 2.6 38.8 44 14 14.0 3.8

Gradient 50, 100, 150 3.5 3.5 3.5 68.5 109.9 2.8

Pulse (3 jours) 5.2 4.3 3.6 4.0 7.0 3.7

Mathew, 2003

Jours post-challenge

Nantes_2007-20

Les solutions futures pour limiter l’exposition des flores digestives

1. Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités

• (exiger des voies IV de référence)

2. Sélectionner des modalités d’administration ayant un impact minimum sur les flores

• Ex: Essais de Mattew

3. Piéger l’antibiotique dans le gros intestin

4. Détruire l’antibiotique lorsqu’il arrive dans le gros intestin

• (produits en développement)

Nantes_2007-21

Comment déterminer un schéma posologique qui soit

efficace et qui puisse minimiser les risques d’antibiorésistance

(germe cible)

Nantes_2007-22

Schéma posologique & prévention des résistances (germes cibles)

• Nombreux facteurs (ex: spectre large ou étroit…)

• Le plus important des risques est l’exposition répétée à des concentrations inappropriée (exposition)

le schéma posologique doit minimiser les expositions subléthales de pathogènes

Nantes_2007-23

Comment déterminer et confirmer un schéma posologique

1. Dose- titration

– Modèles d’infection

2. Essais cliniques (de terrain)

3. PK/PD

Nantes_2007-24

La titration de dose

Nantes_2007-25

1. La titration de dose : modèle d’infection expérimentale

• Sévère• Non représentative du monde réel

– Prophylaxie vs. Métaphylaxie vs. Curatif– La durée du traitement est le facteur critique

pour l’antibiorésistance ce qui n’est pas exploré avec ces modèles aigus

• Puissance des plans expérimentaux faibles chez les grandes espèces

• influence des critères de jugement

Nantes_2007-26

Comment déterminer et confirmer un schéma posologique

1. Titration de dose

– Modèle d’infection expérimentale

2. Essai clinique

3. PK/PD

Nantes_2007-27

Critères de jugement Bactériologiques ou cliniques:

L’effet Pollyanna

Nantes_2007-28

L’effet PollyannaDiscordance entre les résultats cliniques et bactériologiques

Eff

icac

y (%

)

Merchant et al. Pediatrics 1992

Effet de l’antibiotique

Effet Placebo

Guérison bactérienne

Succès cliniques

Otite moyenne

89%

27%

74%

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Nantes_2007-29

L’effet Pollyanna

0

30

60

90

0 0.5 2 16 64

Dose (mg/kg)

Rés

po

nse

%

Mortalité

Excrétion bactérienne

Ceftiofur – voie orale

Yancey et al. 1990 Am. J. Vet.Res.Mg/kg

Nantes_2007-30

Comment déterminer et confirmer un schéma posologique

1. Titration de dose

– Modèle d’infection expérimentale

2. Essai clinique

3. PK/PD

Nantes_2007-31

Qu’est-ce que le PK/PD?

Nantes_2007-32

Titration de dose

DoseRésponsecliniqueBoite

noire

PK/PD

Dosecritère

desubstitution

PK PD

Plasmaconcentration

Corps pathogène

Nantes_2007-33

Les critères de substitution capables de prédire l’efficacité des antibiotiques mais aussi

la probabilité d’émergence de résistance

AUC/CMI, T>CMI,

Cmax/CMI

Nantes_2007-34

Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?

1. Pour optimiser l’efficacité

2. Pour minimiser la résistance

Update: 17/05/2004

Nantes_2007-35

0 20 40 60 80 100

-4

-2

0

2

Lo

g 10

CF

U p

er

Lu

ng

or

Th

igh

Time Above MIC (percent)

Valeurs des indices PK/PD:Carbapenems (rouge), Pénicillines (bleu) and

Céphalosporines (jaune)

Nantes_2007-36

Valeurs des indices PK/PD:Les aminoglycosides

2 4 6 8 10 12

60

80

100

Relation entre le rapport du pic des concentrations plasmatiques sur la CMI et probabilité de guérison chez 236 patients avec une

infection à Gram- et traités avec un aminoglycoside ( gentamicine, tobramycine, amikacine)

Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

Maximum peak/MIC ratio

Ré

sp

on

se

(%)

Nantes_2007-37

Valeurs des indices PK/PD:Les quinolones

AUC/CMI=125hValeur de consensus pour

l’efficacité

Une valeur de 125h veut dire que les concentrations plasmatiques

moyennes doivent être 5 fois plus grandes que la CMI

0

20

40

60

80

100

0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500

Eff

icac

y

Clinical

Microbiologic

AUC/MIC

Nantes_2007-38

Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?

1. Pour optimiser l’efficacité

2. Pour minimiser la résistance

Update: 17/05/2004

Nantes_2007-39

AUC/CMI et éradication bactérienne

Pneumonie nosocomiale traitée par voie IV avec de la ciprofloxacineAUC/CMI est un bon indice pour prédire le délai à l’éradication bactérienne• If AUC/CMI >250 h/day :

• éradication en 24H

100

50

04 8 12

Jours de traitement

% d

e p

atie

nts

res

tan

t p

osi

tifs

Schentag Symposium, 1999

AUC/CMI < 125

AUC/CMI 125-250

AUC/CMI > 250

Nantes_2007-40

Le rôle des antibiotiques est d’éradiquer les

pathogènes responsables de

l’infection

Jacobs. Istambul, 2001

Nantes_2007-41

AUC/CMI & émergence de résistance

• Valeur prédictive de la AUC/CMI pour la ciprofloxacine dans les pneumonies nosocomiales

AUC/CMI < 100 = suboptimal

Résistance pour AUC/CMI < 100

jours %4 5020 93

Nb.jours après l’initiation du traitement

Pro

bab

ilité

de

re

ste

r s

ens

ible

s

AUC/CMI > 101

AUC/CMI< 100

0 5 10 15 200

25

50

75

100

Nantes_2007-42

Il y a de bonnes preuves expérimentales que les indices

PK/PD peuvent prévoir l’émergence de résistance

Nantes_2007-43

Influence du schéma posologiques sur l’émergence de

résistance :Donnée epérimentales pour les

quinolones

Nantes_2007-44

Réponse d’une population bactérienne à la pression sélective d’une quinolone (Garénoxacine)

sur Pseudomonas aeruginosa

• Objectif: influence de l’exposition a quinolone à sur la probabilité de voir émerger une résistance à P. aeruginosa

• Modèle In vitro sur fibre de verre avec un inoculum dense (2.4 x 108 cfu/ml) et soumis à différente exposition de la quinolone pendant 2-3 jours

• Doses administrée quotidiennement sur 1h pour obtenir des AUC24 /CMI of 0, 10, 50, 75, 100 and 200h.

Tam, V.H. et al. J. Infect. Dis. 2005 192, 420

Nantes_2007-45

Réponse d’une population bactérienne à la pression de sélection d’une quinolone sur Pseudomonas aeruginosa

Control AUC/MIC=10

AUC/MIC=48

AUC/MIC=108

AUC/MIC=89

AUC/MIC=201

S

R

24H 48H

Nantes_2007-46

• Remplacement – d’une majorité de bactéries sensibles par des

mutants résistants quand AUC/MIC = 10 à 89h – de toutes les bactéries sensibles quand AUC/MIC

= 108 à137h• MAIS

– Pas d’ augmentation de la population résistante quand AUC/MIC = 201h

– CMI des mutants résistants à 48h de 4 à 16 fois la population sauvage

– La modélisation donne une AUC24/MIC de 190h pour prévenir l’amplification des sous populations résistantes

Réponse d’une population bactérienne à la pression de sélection d’une quinolone sur Pseudomonas aeruginosa

Valeurs critiques pour prévenir l’émergence des résistances différentes de celles de recommandées

pour l’efficacité

Nantes_2007-47

Conentration préventive de mutant (CPM) & notion de

fenêtre de sélection

Nantes_2007-48

Pression de sélection

CMI

temps

Concentration

Hypothèses traditionnelles sur l’enrichissement de mutants

Nantes_2007-49

Sans antibiotique

Pourquoi bloquer la croissance des premiers mutants et éviter la génération de double mutants

Avec antibiotique

10-8

10-8

10-8

Éradication de la pop sauvage

sensible Simple mutants Double mutants

Pop sauvage

Population de simple mutants

Population de simple mutants

Nantes_2007-50

Notion de fenêtre de sélection

CPM (Concentration préventive de mutants) (pour inhiber la croissance de la sous population ayant faut un premier saut mutationnelt)

CMI (pour bloquer la population sauvage)

Pla

sma

con

cen

trat

ion

s

Inhibition de toutes les Bie

Croissance de la seule sous population mutante

Croissance de toutes les Bie

Fenêtre de sélection des mutants

Nantes_2007-51

Les mutants ne sont pas sélectionnés en dessous de la

CMI et au dessus de la CPM

Nantes_2007-52

AUC/MIC > 250 h

• Éradication bactérienne très rapide (environ 2 jours)

• Application vétérinaire: « one shot »

Nécessité de réviser les schémas posologiques

Nantes_2007-54

Quelles sont les concentrations pour prévenir la selection de bactéries à

sensibilité réduite?

• Beta-lactamines:

– Toujours rester au dessus de 4xMIC

– (mais 40-60% du temps >CMI pour efficacité)

• Aminoglycosides:

– Avoir au moins un pic de 8x MIC

• Fluoroquinolones:

– AUC/CMI > 200 et pic /CMI > 8

Nantes_2007-55

Stratégies pour limiter le développement de résistance

• Trois approches possibles: 1. Rester au dessus des CPM

– Posologies adéquates (one shot; AUC/MIC=250)

2. réduire l’étendue de la fenêtre de sélection– Objectif de développement pour l’industrie.

3. avoir recours à des associations intelligentes d’antibiotiques (tuberculose chez l’homme).

Nantes_2007-57

Influence du schéma posologiques sur l’émergence de

résistance :Donnée epérimentales pour les

bêta-lactam

Nantes_2007-58

Suboptimal antibiotic dosage as a risk factor for selection of penicillin-

resistant Streptococcus pneumoniae : in vitro kinetic model

• Odenholt et al. (2003) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47: 518-523

Nantes_2007-59

Matériel & Méthodes

• Culture mixte de Streptococcus pneumoniae contenant environ 90% de germes sensibles , 9% d’intermédiaires et 1 % de résistants

• Modèle in vitro dynamique • Exposition à la Pénicilline : T>CMI variant:

– Pour les sensibles de 46 to 100 %– Pour les Intermédiaires de 6 to 100 %– Pour les Résistants de 0 to 48 %

Odenholt, 2003

Nantes_2007-60

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae: témoin

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 24

log

10 C

FU

/mL

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Susceptible (90%)

Intermediate (9%)

Resistant (1%)

Total

A

Odenholt, 2003

Équilibre dynamique entre les population, les S contrôlant la taille des I et R

Nantes_2007-61

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 24

log1

0 C

FU/m

L S: T>MIC = 46%

I: T>MIC = 6%

R: t>MIC = 0%

Total

B

Éradication de la sous-population S pour T>CMI de 46% de l’intervalle pour S mais recroissance des I et expansion des R

Nantes_2007-62

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 24

log1

0 C

FU/m

L S: T>MIC = 75%

I: T>MIC = 38%

R: t>MIC = 0%

Total

C

Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 38% de l’intervalle pour I mais expansion des R

Nantes_2007-63

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 24

log1

0 C

FU/m

L S: T>MIC = 100%

I: T>MIC =54%

R: t>MIC = 0%

Total

D

Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 54 % de l’intervalle pour I mais expansion des R

Nantes_2007-64

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 24

log1

0 C

FU/m

L S: T>MIC = 100%

I: T>MIC = 83%

R: t>MIC = 7%

Total

E

Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 83 % de l’intervalle pour I et de 7% pour les R mais recroissance des R

Nantes_2007-65

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 24

log1

0 C

FU/m

L S: T>MIC = 100%

I: T>MIC = 100%

R: t>MIC = 48%

Total

F

Éradication des S et des sous-populations I & R pour T>CMI de 48 % de l’intervalle pour R

Nantes_2007-66

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de

S.pneumoniae : conclusions

• L’éradication de S. Pneumoniae nécessite d’être au dessus de la CMI de la sous-population résistante pendant au moins 50% du temps

• La prévention des résistances passe par le contrôle des sous-population résistantes

Nantes_2007-67

Approches populationnelles pour déterminer un schéma

posologique

Nantes_2007-68

Pourquoi une approche populationnelle?

Le Développement de la résistance est un

phénomène collectif

Nantes_2007-69

Pourquoi une approche populationnelle?

1) Les faits: la sous exposition de seulement quelques animaux dans un groupe peut conduire chez ces animaux à la sélection de populations résistantes qui peuvent ensuite se propager de façon horizontale aux autres animaux du groupe

2) Le facteur de risque: La variabilité interindividuelle dans les expositions (non documentée dans les essais précliniques).

Le Développement de la résistance est un phénomène collectif

Nantes_2007-70

Etude de la variabilité des exposition à la doxycycline en élevage

Nantes_2007-71

Essai de population (INRA/SOGEVAL/CTPA)

J. del Castillo et al.

• Doxycycline

• Bretagne (2 élevages)

• 215 porcs (30 to 110 kg PV)

• orale (soupe)

• Loges de 12-15 porcs

• Posologie: 5mg/kg 2 fois par jour

Nantes_2007-72

Variabilité pharmacocinétique

n = 215

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

-5 0 5 10 15 20 25 30

Time (h)

Con

cent

ratio

ns m

g/m

L

Doxycycline

Nantes_2007-73

MIC distributionPasteurella multocida (n=205)

0

MIC (g/mL)

5

10

15

20

25

30

35

40

0.06250.125 0.25 0.5 1 2 4

Pat

ho

gen

s %

SUSCEPTIBLE

Nantes_2007-74

Conséquence des variabilité PK & PD sur la posologie permettant d’atteindre la valeur seuil de l’indice

PK/PD

Nantes_2007-75

Une dose pour un antibiotique peut se calculer à partir des paramètres PK et PD

afin d’atteindre une valeur critique de l’indice PK/PD

Article pouvant être librement téléchargé à partir du site du Journal

Nantes_2007-76

Relation entre la dose et la valeur de l’indice PK/PD prédisant l’efficacité ou la minimisation

de la résistance

%

hours) (per

Ffu

MICMICAUC

ClearanceDose BP

Valeur critique Ex: 125-250 PD

PK

fraction libre

Biodisponibilité

Nantes_2007-77

Calcul de la dose avec des estimations ponctuelles (moyenne des clairances, F%, MIC90)

%

hours)(per

F

MICMICAUC

Clearance

Dose BP

Valeur critiqueCMI90

(worst case scenario)

Biodisponibilité(moyenne)

Valeur moyenne

Calcul d’une “dose moyenne”

Nantes_2007-78

Non seulement la moyenne mais la dispersion (variance) autour de la moyenne doit être

prise en compte pour déterminer un schéma

posologique d’un antibiotique

Nantes_2007-79

Posologie: application des concepts PK/PD

les 2 sources de variabilité : PK & PDPK: expositione PD: CMI

Distribution des indices PK/PD (AUC/MIC)Simulation de Monte-Carlo

AUC [0, 24 h] Distribution

0

2

4

6

8

10

12

14

16

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20AUC (µg.h.mL-1)

Fréq

uenc

es (%

)

MIC Distribution (simulation)

0

5

10

15

20

25

30

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3

CMI (µg/mL)

% d

e ge

rmes

Nantes_2007-80

Type of questions résolues par des simulations de Monte Carlo

• Quelle est la dose à administrer pour garantir que 90% des porcs d’une population va atteindre rapport AUC/CMI of 80 (metaphylaxis) or 125 (curatif) pour une antibiothérapie empirique (CMI inconnue) ou pour une antibiothérapie dirigée ( CMI connue)

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Posologie de population

Modèle de population

Prédire la posologie qui va couvrir une majorité de sujets dans une population

Antibiothérapie empirique (probabiliste): la dose contrôlant 90% des sujets quelque

soient les facteurs de variabilité (sensibilité de germe, age sexe…)

Nantes_2007-82

Calcul de la dose par simulation de Monte Carlo simulation(estimations ponctuelles remplacées par des distributions)

%

80

F

MICClearanceDose

Dose pour POC=0.9

Breakpoint value

distribution Log normale : 9±2.07 mL/Kg/h

Distribution uniforme: 0.3-0.70

Distribution observée

Nantes_2007-83

Un exemple pour illustrer l’apport des simulations de

Monte Carlo

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Dose pour obtenir une POC (probabilité de guérison) de 90% pour un rapport AUC/MIC fixée

Dose distribution

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Doxycycline : sélection d’une dose pour une antibiothérapie empirique

Actinobacillus pleuropneumoniae

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 24 48 72AUC/CMI ratio (h)

% o

f p

igs

abo

ve a

giv

en A

UC

/MIC

rat

io

5mg/kg

10 mg/kg

20 mg/kg

bacteriostatic

Doses

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Pour plus d’information sur l’analyse Monte Carlo de la doxycycline chez le porc

Physiologie et Thérapeutique Ecole Véto Toulouse (ENVT) - Les antibiotiques (PL Toutain, A Bousquet-Mélou)

Cliquer sur l’hyperlien suivant si vous n’êtes pas déjà sur le site de la physiologie de l’ENVT

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Analyse de sensibilité

• Rechercher les facteurs qui contribuent le plus à la variabilité finale pour les maîtriser (si possible)

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Analyse de sensibilité

Contribution de la distribution des

CMI

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Calculde la dose par simulations de Monte Carlo antibiothérapie dirigée

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Conclusions

• Importance de la taille des inoculums – La métaphylaxie n’est-elle pas une situation

favorable??

• Maîtrise des expositions– Exposition du germe ciblé: enjeux d’efficacité

• Révision des schémas posologiques

– Exposition des flores digestives: enjeux de santé publique

• Besoin d’innovation pour ne pas exposer les flores digestives