Mycologie Médicale

et

Démarche diagnostiqueAnnie Standaert4ème année – Internat 

2

Généralités

3

GénéralitésChampignons = Mycètes

Macromycètes Micromycètes

Définition: appareil végétatif constitué de filaments ± ramifiés = thalle

4

Mycoses : toutes infections provoquées par des champignons microscopiques (= micromycètes ou microchampignons)

Mycoses superficielles- développement du champignon au dessus de la basalede l’épiderme ou épithélium des muqueuses

Mycoses profondes ou viscérales- développement du champignon sous la basale del’épiderme ou épithélium des muqueuses

Généralités

5

Les champignons d’intérêt médical (programme de l’internat)

Les champignons levuriformes:Candida albicans; Cryptococcus neoformans

Les champignons filamenteux:Moisissures: Aspergillus fumigatusDermatophytes: Microsporum canis, Trichophyton rubrum; Trichophyton mentagrophytes

Les champignons « atypiques »Pneumocystis jirovecii

Généralités

6

Les champignons levuriformes thalle unicellulaire = blastospore multiplication asexuée par bourgeonnements formation de pseudofilaments ou pseudomycélium

Candida

ANOFEL

Généralités

Cryptococcus

ANOFEL

7

Les champignons filamenteux Thalle = mycélium « vrai » ou hyphe (cloison)

Généralités

Exigence en kératine: Dermatophytes

Saprophytes/opportunistesMoisissures

Parasites vraisRéservoir: épiderme, phanères Réservoir: sol

8

Les champignons filamenteux

Dermatophytes Moisissures1- Microsporum2- Epidermophyton3- Trichophyton

1- Aspergillus

1

ANOFEL

Généralités

9

Les mycoseshumaines

Les mycoseshumaines

Mycoses superficielles et profondes

10

Mycoses de la peau et des phanères

Mycoses de la peau et des phanères

1- Les Dermatophytoses

- Mycoses de la peau glabre- Mycoses des plis : intertrigo- Mycoses des poils : sycosis- Mycoses des cheveux : teignes- Mycoses des ongles : onychomycoses

2- Les candidoses (+ muqueuses)

11

1- Les Dermatophytoses- Mycoses de la peau glabre :

Roue de Sainte Catherine, herpès circiné

Lésion ronde, extension centrifuge, érythémato- squameuse de la peau

Localisation non spécifique (tronc, visage, membres)

Cible: enfants ou adultes ayant des animaux familiers

Agents :

- Microsporum canis (+++)

-Trichophyton (+)

Epidermophytie circinée

zoo-anthropophile

Réservoir : chat, chien (M. canis)

anthropophile

12

Epidermophytie circinéeEpidermophytie circinée

Prélèvement en périphériede la lésion

13

1- Les Dermatophytoses- Mycoses des plis : intertrigo

- lésion symétrique, extension centrifuge, érythémato- squameuse

Grand plis: aisselle, pli inguinalEczéma marginé de Hébra

- Agents :

T. rubrum

T. mentagrophytes var. mentagrophytes

Réservoir: Homme (Dermatophytes anthropophiles)Sport, piscine, vestiaires

14

Eczéma marginé de HébraEczéma marginé de Hébra

Lésion Prélèvement

ANOFEL ANOFEL

15

Petits plis: orteils

- Prurit, desquamation, fissuration et odeur désagréable« pied d’athlète »

- Agents :

T. rubrum (+++)T. Mentagrophytes var. interdigitale (+)

ANOFEL

16

1- Les Dermatophytoses- Mycoses des poils :

- Pustules folliculaires formant des placards nodulaires

- La barbe: +++

- Dues à des dermatophytestelluriques ou zoophilesM. canis; T. mentagrophytes

- Teignes suppurées

Sycosis

17

1- Les Dermatophytoses- Mycoses des poils :

- Plaque arrondie, pus sortant par les orifices folliculaires

- Cuir chevelu: +++

- T. mentagrophytes : +++- M. canis

- Teignes inflammatoires

le Kérion

18

1- Les Dermatophytoses

- Mycoses des cheveux :

teignes tondantes microsporiques

- Grandes plaques

- Plaques peu nombreuses

- Pseudoalopécie (cheveux cassés très court)

- Fluorescence verte en lumière de Wood

- Enfants: Guérit spontanément à la puberté

ANOFEL

teignes

19

lésion endo-ectothrix– mycélium à l'intérieur du cheveu– petites spores (2 µm) externes

Aspect « givré » des cheveux

teignes tondantes microsporiques

20

teignes tondantes microsporiques

- Agents : deux possibles– Microsporum canis

• transmis par chien et chat– Microsporum audouini

• transmission inter-humaine

- Très contagieuse

- Complications possibles : épidermophytie circinée

21

teignes tondantes trichophytiques

- Petites plaques

- Plaques nombreuses

- Pseudoalopécie

- Pas de fluorescence en lumière de Wood

- Enfants: Guérit spontanément

à la puberté

ANOFEL

22

teignes tondantes trichophytiques Lésion pilaire endothrix

– spores rondes 3 à 4 µm : arthrospores– à l'intérieur du cheveu

ANOFEL

23

teignes tondantes trichophytiques

- Trois agents possibles Trichophyton tonsurans (Europe, Amérique du nord) Trichophyton violaceum (Europe, Asie, Afrique) Trichophyton soudanense (Afrique noire)

- Transmission inter-humaine- Très contagieuse- Devenue rare en France

24

teignes favique (Favus)

- Godets faviques

- Cheveux ne cassent pas

- Cheveux tombent

- Alopécie définitive

- Fluorescence verte en lumière de Wood

- Atteint enfants et adultes

25

teignes favique (Favus) lésion endothrix

– mycélium à l'intérieur du cheveu– pas de spores

ANOFEL

26

teignes favique (Favus)

Un seul agent

- Trichophyton schoenleinii

Rare en France, fréquente en Afrique du Nord

Teigne strictement humaine

Peu contagieuse : familiale

Pas de guérison à la puberté

27

1- Les Dermatophytoses

- Mycoses des ongles : onychomycoses (unguéales)

Type de lésion : onyxis Évolution du bord libre vers la matrice de l’ongle Ongles des pieds (+++) et des mains (+)

ANOFEL ANOFEL

indolore

28

1- Les Dermatophytoses

- Mycoses des ongles : onychomycoses (unguéales)

Prélèvement : grattage sous l’ongle

Évolution lente et traitement difficile (3-6 mois et taux de rechutes élevé)

Agents pathogènes- Trichophyton rubrum (+++)- Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (+)

29

Mycoses de la peau et des phanères

Mycoses de la peau et des phanères

1- Les Dermatophytoses

- Mycoses de la peau glabre- Mycoses des plis : intertrigo- Mycoses des poils- Mycoses des cheveux : Teignes- Mycoses des ongles : onychomycoses

2- Les candidoses (+muqueuses)

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Lésions très diverses :- intertrigo- onychomycoses- candidoses digestives :

- candidose oropharyngée ou buccale (muguet)- candidose œsophagienne, gastro-intestinale, anale

- candidose vaginale

2- Les candidoses (+muqueuses) Mycoses cosmopolites, très fréquentes

Dues aux levures du genre Candida (+++ C. albicans)

Peau et phanères

Muqueuses

endo-saprophyte des muqueuses digestives

Patients à risques : prématuré, jeune enfant, sujet âgé, cancer, diabète, grossesse, VIH+/SIDA, macération, antibiothérapie, corticoïdes…

31

2- Les candidoses

Intertrigo

- Inter-fessier, inguinal, sous-mammaire, axillaire,

interdigital (mains +++ et pieds +)

- Lésions très macérées et suintantes avec fissuration

- Rôle favorisant de l'humidité (macération)

32

2- Les candidoses

Inter-fessierInterdigital (mains)

Intertrigo

ANOFEL

ANOFEL

Candidose digestive

33

2- Les candidoses Onychomycoses : mains (+++)- Attaque par la sertissure de l’ongle- Type de lésions: Onyxis + périonyxis

ANOFEL

34

2- Les candidoses Onychomycoses : pieds (+)

ANOFEL

35

2- Les candidoses (+muqueuses)

candidose oropharyngée ou buccale : « muguet »

- Sujets non-immunodéprimés: enfants, sujets âgés

- Lésion : granulations blanchâtres, pseudomembraneuses avecaspect de « lait caillé », tapissent langue et face interne des joues

- Sujets immunodéprimés: cancer, lymphomes, SIDA

Mycoses bénignes

Mycoses graves

36

2- Les candidoses (+muqueuses)

candidose oropharyngée ou buccale : « muguet »

Prélèvement: écouvillonnage

37

candidose vaginale

2- Les candidoses (+muqueuses)

- C. albicans dans 90% des cas

- vulvo-vaginite (= vulvite)

- Contamination d’origine endogène (commensal de la muqueuse vaginale)- N’est pas une IST

- Lésion : prurit, muqueuse vaginale érythémateuse et oedémateuse, leucorrhées blanchâtre et grumeleuse, dyspareunie.

Parfois associées à intertrigo péri-anal ou anal

38

candidose vaginale2- Les candidoses (+muqueuses)

ANOFEL

39

Mycoses profondes A endosaprophytes (commensales) :

A exosaprophytes :

- Levuroses systémiques

- A porte d’entrée respiratoire

- Champignons opportunistes (+++ immunodéprimés)

Candidoses

Aspergillose, Cryptococcose, Pneumocystose

40

Incidence des infections fongiques invasives en France entre 2001-2010

Taux de mortalité des infections fongiques invasives en France entre 2001-2010

Bitar et al. Emerg Infect Dis. 2014

41

A endosaprophytes (commensales) :- Levuroses profondes et systémiques

Candidoses systémiques

Réservoir : Homme

- Dissémination des levures à partir d’un foyer local (+++tractusdigestif)

- Patients à risques : immunodéprimés, greffes, antibiothérapie,réanimation, cathéter …

- Candidémie : % de mortalité estimé à ~40%

- Septicémie à Candida : C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis

42

Candidoses systémiques

- Conséquences : Candida quitte la circulation

Foyers infectieux dans de nombreux organes

- Hépathosplénique- Rénales

- Articulaire- Choriorétinites …

ANOFELANOFEL

scanner biopsieFoie Foie - PAS

TRAITEMENT DES CANDIDOSES INVASIVES

Avant Identification de la levure= Traitement empirique

Patient non neutropéniqueHémodynamiquement stable

Patient neutropéniqueNon stable sur le plan hémodynamique

1ère intentionFLUCONAZOLE IV

800 mg le 1er jour puis 400mg/j

1ère intentionECHINOCANDINE

Caspofungine: 70 mg le 1er jour puis 50mg/jMicafungine: 100 mg/j (pds>40KG) 

2 mg/kg/j (pds<40Kg)

ou AMPHOTERICINE B liposomale

Ambisome®: 3 mg/Kg/j

Si formes sévèresOu prophylaxie antérieure par azolés

ECHINOCANDINECaspofungine: 70 mg le 1er jour puis 50mg/jMicafungine: 100 mg/j (pds>40KG) 

2 mg/kg/j (pds<40Kg)Anidulafungine: 200 mg le 1er jour puis 100mg/j

ou AMPHOTERICINE B liposomale

Ambisome®: 3 mg/Kg/j Guéry et al. Intensive Care Med 2009 févr;35(2):206‐214Hennequin et al., Antibiotiques 2010;12(3):165‐170

TRAITEMENT DES CANDIDOSES INVASIVES

Après Identification de la levure= Traitement Préemptif ou Documenté

Si le Candida isolé est sensible au FLUCONAZOLE Désescalade vers le FLUCONAZOLE et relai per os que le patient soit neutropénique ou pas

Si le Candida isolé est résistant au FLUCONAZOLE

Non neutropénique

Amphotericine B(Fungizone)IV 

1mg/Kg/J

Neutropénique> 2 tts nephrotoxiques

Neutropénique ou non

ECHINOCANDINEou 

AMPHOTERICINE B liposomaleou si C. Krusei

VORICONAZOLE (VFEND®)12 mg/Kg/j puis 8 mg/Kg/j

Relai par VORICONAZOLE (VFEND®)oral si infection contrôlée

NON OUI

Guéry et al. Intensive Care Med 2009 févr;35(2):206‐214Hennequin et al., Antibiotiques 2010;12(3):165‐170

Créatinine normale Créatinine >1,5 normale

CAS PARTICULIERTRAITEMENT DES CANDIDOSES DU PATIENTS HIV + OU SIDA

Expression cliniques: uniquement des formes muqueuses: Candidose Oro‐pharyngée (OPC)Candidose Oesophagienne (OEC)

Stratégie thérapeutique: •OPC

FLUCONAZOLE : 100 mg/J pendant 7 à 14j (Adulte et enfant)Alternative: autre azolés

Cas des échinocandines:  utilisation possible mais pas d’intérêt en regard de leur efficacité et du coût par rapport au Fluconzaole. 

•OEC FLUCONAZOLE : 200 mg/J pendant 14j à 21jAlternative: itraconazole solution orale, Voriconazole (mais + cher et + d’EI)

• OPC ou OEC réfractaire• Itraconazole (solution), Posaconazole (800 mg/j), Voriconazole (400 mg/J)

46

A exosaprophytes :- A porte d’entrée respiratoire

- Champignons opportunistes (+++ immunodéprimés)

Aspergilloses

Réservoir : sol, matières organiques en décomposition

Agent : champignons filamenteuxAspergillus (+++ A. fumigatus)

Contamination : inhalation des spores(très fréquentes dans l’atmosphère)

ANOFEL

• Sujet sain– Epuration muco-ciliaire– Elimination en 24 heures (>90%)– Destruction des spores si elles parviennent au niveau des alvéoles, par

les cellules immunitaires (macrophages, phagocytes)

• Pathogénie si :– altération muco-ciliaire (bronchite aspergillaire)– perte de la fonction macrophagique et phagocytaire (aspergillome,

aspergillose invasive)– dysrégulation de la réponse inflammatoire (aspergillose allergique)– Maladie opportuniste

‐ Physiopathologie ‐Physiopathologie

48

Aspergilloses

Sujets fragilisés mais non-immunodéprimés

Sujets immunodéprimés (SIDA, greffes)

Aspergilloses immuno-allergiques- Alvéolite allergique extrinsèque (AAE)- Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA)

Aspergillome

Aspergillose pulmonaire invasive (API)

Formes cliniques

49

Alvéolite allergique extrinsèque (AAE)

- Tableau clinique : pneumopathie d’hypersensibilité « maladie du poumon de fermier » ou « maladie des éleveurs d’oiseaux »

- syndrome pseudo-grippal avec toux sèche, essoufflement, malaise général, parfois troubles respiratoires graves

- Inhalation intense et répétée de spores d’Aspergillus (foin moisi)

- Hypersensibilité semi-retardée (type III) : présence de précipitines(important pour le diagnostic)

- Traitement : stopper ou limiter le contact avec les poussières de moisissures, masque, sécher les récoltes etc…

50

Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA)

- Terrain : asthmatique ou enfant atteint de mucoviscidose

- Agent : Aspergillus fumigatus

- Symptômes : Asthme, fièvre, toux productive

- Évolution : obstruction irréversible et fibrose pulmonaire

- Diagnostic : taux IgE élevé, hypersensibilité immédiatepositive aux antigènes d’A. fumigatus

- Traitement : corticothérapie +/- Itraconazole ou Voriconazole

51

Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA)Examen direct d’un crachat (Gomori-Grocott)

Ramifications dichotomiques à angle aigu (45°) caractéristiquesAbsence de têtes aspergillaires et de spores

05 et 13/01/2011 52

Aspergillome

- Terrain : colonisation d’une cavité préexistante par Aspergillus

- Agent : Aspergillus fumigatus (95% des cas)

- Symptômes : hémoptysie, toux, fièvre

- Traitement : chirurgie (+++) , Itraconazole (plusieurs mois,non curatif)

Tuberculose ancienne

Cancer bronchique

« truffe » mycélienne ou mycétome

53

Aspergillome

Truffe aspergillaire (macroscopie)

ANOFEL

Imagerie: Aspergillome

55

Aspergillome

Truffe aspergillaire (PAS)

ANOFEL

56

- Cause favorisante :

– déficience du système broncho-muco-ciliaire : pénétration profonde des spores d ’Aspergillus

– pas de macrophages alvéolaires au niveau de l ’ancienne caverne tuberculeuse d'où développement de mycélium à partir des spores et constitution de l'aspergillome

Aspergillome

57

Aspergillose pulmonaire invasive (API)

-Terrain : immunodéprimés- SIDA- immunodépression thérapeutique (Greffes)- neutropénie profonde- déficit de l’immunité T cellulaire

- Agent : A. fumigatus (80% des cas), A. flavus

- Contamination : souvent nosocomiale (travaux, …poivre!)

- localisation : pulmonaire, viscérale (+++ cerveau, nasale, sinus)

- Second rang des mycoses en oncohématologie

- 1ere cause de mortalité infectieuse lors des greffes

58

Aspergillose pulmonaire invasive

Radiographie: infiltrats hétérogènes

Imagerie: Aspergilloses invasives 

60

Aspergillose pulmonaire invasive

Histologie: aspect en « bois mort »

ANOFEL

TRAITEMENT DES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES

La stratégie thérapeutique va dépendre de plusieurs critères définissant la probabilité d’infections fongiques invasives

On parlera : IFI «Probable» et IFI «Possible» fonction de 3 critères

Facteurs liés au patient (degré d’immunodépression, maladie sous jacente, …)

Arguments mycologiques directs ou indirects

Signes cliniques «majeurs» (hautement évocateurs) ou «mineurs» (peu spécifiques)

La combinaison de ces critères varie en fonction des types de patients et de mycoses

TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES INVASIVESAspergillose invasive probable ou possible?

AI POSSIBLE AI PROPABLE

Critère de l’hôte Critère mycologique Critère clinique

‐Neutropénie (<500/mm3 pdt >10j)‐ Fièvre persistante réfractaire à une tt ATB large spectre‐ Température corporelle >38 ou <36 ° suite à de condition prédisposante: neutropénie, immuno‐suppresseur, ‐ Corticothérapie prolongée ds les 60 derniers jours

‐ Examen direct pulmonaire  ou Culture +‐ Antigénémie aspergillairepositive dans LBA ou >2 fois dans sérums

‐Majeur: Imagerie montrant le signe d’u halo, croissant gazeux…

‐Mineur: Signe pulmonaire: toux, hémoptysie, douleur thoracique…

TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES INVASIVES

Aspergillose invasive probable ou possible?

AI POSSIBLE

1 critère lié à l’hôte+

1 critère mycologiqueou

1 critère cliniquemajeur (ou 2 mineur)

AI PROPABLE

1 critère lié à l’hôte+

1 critère mycologique+

1 critère cliniquemajeur (ou 2 mineur)

TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES INVASIVES

Aspergillose invasive possible

Traitement empirique: 

AMPHOTERICINE B

Alternative: Caspofungine si Insuffisance rénale ou traitement néphrotoxique

TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES INVASIVES

Aspergillose invasive probable ou certaine1ère intention : VORICONAZOLE

Voie orale dans les formes non sévères400 mg/12H J1 puis 200mg/12H (1/2 dose si pds <40kg)

Voie IV  dans les formes sévères6 mg/Kg/12H J1 puis 4mg/Kg/12H 

Alternative (CI: Voriconazole ou survenue AI sous azolés): AMBISOME 3mg/kg/j

Evaluation clinique après 7 à 14j de traitement

Si amélioration cliniquePoursuite du traitementVoriconazole per os

Si Ambisome=> Voriconazole à discuter

Si EchecMonothérapie avec changement de classe d’ATFSi Voriconazole Ambisome ou caspofungine

Si Ambisome VoriconazoleOu caspofungine, Posaconazole, itraconazole

Association possible en 2ème intentionCaspofungine + AmbisomeCaspofungine + Voriconazole

66

Diagnostic Diagnostic Étapes classiques du diagnostic mycologique

- Prélèvements : expectoration, LBA, biopsie d’organe, produit de curetage nasal etc. (+/- fixation pour histopathologie)

- Examen directe : suspicion- macroscopique : Aspergillome- microscopique : filament hyalins, cloisonnés, ramifiés- Les têtes aspergillaires sont très rarement observées (sinus, oreille oxygénation)

- Culture : identification de l’espèce- Sabouraud sans actidione- Aspect macroscopique et microscopique du champignon

05 et 13/01/2011 67

Diagnostic sérologique Diagnostic sérologique - Indirecte : anticorps circulant

- électrosynérèse, immunoélectrophorèse, ELISA, IgE (+ chymotrypsine, catalase)- utile, sauf chez les immunodéprimés (Aspergillose invasive)

- Directe: antigènes circulant- Test d’agglutination, ELISA- utile chez les immunodéprimés, mais peu sensible

68

Cryptococcose

- Terrain : immunodéprimés- SIDA +++- déficit de l’immunité T cellulaire

- Contamination : inhalation des blastospores

- Réservoir : sol, fruits, fientes de pigeons

- Agent : levure avec capsule épaisse- Cryptococcus neoformans

ANOFEL

69

Cryptococcose

Clinique- Infection primaire : pulmonaire

- pauci-symptomatique- plus rare : fièvre et toux productive

- Atteinte méningée : méningo-encéphalite graveSans traitement : évolution mortelle en quelques semaines

Avec traitement : 1 patient sur 4 décède

- Atteinte d’autres tissus ou organes : peau, os, rein, foie

- Prélèvements : crachat, LCR, biopsie

05 et 13/01/2011 70

Cryptococcose

Cryptococcose cutanée : plaques ulcéro-nécrotiques= expression en surface de la dissemination de la levure

ANOFEL

71

Cryptococcose

Histopathologie

Cerveau : muci-carmin de Meyer Poumons : PAS

ANOFEL ANOFEL

72

Cryptococcose

Traitement

Traitement du patient VIH:

Amphotéricine B (0,7 à 1 mg/kg/j) et le flucytosine (100 mg/kg/j) pendant 2 semaines.

Si évolution favorable: relai par fluconzaole 400 mg/j pendant 8 semainespuis fluconazole 200 mg/j

Arrêt traitement:- si tx CD4+ >100/mm3 et charge virale indétectable pendant plus de 3 mois- + culture négative- + traitement depuis plus de 6 mois- + Antigénémie sérique négative

73

Pneumocystis jiroveciiet pneumocystose

Pneumocystis jiroveciiet pneumocystose

Poumon normal

Infection pulmonaire par Pneumocystis

jirovecii

75

Pneumocystose: Clinique

- Pneumonie sévère fièvre, toux sèche, dyspnée, douleur thoracique, fatigue Insuffisance respiratoire aiguë - Mortelle en absence de traitement

- Localisation extra-pulmonaire possible (rate ++, foie, MO…)

76

- HIV+ (SIDA)- 1981 - 1989 : 60 - 80% patients HIV+ => forte mortalité

- 1990 - 1996 : ~ 30% patient HIV+ : mortalité modérée

- > 1996 : 10-20 % patients HIV + : faible mortalité

- HIV- : cancer, transplantation d’organe

- Prévalence : 10-40%

- Mortalité : 40-50%

Homme: affecte uniquement les patients immunodéprimés

Pneumocystose: Clinique

Pneumocystose du nourrisson: (rare)

Prématuré, malnutri; IDés (déficits immunitaires congénitaux, LAL, VIH +)

77

-Mode de transmission :- voie aérienne => infection nosocomiale- suggéré : trans-placentaire

- Réservoir environnemental : peu probable

- Transmission inter-humaine- Importance des porteurs sains dans la transmission

Pneumocystose: Clinique

Micro-champignon atypique opportuniste

Adhère spécifiquement aux pneumocytes de type 1

Habitat : +++ alvéole pulmonaire

Pas de culture in vitro en continue Pas d’ergostérol Résistant à de nombreux antifongiques

Cosmopolite

Pneumocystis jirovecii: un champignon atypique

78

…1990

Pneumocystis carinii

- Une espèce : Pneumocystis carinii- Parasite euryxène- Transmission inter-espèces d’hôte- Maladie : zoonose

Épidémiologie de Pneumocystis jirovecii

79

- Antigéniques

- Caryotypiques

- Nucléiques

- Isoenzymatiques

Mise en évidence de différences

chez Pneumocystis en fonction de l'espèce de l'hôte

Biodiversité génétique

Épidémiologie de Pneumocystis jirovecii

80

Aujourd’hui

- Un genre : Pneumocystis

- Nombreuses espèces

- Inféodées chacune à une espèce hôte

- Parasites sténoxènes (oïoxènes)

- Pneumocystose humaine = anthroponose

Épidémiologie de Pneumocystis jirovecii

81

82

Cycle biologique de Pneumocystis jiroveciiFormes

trophiques(95%)

Spores

kystes

Sporocytes tardifs Sporocytes intermédiaires

Sporocytesprécoces

83

Formes trophiques

- 1 à 4 µm

- Ameboïdes, nbx filopodes

- Adhérentes aux pneumocytes de types I

filopode

84

N

Sporocytes (prékystes)

précoces

N

N

Intermédiaires et tardifs

- 4 à 8 µm- 1 à 8 noyaux selon la maturité- épaississement de la paroi

85

Kystes matures

- 4 à 8µm- 8 corps intrakystiques (spores)- paroi épaisse

Microscopie photoniqueGiemsa

86

5 µm

Microscopie photonique

Toluidine Blue O, TBO

87

88

Diagnostic de la pneumocystose

- Prélèvements : LBA (+++), crachat, biopsie- Recherche: Examen microscopique direct après coloration :

BTO; Gomori-grocott (marquage à l’argent), Giemsa, Acmonoclonaux

BTO

Giemsa

89

- Biologie moléculaire: PCR, RT-PCR

- Diagnostic indirect: sérologie, recherche de -glucanescirculants (discuter?)

Diagnostic de la pneumocystose

- Mise en culture: NONP. jirovecii ne se cultive pas !

90

Traitement de la pneumocystose

-Traitement curatif: 2 molécules

- Cotrimoxazole (triméthoprime + sulfametoxazole) Bactrim®

20 mg/kg/j de TMP et 100 mg/kg/j de SMZ en 3 à 4 prises (PO ou IV) 3 sem

EI: éruption cutanée, fièvre, leucopénie, anémie, thrombopénie, transa

- Iséthionate de pentamidine (Pentacarinat ®)

IV lente 4 mg/kg/j pdt 3 sem

EI nombreux: IR, hypotension, leucopénie, hypoglycémie, tbles du rythme

cardiaque, diabète, pancréatite

- ± corticothérapie si hypoxie

91

Traitement de la pneumocystose

- Alternatives: si intolérance majeure ou forme peu sévère.

- Atovaquone (Welvone®)

1500mg/j en 2 prises

- Clindamycine (Dalacine ®) 1800 mg/j en 3 prises + primaquine 15mg/j

- Dapsone (Disulone®) 100mg/j + triméthoprime 20mg/kg/j

- Trimetrexate (Neutrexin®) 45 mg/m²/j (formes sévères)

92

Traitement de la pneumocystose

-Prophylaxie:

- dès que CD4 < 200/mm 3 et tant que le patient reste immunodéprimé

- Cotrimoxazole : Bactrim simple 1/j ou 1 Bactrim forte 3/semaine

- Si intolérance: Pentamidine 4mg/kg/j

Dapsone PO 100 mg/j + pyriméthamine 50mg/semaine

- Arrêt prophylaxie si CD4 > 200/mm3 de façon durable (6 mois) et si charge

virale (ARN VIH) < 1000 copies/ml

93

Démarche diagnostique d’une infection fongique

94

GénéralitésGénéralités

- Signes cliniques, type de lésion, voyages etc. :

aides importantes au diagnostic

- Prélèvements adéquat et de qualité

rapide- Acheminement au laboratoire

95

• Cheveux• Squames• Ongles• Muqueuses (pus)• liquides (LCR, sang

LBA, urines)• Biopsies

PrélèvementsPrélèvements

Matériels de base

96

- Diagnostic direct

- Diagnostic indirect

Mise en évidence microscopique et identification

Mise en évidence de l’ADN du champignon (PCR)

Mise en évidence des antigènes circulants du champignon

Mise en évidence des anticorps spécifiques

Immunodéprimés : aspergilloses, candidoses, cryptococcose

Diagnostic précoce

DiagnosticDiagnostic

97

Diagnostic direct

98

Les grandes étapes : 4

Sensibilité aux antifongiques : antifongigramme

Examen microscopique direct (prélèvement)Méthodes d’observations (traitements, colorations)

Mise en culture : isolement du champignonMilieux et température d’incubation adéquats

Identification du champignon : tests spécifiquesCritères d’identification : levure, dermatophyte, moisissure ?

Démarche généraleDémarche générale

99

Examen microscopique direct

- diagnostic d’urgence

- orientation pour les étapes ultérieures

- les champignons non cultivables (Pneumocystis) ou difficilement cultivables (Malassezia)

- Étape importante pour :

100

Examen direct du prélèvement

- Recherche des dermatophytes

Cheveux et poils (teignes, sycosis)

- Éclaircissement des phanères:Chloral-lactophénol ou Potasse 30% (KOH)Coloration au Bleu de Toluidine

Squames et débris d’ongle (Pytiriasis, onhychomycoses)

- Recherche des dermatophytes ou levures- Éclaircissement + coloration

Potasse 10% + noir de Chlorazole ou blanc de Calcofluor (chitine)

101

Examen direct du prélèvement

Muqueuses (orale, digestive, vaginale)

- Recherche des levures

Etat frais (+ recherche protozoaires fragiles)

Méthode de Gram

Prélèvements profonds

- Sang, LCR, LBA, moelle osseuse, biopsie

Giemsa (moelle osseuse, frottis par appositions)

Colorations spécifiques : PAS et Gomori-Grocott, HES encre de Chine (LCR, Cryptococcus)

102

Identification d’une levure

1. Résultats de l’examen direct du prélèvement:

Blastospores +/- pseudomycélium : Candida (+++)

Candida (C. albicans) et Cryptococcus

Capsule à l’encre de Chine (LCR) : Cryptococcus

2. Mise en culture du prélèvement- Milieux de culture : 2 types

Candida albicansCandida albicans

103

Candida albicans Sabouraud + antibiotique(s) +/- Actidione ®: isolement

- source de C et N + vitamines et sels minéraux- empêche la croissances des bactéries- isolement des levures (colonies isolées pour autres tests)

ANOFEL

24-48h à 37°C

104

Milieux chromogénique: isolement + identification→ ex: CHROMagar® (BD), Candiselect 4® (Bio-Rad)

- isolement des levures- détection sélective de C. albicans (+ autres espèces)- détection des infections multiples

Enzymes spécifiques de C. albicans Colonie verteSubstrat 1

Enzymes spécifiques de C. tropicalis Colonie VioletteSubstrat 2

etc…

- Principe : (CHROMagar®)

Substrats chromogéniques (incolores)

Produit coloréenzyme de

la levure

105

Milieu CHROMagar® : isolement + identification

A : C. albicansA

B : C. glabatra

B

C : C. tropicalis

C

D : C. kruseiD

- Température d’incubation :

- 30 °C si mycoses superficielles- 37°C si mycoses profondes

24-48h

106

- Tests spécifiques pour l’identification de C. albicans

Candida albicans

Test de Blastèse : formation d’un tube germinatif

Test de Chlamydosporulation : pseudomycélium +chlamydospores

Test d’agglutination : anticorps spécifique de C. albicans

Si tests négatifs : autre levure ou autre espèce de Candida

Si tests positifs : C. albicans

107

Blastospores ou blastoconidies

108

Sérum de poulain

2 gouttes(pipette Pasteur)

3h, 37°C

Recherche des tubes germinatifs(Candida albicans)

RAT: Riz AgarTween

Lamelle stérile

1 goutte(pipette Pasteur)

24h, 30°C

Recherche des chlamydospores(Candida albicans)

Observation directe

Test de blastèseTest de

chlamydosporulation

Candida albicans

1 Colonie Suspension de levureslevures bourgeonnantes

109

Test de blastèse Test dechlamydosporulation

Candida albicans

+ +

Tube germinatifPseudomycélium +chlamydospores

110

Test d’agglutination : anticorps monoclonal spécifique de C. albicans

Candida albicans

Bichro-Latex° (Fumouze) : billes de latex sensibilisées avec un anticorps monoclonal anti-C. albicans

contrôle -

1 Colonie Suspension de levures Bichro-LatexRéactif dissociant

111

Autres levures ou autresespèces de Candida

- Si ces 3 tests sont négatifs

Ensemencement d’une galerie d’identification (ex: API – Candida)

Tests d’activités enzymatiques

Test de fermentation des sucres (anaérobiose)

- Sucres + indicateur pH + huile de paraffine

112

Galerie API - Candida

Ancienne galerie :fermentation + assimilation

Nouvelle galerie :fermentation + tests enzymatiques

113

Autres levures ou autresespèces de Candida

Autre GalerieID32 C° (bioMérieux)

Assimilation des sucres

Spectrométrie de Masse MALDI-TOF

Dalle et al, XXIe Congrès national de la SFHH - 2010

DiagnosticTechniques innovantes

Spectromètre de masse 3 parties: - Sources d’ionisation- Analyseur- Détecteur

Matrice et échantillon

20 000 V

+

laser

Ions résorbés de la matrice

+

+ +

++

++++

+

+++

+

++

+++

+++

Plaq

ue

MA

LDI

désorption

+

ionisation

Analyseur+

+++

++

++ +

+++

++

++

++

++

détecteur

Uniquement dans les « gros laboratoires »

Spectrométrie de Masse MALDI-TOF

- identification rapide des bactéries et des levures

Extraction

MALDI-TOF BiFlex III® (Bruker Deltonics)Francois et al SFMM 2010

Diagnostic: techniques innovantes

1.803Candida parapsilosis1.861Candida parapsilosis1833705LC11( + ) ( B )

2.155Candida parapsilosis2.181Candida parapsilosis1831090C10( ++ ) ( A )

1.948Candida parapsilosis2.047Candida parapsilosis1843860C9( ++ ) ( A )

1.575degré de confiance insuffisant pour l’identification1.882Candida parapsilosis1843870C8( + ) ( B )

1.803Candida parapsilosis1.861Candida parapsilosis1833705LC11( + ) ( B )

2.155Candida parapsilosis2.181Candida parapsilosis1831090C10( ++ ) ( A )

1.948Candida parapsilosis2.047Candida parapsilosis1843860C9( ++ ) ( A )

1.575degré de confiance insuffisant pour l’identification1.882Candida parapsilosis1843870C8( + ) ( B )

ro( - )degré de confiance insuffisant pour l’identification0.000 ... 1.699

jaune( + )identification au genre probable1.700 ... 1.999

vert( ++ )identification du genre sécurisée, identification à l’espèce probable2.000 ... 2.299

vert( +++ )forte probabilité d’identification à l’espèce2.300 ... 3.000

CouleurSymbolesDescriptionValeur

ro( - )degré de confiance insuffisant pour l’identification0.000 ... 1.699

jaune( + )identification au genre probable1.700 ... 1.999

vert( ++ )identification du genre sécurisée, identification à l’espèce probable2.000 ... 2.299

vert( +++ )forte probabilité d’identification à l’espèce2.300 ... 3.000

CouleurSymbolesDescriptionValeur

Candida albicans Candida parapsilosis

Desoubeaux et al. J Mycol Med In pressFrancois et al SFMM

DiagnosticTechniques innovantes

Spectrométrie de Masse MALDI-TOF

117

Cryptococcus neoformans

Mise en culture- LCR : Sabouraud (levure souvent seule)- Crachat, LBA : milieu spécifique (contaminations)

Milieu à base d’acide caféique : colonie brun-noir

Galerie d’identification • AUXACOLOR® : recherche de phenol-oxydase• API-Candida ®: recherche uréase +

ED: Présence d’une capsule à l’encre de Chine

Bilan d’extension: indispensable pour évaluer le pronostic initialComprend ED & culture sur LCR, urines, sang + titrage Ag circulant

118

Identification d’un dermatophyte

Mise en culture du prélèvement- Sabouraud + chloramphénicol + Actidione

Inhibe la croissance des bactéries et moisissures

Observation microscopique du prélèvementtype de lésion ; champignon

Température d’incubation :- 30 °C si mycoses superficielles- 37°C si mycoses profondes

croissance lente (7 à 10 jours)

+++

119

Identification d’un Dermatophyte

Diagnostic repose : critères morphologiquesaspect macroscopique des colonies

aspect microscopique des colonies

- caractéristiques des macroconidies (fructifications)

- verso : pigment diffusible, couleur- recto : aspect et couleur

- croissance : rapide ou lente

120

Microsporum canis

- Recto : aspect duveteux blanc- Verso : pigment chamois- Croissance rapide

- Macroconidies : grandes spores- navette - paroi épaisse- échinulées- pluriseptées (> 6 logettes)

Macroscopique Microscopique

121

- Macroconidies forme de cigare

- Microconidies nombreuses

- Recto : poudreux (plâtre)- Verso : pigment jaune-brun

Trichophyton mentagrophytes

vrilles

122

- Recto : duveteux, blanc + cocarde- Verso : rouge

- macroconidies rares- microconidies (en larmes)

Trichophyton rubrum

123

124

Trichophyton violaceum

Macroscopique

- Recto : violet avec souvent desquartiers blancs

- Pousse lentement

Microscopique

- Mycélium + Chlamydospores

05 et 13/01/2011 125

- Recto : crème, plissé, cérébriforme- croissance lente

Clous, chandelier faviques,Organe en bois de cerf

Trichophyton schoenleinii

05 et 13/01/2011 126

- Recto : surface poudreuse, légèrement verdâtre

Macroconidies en massue

Epidermophyton flocosum

Régime de bananes

127

Identification d’une moisissure

Le diagnostic repose : critères morphologiques

aspect macroscopique des colonies

aspect microscopique des colonies

- caractéristiques des têtes aspergillaires

Mise en culture du prélèvement- Sabouraud + chloramphénicol sans Actidione

Aspergillus

128

Conidies (spores)

phialidesvésicule

Tête aspergillaire

05 et 13/01/2011 129

Aspergillus fumigatus

- Colonies poudreuses vert-gris

- Tête en « brosse »- une rangée de phialides

130

Aspergillus flavus

05 et 13/01/2011 131

Aspergillus niger

132

Conidies (spores)

phialides

Forme de pinceau

PenicilliumMoisissure non pathogène

05 et 13/01/2011 133

Penicillium

134

Recherche d’antigènes circulants

- Réservée au diagnostic d’infection fongique systémique

- Techniques immunologiques (Agglutination latex, ELISA)

- Recherche de molécules fongiques relarguées lors de l’infection- Mannane pour C. albicans : Pastorex Candida®, Platelia Candida Ag®

- Antigène capsulaire pour Cryptococcus :

- Galactomannane pour Aspergillus: Platelia Aspergillus®

- beta-glucane pour Candida, Aspergillus, Histoplasma: Fungitec G Test

- …

- Sensibilité moyenne, faux négatifsChez patients à risque: Antigénémie est demandée de façon bi-hebdomadaire dès l’entrée du patient dans la zone à risque (ex: neutropénie, réanimation longue…)

135

Biologie moléculaire

- Recherche d’acides nucléiques fongiques sur sang

-Technique PCR conventionnelle, PCR en temps réel

- Sensibilité et spécificité excellente

- mais coût et difficultés pratiques…

Réservée au diagnostic d’infection fongique systémique

Aspergilloses Pneumocystoses

Encore difficile pour Candidoses

136

Diagnostic indirect: Recherche d’anticorps

- Recherche d’Ig spécifiques

- Techniques immunologiques: Immuno-electrophorèse, ELISA, Western Blot, IFI, hemagglutination, electrosynèrese

- mais souvent négative chez l’hôte immuno-déprimé

- difficultés d’interprétation: distinction colonisation/infection?

Immuno-electrophorèse

- Etude cinétique plus intéressante

- complémentation avec recherche Ag

137

Antifongiques par voie générale

138

Cible des Antifongiques

MEMBRANE

Chitine-1,3 glucanes-1,6 glucanesMannoprotéines

PAROI

ergostérol

-1,3 glucanesynthase

ECHINOCANDINE

NOYAU

139

Cible des Antifongiques

MEMBRANE

Chitine-1,3 glucanes-1,6 glucanesMannoprotéines

PAROI

ergostérol

-1,3 glucanesynthase

AZOLES : Inhibition de la synthèse de l’ergostérolPOLYENES: Altération de la membrane

NOYAU

140

Cible des Antifongiques

MEMBRANE

Chitine-1,3 glucanes-1,6 glucanesMannoprotéines

PAROI

ergostérol

-1,3 glucanesynthase

NOYAU

5-FLUOROCYTOSINEAltération biosynthèse ADN, ARNAltération synthèse des protéines

141

Cible des Antifongiques

- Paroi fongique: Echinocandines

- Membrane fongique: Polyènes, Azolés, Allylamines

- Acides nucléiques: 5 fluorocytosine

Polyènes (Amphotéricine B) Fongicide

Echinocandine (Caspofungine) Fongicide sur CandidaFongistatique sur Aspergillus

Azolés (Fluconazole…) Fongistatique

5FC Fongistatique

142

Polyènes

Amphotéricine B (Fungizone®)

• Cible : membrane fongique

• Mécanisme d’action: altération de la perméabilité de la membrane fongique par

formation de complexe avec l’ergostérol

• Pharmacocinétique:-Absorption digestive quasi nulle (forme orale: action locale)-½ vie longue: 24-48h- Stockage tissulaire (foie, rate, rein, poumon)- Mauvaise diffusion dans le LCR

• Indications: Spectre très large : levures + filamenteux (Aspergillus)

•Effets secondaires et toxicité : Toxicité rénale

• 0,7 à 1mg/kg/j (max 1,5 mg/kg/j)

143

Polyènes

Formulation lipidique d’Amphotéricine B (Fungizone®) Couplage Ampho B + vecteur lipidique

liposome: Ambisome ® (IV: 3 à 5 mg/Kg/j)

rubans: Abelcet ® (IV: 5 mg/Kg/j)

• Effets secondaires et toxicité :

Toxicité très < à celle de la fungizone®

Toxicité rénale

144

Polyènes

Nystatine (Mycostatine®)

• Cible & Mécanisme d’action: Idem AmB mais moins efficace

• Pharmacocinétique:

Pas d’absorption digestive→  mycoses cutanéo-muqueuses

• Indications: Idem Amb mais uniquement formes non injectables

145

Flucytosine = 5-fluorocytosine = 5FC (Ancotil®)

• Cible : acides nucléiques

•Mécanisme d’action:

5FC → 5FU substitution à l’uracile dans la synthèse des ARN

→ Blocage de la synthèse des protéines

• Pharmacocinétique:- Bonne absorption digestive

- ½ vie: 4-6h- diffusion tissulaire excellente- élimination rénale

• Indications: Spectre: essentiellement levures

Risque élevé de développement de résistance

JAMAIS en monothérapie. Tjrs en association avec AmB ou Fluco

146

Flucytosine = 5-fluorocytosine = 5FC (Ancotil®)

• Effets secondaires et toxicité :

Toxicité digestive

Toxicité hématologique (leucopénie, thrombopénie) → Surveillance NFS

147

Griseofulvine (Grisefuline®)• Cible : Noyau

•Mécanisme d’action:

Inhibe la polymérisation des microtubules

•Pharmacocinétique:- absorption digestive 30-70%; si repas riche en graisse- ½ vie: 10-15h- Fixation élective sur kératine- élimination urinaire et fécale

• Indications: exclusivement les dermatophytes (fongistatique)500 mg à 1g/j; enfant : 10 à 20 mg/Kg/j

• Effets secondaires et toxicité:-CI chez femme enceinte-Effet antabuse- photosensibilisation- inducteur enzymatique-Surveillance hépatique et hémogramme pr tt prolongés

148

Dérivés Azolés

Acetyl CoA

Hydroxy-methyl-glutaryl CoA

Acide mévalonique

Squalène

2,3 oxydosqualène

Lanostérol

1,4-déméthyl-lanostérol

Desmostérol Fécostérol

Cholestérol

Membranes animales

Ergostérol

Membranes fongiques

Squalène epoxydase

14 déméthylase (CYP450)

Terbinafine

Azolés

AmB

Mode d’action : synthèse de l’ergostérol

149

Dérivés Azolés

Imidazolés :

miconazole (Daktarin®; Loramyc®): forme topique

faible résorption intestinale, faible biodisponibilité → mycoses digestives

ketoconazole (Nizoral®) – Retiré en juin 2011

bonne biodisponibilité, diffusion tissulaire bonne → candidoses systémiques

Triazolés :

Fluconazole (Triflucan®)

Itraconazole (Sporanox®)

Voriconazole (Vfend®)

Posaconazole (Noxafil®)

150

Dérivés Azolés

• Fluconazole (Triflucan®)

• Pharmacocinétique:- Absorption importante- ½ vie prolongée: 30h- Diffusion dans le LCR >50% taux plasmatique- Elimination urinaire 70 à 90%

• Effets secondaires et toxicité: bonne toléranceTroubles hépatiques, digestifs, rashPeu d’IM, Inhibiteur enzymatique (CI AVK, digoxine, ciclosporine…)CI chez enfant et femme enceinte

• Indications: 50 à 400 mg/j; enfant: 3 à 12 mg/kg/jCandidoses cutanéo-muqueuses et systémiques,CryptococcosesPas d’action sur Aspergillus et dermatophytesResistance naturelle de C. krusei et acquise de C. glabrata

Noyau triazole

151

Dérivés Azolés

• Itraconazole (Sporanox®)

• Pharmacocinétique:- Absorption digestive si repas gras; si hypochlorie gastrique- ½ vie prolongée: 13-20h- bonne diffusion tissulaire sauf dans le LCR- Elimination urinaire et fécale

• Effets secondaires et toxicité:nausées, douleur abdominale, céphaléestraitement prolongé: hypokaliémie, hypocalcémie, des enzymes hépatiquesNb IM: Inhibiteur enz. + puissant que fluconazole

• Indications: 100 à 400 mg/jSpectre: Filamenteux (Aspergillus) + levures résistantes au fluconazole

152

Dérivés Azolés• Voriconazole (Vfend®)

• Pharmacocinétique:- très bonne biodisponibilité per os- ½vie: 6h-très bonne diffusion (y compris LCR)

• Effets secondaires et toxicité: Bonne toléranceTroubles visuels (vision trouble, photophobie, modif des couleurs)Troubles cutanés (éruption, photosensibilisation)Troubles hépatiques (transaminases, ictère)Inhibiteur enzymatique ++

• Indications: IV: 12 mg/kg/j puis 8 mg/kg/j; PO: 800 mg/J puis 400 mg/jSpectre large: Filamenteux (Aspergillus) + levures Infections graves

153

Dérivés Azolés• Posaconazole (Noxafil®)

• Pharmacocinétique:- Bonne absorption orale (augmentée par prise d’un repas); ½ vie: 25-30h- Métabolisme hépatique, excrétion fécale 80%, excrétion rénale 15%

• Effets secondaires et toxicité: Bonne toléranceTroubles hépatiques ( transaminases réversible)Troubles cutanés (rash)HypotensionCéphalée, tbles gastro-intestinauxInhibiteur enzymatique ++ (ITZ > VCZ > PCZ > FCZ)

• Indications: 800 mg/j en 2 prisesSpectre large: Filamenteux (Aspergillus, fusarium, mucorale) + levures Intérêt: mucormycoses

05 et 13/01/2011 154

Dérivés Azolés• Isavuconazole (Cresemba®) AMM 13/01/2017

• Pharmacocinétique:- pro-drug: sulfate d’isavuconazium hydrolysé par les estérases plasmatique- Bonne absorption orale (>95%); ½ vie: 25-30h- Métabolisme hépatique, excrétion fécale et excrétion rénale

• Effets secondaires et toxicité:

Bonne tolérance

• Indications: 800 mg/j en 2 prisesSpectre large: Aspergillose invasive et mucormycoses (2de intention)

155

Allylamine• Terbinafine (Lamisil®)

• Mode d’action: Inibition de la squalène epoxydase

inhibition synthèse ergostérol

•Pharmacocinétique:-Bonne absorption orale > 70%-Métabolisme hépatique, -Diffuse dans le derme, concentration dans la couche cornée - élimination urinaire

• Effets secondaires et toxicité: Bonne toléranceTbles digestifs, dysguesie, réactions cutanées

• Indications: dermatophytoses et candidoses cutanées

Inefficace dans candidoses vaginales et pytiriasis versicolor.

156

EchinocandinesMode d’action : inhibition de la synthèse des -1,3 glucanes (paroi)

Caspofungine (Cancidas®) (AMM: juillet 2003)

Anidulafungine (Ecalta®) (AMM: mars 2009)

Micafungine (Mycamine®) (AMM: avril 2009)

• Indications: Spectre large

- Candida (y compris C. krusei et C. glabrata) : Fongicide

- certains filamenteux (Aspergillus spp.): Fongistatique

- Pas d’action sur Cryptococcus

157

Echinocandines• Caspofungine (Cancidas®)

• Pharmacocinétique:-Forte liaison protéines plasmatiques-Métabolisme hépatique-Elimination urinaire-½ vie: 10h

• Posologie: IV seulement: 70 mg le 1er J puis 50mg/j

•Effets secondaires et toxicité: Bonne toléranceaction sélective, pas de glucane synthétase chez les mammifèresIrritation veineuse Réactions générales (fièvre, céphalée), troubles digestifs (nausée, vomissement), hépatiques et cutanés (rares)

158

Echinocandines

• Anidulafungine (Ecalta®)

• Pharmacocinétique:- Forte liaison protéines plasmatiques- ½ vie: 40-50h- Elimination fécale

• Posologie: IV seulement: 200 mg le 1er J puis 100mg/j

•Effets secondaires et toxicité: idem Caspofungine

159

Echinocandines

• Micafungine (Mycamine®)

• Pharmacocinétique:- Forte liaison protéines plasmatiques- ½ vie: 10 -20h- Elimination fécale (70%)

• Posologie: IV seulement: 50 à 200 mg/j ou 1 à 4 mg/kg/j

•Effets secondaires et toxicité: idem Caspofungine

Compléments d’information sur les antifongiques

Introduction

• Essayer de construire un tableau d’une sélection de conazoles(imidazolés + triazolés)

Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance Remarques

Allylamine(Terbinafine)

Conazoles(Voriconazole, Fluconazole)

Amphotéricine B

Biosynthèse de

l’ergostérol

Biosynthèse de

l’ergostérol= membrane plasmique

Dresser une liste...Dresser une liste... DCI /Spécialité

BifonazoleAmycor onychoset ®

MiconazoleDaktarin ®

FluconazoleTriflucan ®

ItraconazoleSporanox ®

VoriconazoleVfend ®

KétoconazoleKetoderm ®

KétoconazoleNizoral ®

SertaconazoleMonazol ®

OmoconazoleFongarex ®

FenticonazoleLomexin ®

ÉconazoleGynopevaryl LP150 ®

- DCI en nombre important, parfois plusieurs spécialités pour une DCI…nécessité d’organiser les choses…

Dresser une liste...Dresser une liste...

• teigne du cuir chevelu• lésion cutanée • lésion des ongles• muguet buccal• vulvo-vaginite• oesophagite à Candida• septicémie à Candida• Candidose systémique• Cryptococcose méningée• Aspergillose pulmonaire invasive

Cas clinique(type)

Mycoses superficielles

Mycoses profondes

Teigne du cuir cheveluTeigne du cuir chevelu Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Teigne du cuir cheveluTeigne du cuir chevelu Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques Le traitement en première intention utilise la Griséofulvine(Grisefuline ®)

Lésion cutanéeLésion cutanée Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Lésion cutanéeLésion cutanée Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques Étiologie : dermatophytes ou CandidaAutre molécule: terbinafine (Lamisil crème 1%)

KétoconazoleKetoderm ®

crème Traitement topique des infections de la peau à dermatophytes, des candidoses cutanées, du Pityriasis versicolor

Lésion des onglesLésion des ongles Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Lésion des onglesLésion des ongles Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Bifonazole + uréeAmycor onychoset ®

Étiologie : dermatophyte ou Candida

Onychoset =pommade + grattoir + pansements adhésifs

pâte dermique + pansement occlusif pendant 24 heures.

éliminer la partie ramollie de l'ongle à l'aide du grattoir.

Renouveler toutes les 24 heures

1 à 3 semaines de traitement

Poursuivre le traitement:

Amycor crème à 1 %, 4 à 8 semaines

Autre: Amorolfine (Loceryl ® ) sol filmogène

Muguet buccalMuguet buccal Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Muguet buccalMuguet buccal Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

MiconazoleDaktarin ®

Gel buccal Le produit doit être administré à distance des repasou au moins 10 minutes après. Dans la mesure du possible, il doit être conservé dans la bouche 2 à 3 minutes avant d'être avalé.

Polyènes (Nystatine A, Mycostatine®) en suspension buvable

Vulvo-vaginiteVulvo-vaginite Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Vulvo-vaginiteVulvo-vaginite Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

SertaconazoleMonazol ®

OmoconazoleFongarex ®

FenticonazoleLomexin ®

ÉconazoleGyno-pevaryl LP150 ®

Libération Prolongée

OvuleCapsule (Lomexin®)traitement monodose

il est recommandé d'associer aux ovules gynécologiques une crème antifongique appliquée localement

Œsophagite à CandidaŒsophagite à Candida Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Œsophagite à CandidaŒsophagite à Candida Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

FluconazoleTriflucan ®

Polyènes (Nystatine A, Mycostatine®) en suspension buvable

Poudre pour suspension buvable

Solution buvable

ItraconazoleSporanox ®

Septicémie à CandidaSepticémie à CandidaCas clinique

(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Candidose systémiqueCandidose systémique

Septicémie à CandidaSepticémie à CandidaCas clinique

(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

C. krusei, C. glabrata résistants au fluconazole

FluconazoleTriflucan ®

VoriconazoleVfend ®

IVrelais oral(gélules)

Candidose systémiqueCandidose systémique

IVrelais oral

(cp pelliculés)

Caspofungine (Cancidas®) , Anidulafungine (Ecalta®)

Micafungine (Mycamine ®)

Posaconazole (Noxafil®)

Voie oraleSuspension

buvable

Cryptococcose méningéeCryptococcose méningée Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Cryptococcose méningéeCryptococcose méningée Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques1ère intention : Amphotéricine B (Fungizone®, Ambisome®; Abelcet® ) + 5-Fluorocytosine (Ancotil®) Puis relai avec Fluconazole (diffuse bien dans le LCR)

Echinocandines : inactives sur Cryptococcus neoformans

FluconazoleTriflucan ®

ItraconazoleSporanox ®

IVgélules

gélules

Aspergillose pulmonaire invasiveAspergillose pulmonaire invasive Cas clinique(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

Aspergillose pulmonaire invasiveAspergillose pulmonaire invasiveCas clinique

(type)

DCI /Spécialité

Formegalénique

Résistance

Remarques

VoriconazoleVfend ®

FluconazoleTriflucan ®

ItraconazoleSporanox ®

gélules IVgélules

IVrelais oral(cp pelliculés)

Amphotéricine B (Ambisome®)

Caspofungine (Cancidas®), Anidulafungine (Ecalta®) => en association ou non avec Vfend®

1ère intention

IsavuconazoleCresemba®