Pr Alexandre OUATTARAService d’Anesthésie Réanimation II, Hôpital du Haut-Lévêque,

Pôle d’Anesthésie-Réanimation, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux

Comité de Sécurité Transfusionnelle et Hémovigilance, CHU Bordeaux

Adaptation Cardiovasculaire à l’ischémie (Unité INSERM 1034)

alexandre.ouattara@chu-bordeaux.fr

MMéédicaments Ddicaments Déérivrivéés du Sang (MDS) s du Sang (MDS)

1

• Volume sanguin circulant

• Pouvoir oxyphorique

• Comp étence h émostatique

• Volume sanguin circulant

• Pouvoir oxyphorique

• Comp étence h émostatique

Si perte sanguines 20% VST

seuil: 7seuil: 7--9 g.dL9 g.dL--11

Transfusion de concentrTransfusion de concentr éés de s de globules rouges (CGR) globules rouges (CGR)

Carson et al. Lancet 1996 ; 348 : 1055-1060

Carson et al. JAMA 1998 ; 279 : 199-205

Hebert et al. JAMA 1995 ; 273 : 1439-1444

Zollinger et al. Anesthesiology 1997 ; 87 : 985-987

• Volume sanguin circulant

• Pouvoir oxyphorique

• Comp étence h émostatique

• Lié à leur taille (supérieure à celle des plaquettes)

• Maintien en périphérie du flux la plaquettes (favorise adhésion pariétale plaquettaire)

Effet rhEffet rhééologique des globules rougesologique des globules rouges

Ouakine-Orlando B, Anesthesiology 1999 ; 90 : 1454-1461

Hématocrite > 30 % (globule rouge plaquette )

Hématocrite < 25 %

Sens du flux

7

Facteur de mauvais pronostic

Ferrara et al. Am J Surg 1990;160:515-8

SurvivantsDécédés

InjuryScoreSeverity 55±4 55±2

Unitésérythrocytaires 18±2 26±9

Coagulopathie"clinique" 24% 74%

Hypothermie<34°C 36% 80%

Popula on:45Polytrauma sés≥12CGR

Maegele M et al. Injury 2007;38:298-304

SHOCK 2012;38:450-8

1

2

3 4

SHOCK 2012;38:450-8

Facteurs aggravants

Triade lTriade l éétale tale

Engstrom M et al. J Trauma 20065;61:624-8

Gosgriff N et al. J Trauma 1997;42:857-61

Ferrara A et al. Am J Surg 1990;160:515-8

Coagulopathie(traumatisme cellulaire,

hypoperfusion, hémodilution, consommation, pertes,

hyperfibrinlolyse, anémie, hypoCa)

Acidose

métabolique

Hypothermie

FVFg FIX

Anesthesiology 1988;69:839-45

(FVIII)(FII, FVII, FX, FXII, AT III)

Diminution non proportionnelle à la quantité de CGR transfusés

40% 70%

Hiippala ST et al. Anesth Analg 1995;81:360-5Murray DJ et al. Anesthesiology 1988;69:839-45

Pla

tele

tsco

un

t (.

10

3/m

m-3

)

Thrombopathie (anémie, colloïdes, hypothermie) : diminution agrégation

induite par ADP et de l’adhésion collagène

Plaquettes

Mécanisme complexe

• Déperdition (spoliation sanguine)

• Hémodilution (inatrogénie±)

• Aggravation (hypothermie, acidose, citrate,…)

• Consommation (état de choc, dommage tissulaire,

inflammation…)

• Anomalies spécifiques (hémostase primaire…)

d’après Eber WN. Transfus Apheresis 2002;27:83-92

2020--25% MS 25% MS

3030--40% 40%

5050--100 G/L100 G/LA oublie

r…

Rationnel physiopathologique

GRGR//plasmaplasma//PLTPLT 1

J Trauma 2007; 63: 805-13

Cohorte de soldats bénéficiant d’une transfusion 10 CGR

Haemostaticcontro

l resuscitation

Haemostaticcontro

l resuscitation

NSNS

MorbiditMorbiditééinduite???induite???

J Trauma 2008;65:986-93

Observational cohort study (1995 and 2002) Isolated coronary artery bypass (n=11 963)Impact of transfusion of packed red blood cells on morbidity and mortality

- univariate comparison and logistic regression

Tx Transfusion 5184 sur 11963 (49%)

Koch CG et al. Crit Care Med 2006; 34:1608-16

ConcentrConcentréé de facteurs?de facteurs?

Disponible sans délai (pas de décongélation)

Forte concentration en facteurs (X25 PVA)

Volume moindre (Transfusion Associated Cardiac Overload)

Compatibilité ABO non nécessaire

Pas risque de Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)

Pas de risque anaphylactique,

Pas d’apport de citrate

Pas de transmission virale (techniques d’élimination virale)

DON DE SANG PLASMAPHERESE

Centrifugation Produits sanguins labilesConcentrés globulairesConcentrés plaquettaires

Pool de plasmas

Fractionnement physicochimique

MEDICAMENTS DERIVES DU SANG (PLASMA)

Médicaments dérivés du plasma

ReceveurReceveur

PatientPatient

PSL MDS

Pharmacovigilance

Donneur Donneur

Hémovigilance

Fractionnement

Centrifugation Cytaphèrése

Don

Don

PLASMA

MEDICAMENTSDERIVES DU SANG

Mesures de sécurisation communesSélection des dons

Sécurisation du plasma

Qualité du plasma

Mesures spécifiques

Etapes de fractionnement

Technique d’inactivation et

d’élimination virale

Mesures de sécurisation communes (1)

• Contrôles qualité des plasmas (master pools)- Sérologies VIH et VHC

- Recherche Ag HBs

- PCR Parvovirus B19, VHC, VHA

• Quarantaine de 90 jours minimum

• Constitution du lot et contrôles avant fractionnement- Sérologies VIH et VHC

- Recherche Ag HBs

- PCR Parvovirus B19, VHC, VHA et VIH, VHB

– Procédés appliqués au cours de la fabrication

- Méthodes de purification (fractionnement à

l ’ éthanol, filtration chromatographique,

adsorption)

- Méthodes d ’ inactivation virale

(pasteurisation, solvant-détergent, pH4

pepsine)

- Méthode d’élimination virale (nanofiltration)

Mesures de sécurisation spécifiques (2)

• Fractionnement à l ’ éthanol (Albumine, Immunoglobulines)- Inactivation des virus enveloppés et précipitation

des virus (entités de haut PM)- Elimination de la protéine prion (Foster, 2000)

réduction >3 log

• Filtration chromatographique (ATIII, facteurs de la coagulation)- Elimination virale- Capacité de réduction de l’infectiosité prion

Mesures de purification (1)

• Pasteurisation : – Chauffage à 60°C pendant 10 h en milieu liquide- Efficace vis-à-vis des virus enveloppés (VIH,VHC, VHB)

- Efficacité partielle vis-à-vis des virus nus (VHA)

• Solvant-détergent – Incubation de la solution protéique en présence d’un solvant organique et d ’ un détergent d ’ origine végétal et une ou plusieurs étapes de chromatographies

- Efficace vis-à-vis des virus enveloppés

- Inefficacité vis-à-vis des virus nus

• Traitement pH4 - pepsine à 37°°°°C- Efficace vis-à-vis des virus enveloppés

- Efficacité partielle vis-à-vis des virus nus

Méthodes d’inactivation virale (2)

• Nanofiltration 35 nm : Procédéphysique de séparation utilisant un filtre composé de fibres creuses dont les parois sont constituées de l’empilement de 150 feuillets- Efficace vis-à-vis des virus enveloppés et nus- Efficacité vis-à-vis des Agents tranmissiblesnon conventionnel (ATNC)

Méthodes d’élimination virale (3)

Traçabilité :Augmenter la sécurité du patient

• Permet de prendre des mesures correctives• Permet aussi d ’anticiper et d ’éviter des problèmes éventuels chez les patients :– Écarter une unité de plasma avant la fabrication de

médicaments– Rappeler des lots de médicaments– Mettre en œuvre des actions préventives auprès des

patients

Permet d’établir à tout moment le lien entre :

Un donneur et les lots des médicaments (et réciproquement)

TraçabilitéEFS ⇔⇔⇔⇔ LFB

Un lot de médicament et les patients qui l’ont reçu (et réciproquement)

Traçabilitéhôpital

Traçabilité complète donneur ⇔⇔⇔⇔ patient (et réciproquement)

Traçabilité ascendante et descendante

+TraçabilitéEFS ⇔⇔⇔⇔ LFB

Traçabilitéhôpital

Albumines - Albumine 4% et 5%- Albumine 20%

Immunoglobulines - Polyvalentes- Spécifiques

Colles biologiques

Fractions coagulantes - Facteurs anti-hémophiliques- Facteur Willebrand- PPSB- Fibrinogène

Fractions antiprotéasiques - Anti-thrombine

Immunoglobulines

Polyvalentes

IV

-

Spécifiques

IV

IM

Polyvalentes – Spécifiques

Immunoglobulines polyvalentes (IGIV)

TEGELINE (LFB)50 mg/ml

- 10 ml (0,5 g) - 100 ml (5 g)- 50 ml (2,5 g) - 200 ml (10 g)

PRIVIGEN (Behring)100 mg/ml

- 50 ml (5 g) - 200 ml (20 g)- 100 ml (10 g)

OCTAGAM (Octapharma)50 mg/ml

- 10 ml (0,5 g) - 100 ml (5 g)- 50 ml (2,5 g) - 200 ml (10 g)

KIOVIG (Baxter)100 mg/ml

- 10 ml (1 g) - 100 ml (10 g)- 25 ml (2,5 g) - 200 ml (20 g)- 50 ml (5g)

GAMMAGARD (Baxter)50 mg/ml

- 50 ml (2,5 g) - 200 ml (10 g)- 100 ml (5 g)

Fibrinogène est le premier facteur de coagulation à

diminuer

Pas uniquement expliquée par la déperdition

Défaut de synthèse et accentuation de la dégradation

Hyperfibrinolyse

FibrinogFibrinogèène et transfusion massive ne et transfusion massive

Martini WZ et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;289:E930-

Martini WZ et al. Shock 2006;26:396-401

Importance du fibrinogImportance du fibrinogèène ne

Bolliger et al., Anesthesiology 2010

1,0-1,5 g.L-1 2,5-3,0 g.L-1

Risque hémorragique augmenté si taux de

fibrinogène < 150-200 mg.dL-1

Charbit B et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 266–73

Bell SF, et al. Int J Obstet Anesth 2010; 19: 218–23

Gerlach R, et al. Stroke 2002; 33: 1618– 23

Blome M, et al. Thromb Haemost 2005; 93: 1101– 7

Ucar HI et al. Heart Surg Forum 2007; 10: E392–6

Anomalies du fibrinogAnomalies du fibrinogèène ne

• Acidose accentue la

dégradation du fibrinogène

(X 1,8)

• Hypothermie diminue la

synthèse du fibrinogène

Fries D et al. Br J Anaesth 2010;105:116-21

• Préparation : Inactivation par solvant-détergent

• Présentation : Concentré lyophilisé à 1,5 g

• Débit d’administration peut atteindre 20 ml/min

Clottafact® - LFB

ROTEM

41DIU Bordeaux 2012

TESTS ROTEM®

• EXTEM: coagulation activée à l'aide d'une petite quantité de

thromboplastine tissulaire (Tissue Factor). Ceci entraîne le

début de la formation du caillot dans un délai de 70s et

permet d'évaluer la formation du caillot dans un délai de 10

minutes.

• Facteurs étudiés:

– VII, X, V, II, I.– Plaquettes.– Fibrinolyse.

42

• Fib-TEM: coagulation activée comme dans EXTEM (FT) +

inactivateur des plaquettes (cytochalasine D). – Caillot résultant dépend donc seulement de la formation et de la

polymérisation de la fibrine

– Analyse couplée au fib-TEM (MCFext-MCFfib) pour discuter

transfusion de plaquettes ou de fibrinogène

EPU TEM/LFB 2013

Caillot sanguin (microscopie Caillot sanguin (microscopie éélectronique)lectronique)

Control

Hémodilution avec

gélatine

(raréfaction des

réseaux de fibrine)

Apport de

fibrinogène

(densification du

réseau de fibrine)

Fries D et al. Br J Anaesth 2010;105:116-21

Etude rétrospective polytraumatisés militaires (n=252)

Transfusion massive (> 10 CGR/ 24 heures)

Impact du ratio Fg/CGR sur la survie (< 0,2 g Fg/GCR ou > 0,2 g Fg/CGR)

Rahe-Meyer N et al. Anesthesiology 2013;118:40

Indictions chirurgie aorte ascendante

Fibrinogène administré si: ACT<150 sec,

T> 36°C, pH> 7,30 et Hb > 8,5 g.dL-1

Dose : (22- FIBTEM) X (poids/70)X 0,5

gr/mm

Objectif de FIBTEM: 22 mm

Critère de jugement principal PSL

transfusés

Dose médiane 8 gr [DIQ:6-9]

Rahe-Meyer N et al. Anesthesiology 2013;118:40-50

Randomized Evaliation of Fibrinogen versus placebo in Complex Cardiovascular Surgery

(REPLACE) [NCT 014 756 69] Critère d’inclusion

- Chirurgie aortique ascendante avec ou sans procédure associée

- Variation de la masse de saignement (poids des compresses) à la fin de la CEC,

protamine effectuée et hémostase chirurgicale optimisée (poids des compresses

chirurgicale durant 5 min entre 60 et 250 g)

Température > 35°C

Dose guidée sur poids et MCF au FIBTEM

Critère de jugement principal Nombre de PSL total transfusé

Critères de jugement secondaires: nombre de patients sans de transfusion, drainage

chirurgical sur 12H et 24H,

Etude clôturée en septembre 2014. Résultats en attente

Investigateur principal Niels Rahe-Meyer, MD, PhD

• Facteurs vitamine-K dépendants :

-- PProthrombine (Fact. II)

-- PProconvertine (Fact. VII)

-- SStuart (Fact. X)

- Facteur Anti-hémophilique BB (Fact. IX)

- Protéine C, protéine S

- Petite quantité d’ATIII et héparine (0,5 UI/1 UI de facteur IX)

• Risque de transmission viral minime

• Concentration de facteurs X 25X 25 par rapport au PFC

ConcentrConcentréé de Complexe Prothrombinique de Complexe Prothrombinique ((PPSBPPSB))

Contre balancer le risque

pro-thrombotique

• Indications :

- Traitement et prévention accidents hémorragiques avec déficit global acquis en

facteur vitamine K dépendant (surdosage en AVK). Reversion des effets en 30 min

- Traitement et prévention des accidents hémorragiques en cas de déficits

constitutionnels en facteurs II et X

- Posologie= 25 UI/kg de FIX (11 UI/kg augmente immédiatement TP de 1,5 1,5 %)

ConcentrConcentréé de Complexe Prothrombinique de Complexe Prothrombinique ((PPSBPPSB))

• Modèle porcin de coagulopathie sur syndrome

hémorragique – Prélèvement sanguin (perte 65-70% du VST)

– Compensation avec HES + CGR (cell saver)

• Correction coagulopathie par CCP (Beriplex, 25 UI/Kg)

ou PFC (15 ou 40 ml/kg)

• Traumatisme fémoral ou splénique

Br J Anaesth 2009; 102:345-54

Fibrinogène

Hé

mo

sta

se (

%)

Temps (min)

Temps nécessaire à obtenir une

hémostase ainsi que le

saignement sont

significativement diminués avec

le CCP

Vo

lum

e (

ml)

Etude rétrospective (n=24)Syndrome hémorragique réfractaire (04/02-07/04)

Etude de deux cohortes de janvier 2005 et décembre 2007 (Allemagne versus Autriche)

Stratégie transfusionnelle différente (Plasma Frais versus Fg + Concentré Complexe

Prothrombinique)

Appariement statistique sur sexe, âge, ISS score, INR (n=18 n=18 /groupe)

Critère de jugement : mortalité intra-hospitalière, sepsis, SDMV, durée séjour

PFC CCP

Etude rétrospective historique avant 2004 (n=1441)/après 2009 (n=1582)

Impact d’un algorithme basé sur hémostase délocalisée (Point Of Care) et

d’une prescription privilégiée de Fg et CPP

Critère de jugement principale : produits transfusés

Görlinger K et al. Anesthesiology 2011;115:1179-90

Kozek-Langenecker SA et al.

Conclusion

• Issu de pools de PFC

• Mesures spécifiques de sécurité

• AMM spécifiques

• Gestion du syndrome hémorragique

• Alternative au PFC (PPSB+ Fg)?