Maîtrise des biais en épidémiologie quantitative

Florence Carpentier

Plan

1. Présentation de l’épidémiologie analytique

2. Déterminer et quantifier une association

3. Biais

4. Prise en compte des biais

2

I. Épidémiologie analytique

(explicative ou étiologique)

II. 1. Objectifs

• Recherche les causes d’un problème de santé– Quels sont les facteurs influençant l'incidence des problèmes de santé ?– Quels sont leurs rôles ?

• Analyser l’association entre maladie et facteur d’expositionex : le cancer du colon et la consommation de viande rouge

– Tester (statistiquement) si les risques sont différents entre sujets exposés ou non à certains facteurs

– Estimer l’écart entre ces risques

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facteur de risque ≠ facteur causal

• Facteur de risque : Toute variable liée statistiquement à une modification de l'événement étudié.

• Facteur causal :Facteur dont une modification en fréquence entraîne une modification de la fréquence de l’évènement étudié.

• Attention,

Relation statistique ≠ lien prouvé ex : consommation de glace et mort par noyade

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Facteur et indicateur de risque

• Il existe une définition plus précise qui distingue:– Facteur de risque : élément associé à la pathologie avec

causalité établie

– Indicateur de risque : élément associé à la pathologie sans en être la cause

• Par la suite, on s’intéressera à l’association (le lien) entre

– une Exposition (= un Facteur)

– Avec une maladie

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II.3. Les schémas d’étude

• Comparer les risques entre sujets exposés ou non

Études expérimentales

Études observationnelles

Exposition des sujets aux facteurs

« déterminée » par l’expérimentateur

Observée(sans intervention)

Permet d’identifier

facteurs causaux facteurs de risques

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L’approche observationnelle

• Répartition des expositions entre individus malades/non malades

• Ces expositions sont-elles plus fréquentes chez les malades que chez les non malades?

• Idéal : comparaison « toutes choses égales par ailleurs »i.e. seule l’exposition au facteur étudié varie

• Problème :Les individus exposés/non exposés sont-ils vraiment comparablesen dehors de l’exposition au facteur considéré ?

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Les schémas d’études

• Enquêtes de cohorte

• Enquête exposés/non exposés

• Enquêtes cas/témoins

• Enquêtes transversales :

– recueil en une seule fois de l’information concernant la maladie et l’exposition (enquête rétrospective)

• Enquêtes expérimentales

– notion de robustesse des études

• Expérimentale > exposés/non exposés > cohorte > cas témoins > tranversales

9

10

Enquêtes de cohorte

• Choix d’un grand nombre d’individus bien-portant(cohorte)

• Recueil de données concernant les facteurs auxquels ils sont exposés

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

M

M

1

2

3

4

5

Décès

• Suivis de tous les individus au cours du temps :

Développent-ils la maladie ?

• Si suivi régulier � données longitudinales

Tableau de présentation

Maladescas

non maladestémoins

Total

Exposés a b a+b

Non exposés c d c+d

a+c b+d n=a+b+c+d

•

11

II. Déterminer et quantifier une association

Déterminer si un facteur et une maladie sont associés.

• Le facteur est-il lié statistiquement à la maladie?

– Comparaison

• incidence chez les exposés/non-exposés

• exposition chez les malades/non malades (cas/témoins)

• Sont-elles significativement différentes ?

– Exposition et maladie sont-elles indépendantes?

– � Test du χ² d’indépendance

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Quantifier une association : Pourquoi?

• Pourquoi est-ce important de quantifier une association ?

– P.value ne suffit pas !

– Connaître la « force » de l’association :

• Pour guider les recommandations cliniques et thérapeutiques

• Comparer différentes associations

• MAIS quantification ≠raisonnement !

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Mesure de risque ou d’incidence

• Mesure du taux d’incidence de la maladie :

• nb nouveau cas / nb total

• Chez les exposés,Ie=R1 = a / (a+b)

• Chez les non exposés Ine=R0 = c / (c+d)

Malades non malades

Total

Exposés a b a+b

non exposés

c d c+d

a+c b+d n=a+b+c+d15

Mesures d’association

Modèle additif Modèle multiplicatif

Mesure d’association Différence de risque = ΔR = R1-R0

Risque relatif =RR= R1/ R0

Pas d’association ΔR =0 RR=1

facteur délétère ΔR >0 RR>1

facteur protecteur ΔR < 0 RR<1

ΔRAB ΔRA+ ΔRB RRA*RRB

• Estimation de la mesure d’association (précision : IC)

• Si IC de ΔR contient 0 ou IC de RR contient 1 ↔ H0 du test du χ² conservée. 16

Odds Ratio

• Cote (Odds en anglais) :– = Probabilité de survenue

d’un événement/ Probabilité de l’événement opposé

– =p/(1-p)

• Deux interprétations possibles de l’ Odds Ratio (OR)

• Rapport de cotes de risqueOR= OR1 / OR0 = ad/bc

• Cote de risque– Chez les exposés :

OR1= R1/(1-R1) = a/b– Chez les non exposés :

OR0= R0/(1-R0) = c/d

Malades non malades

Total

Exposés a b a+b

non exposés

c d c+d

a+c b+d n

• Rapport de cotes d’exposition :OR= OEC / OET = ad/bc

�Cote d’exposition

�Chez les cas : OEC=a/c

�Chez les témoins : OET=b/d17

Odds Ratio : interprétation

• Interprétation– Si OR>1 � facteur de risque

– Si OR<1 � facteur de protection

– L’interprétation plus complexe que celle du RR

• Si la prévalence de la maladie est faible (<5%),l’OR est une bonne approximation du RR ( =(a/(a+b))((c+d)/c)) ) car a+b≈b et c+d ≈d.

• Modèle multiplicatif

• Estimation de OR (précision IC)– Si IC contient 1 ↔ H0 du test du χ² conservée.

18

Lien OR et RR

)1(1 0 −+=

ORR

ORRR

R0 = risque de maladie dans la population des individus non exposés

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Intervalle de confiance d’un RR et OR

Remarque :Utilisation de ln(RR) et ln(OR) pour le calcul des intervalles de confiance.Ces variables transformées ont des distributions qui tendent vers une loi normale.

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ΔR, RR ou OR ? Que choisir ?

• On étudie un seul facteur : Equivalents

– ΔR=0 ↔ RR = 1 ↔ OR=1

– Pour deux expositions E1 et E2 :

• ΔR1>ΔR2 ↔ RR1>RR2 ↔ OR1>OR2

• Plusieurs facteurs

– Connaissance de la maladie Ex : cancer : modèle multi-étapes (ordonnées et irréversibles) �modèle multiplicatif

– Adéquation aux observations ( Entre deux populations, ΔR stable? RR stable ?)

– � Le plus souvent le modèle multiplicatif (OR, RR)21

RR, OR et types d’enquêtes

• Rappel :

– Cas-témoins : 2 échantillons malades/non malades

– Cohorte : Exposés/non exposés

• Estimation RR

– Nécessite les estimations de R0 et R1

– Possible dans les études cohortes, exposés-non exposés

– Impossible dans cas-témoins(proportion de malades choisie par l’expérimentateur � pas représentatif du risque de la maladie dans la population)

• Estimation OR

– Nécessite les estimations de R0 et R1 ou des cotes d’exposition chez les malades ou non malades

– Possible pour toutes les enquêtes

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Exemple : Association Vitesse de croissance précoce et risque de surpoids à l’adolescence

• 325 adolescents (8 à 17 ans)

– Collecte de mesures anthropométriques dont la masse grasse

– Rétrospectivement : données de la petite enfance à partir desquelles sont estimées la vitesse de croissance (en hauteur) à partir d’un modèle mathématique

• Comparaison :

– Surpoids ou non

– Vitesse de croissance > 1 écart-type ou non

Il semble exister 2 périodes critiques dans la petite enfance : avant 6 mois et après 2 ans.

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III. Les différents biais rencontrés enépidémiologie analytique

Biais en épidémiologie analytique

Biais : écart systématique entre l’estimation de la valeur d’une association entre une exposition et une maladie et la vraie valeur (inconnue) de cette association

• Les différents types de biais

– Biais de sélection

– Biais de classement

– Biais d’indication

– Biais de confusion

• Attention :

• Biais ≠ Erreurs aléatoires (autour de la vraie valeur)

Biais

(Espérance )

Erreur

(Variance)

Vraie valeur

Mesure

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Les trois tâches majeures de l’épidémiologiste

• Avant les analyses :Prévenir les biais � protocoles des enquêtes

• Pendant les analyses :Les prendre en compte (les identifier et éliminer si possible)

• Après les analyses :Discuter des biais résiduels éventuels� la conclusion des analyses

• Toute enquête comporte des biais.Ils ne suppriment pas la valeur de l’enquête,mais limitent les conclusions.

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Biais de sélection• Apparaît lors de l’échantillonnage

– Idéal : tirage aléatoire dans la population cible

– Pratique : Pas population cible mais une sélection

– Si la sélection est liée à la maladie, il y a un biais

• Exemple :

• questionnaire sur la santé

– Volontaires : svt plus soucieux de leur santé !!!

• Enquête entre exposition aux iso-cyanates et fonctions respiratoires dans une entrepriseTirage au sort des individus présents le 17 JanvierBiais ?

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Biais de classement

• Origine du biaisErreur de mesure (maladie / exposition)

• non différentiel (erreur indépendante de la maladie)– Enquête entre tabagisme passif (exposition) et troubles

lipidiques (maladie) du sujet non fumeur

�Auto -évaluation du temps passé avec des fumeurs

⇒ Erreur probable sur mesure

• différentiel (erreur dépendante de la maladie)– Enquête entre « trouble du sommeil de l’enfant entre 0-6 mois

» et « mort subite de l’enfant » (MSE)

� Les parents traumatisés par la MSE vont plus souvent sur-estimer l’exposition de l’enfant décédé

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Conséquence du biais de classement

• Biais de classement non différentiel– Erreur aléatoire (« bruit »)– La force de l’association est sous-estimée⇒ Les OR ou RR se « rapprochent » de 1

• Biais de classement différentiel– Erreur différente chez les malades/non malades

(ou exposés/non-exposés)– Si les malades

• sur-estiment l’exposition ⇒ OR ou RR sur-estimé• sous-estiment l’exposition ⇒ OR ou RR sous-estimé

– Pour éviter ce biais : mesure de l’exposition à l’aveugle de la maladie (et vice et versa)

29

Biais de confusion

• Illustration introductive n°1– Question : Quelle est l’association entre la fréquence respiratoire

d’une vache et la concentration élevée en éosinophiles (% parmi leucocytes totaux) ?

30

Biais de confusion

• Mais attention…

31

Biais de confusion

• Soit – E, exposition– M, maladie– X, exposition

• Un facteur de confusion (X) : Lors des analyses, si cette variable n’est pas prise en compte, elle crée un biais dans l’estimation de l’association entre E et M.

• Effet du facteur de confusion : imprévisible.

La véritable association entre E et M peut être – Renforcée, amoindrie, effacée, inversée la véritable

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Origines du biais de confusion

• Origines diverses

– E n'a pas été « attribuée » à chaque individu indépendamment de ses caractéristiques (comme on le ferait dans l’approche expérimentale)

– E est associée à (au moins) une caractéristique de l’individu qui est l’une des vraies causes de la maladie

• Remarque

– Biais de confusion défini au niveau de la population

– Biais de classement défini au niveau individuel (pour chaque individu, on peut se demander s'il y a une erreur sur la mesure de E)

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Déterminer un biais de confusion potentiel

• X est un facteur de confusion potentiel si

– X associée à E dans la population source (En pratique, avec p.value < 0,20)

– X est associée à M dans la population source (p.value < 0,20)

– X n’est pas une conséquence de M

• Ces 3 critères sont nécessaires (mais non suffisants) pour que X soit un facteur de confusion.

L.Desquilbet

34

Retour à l’exemple

– E = « fréquence respiratoire » (FR),

– X = « présence de larves»,

– M = « inflammation »

– « ? » = question de recherche

Exposition « présence de larves » est un facteur po tentiel de confusion :1) « Larves » est associée à «FR» 2) « Larves » est associée à « inflammation »3) « Larves » ne sont pas causée par « inflammation »

L.Desquilbet

35

Le biais de confusion

On a observé en brut (sans « Larves ») une somme

– de la vraie relation entre « FR » et « Inflammation » : -

– de la relation qui passe par « Larves » : ++

⇒ « Larves » a joué un fort rôle de confusion dans l’association entre « FR » et « Inflammation »

� « Larves » est un facteur de confusion pour l’association entre FR et inflammation

L.Desquilbet

36

IV. Prise en compte du biais de confusion

Différentes façons de prise en compte

• Lors de la rédaction du protocole

– Tirage au sort (approche d’intervention)

– Appariement (enquêtes cas-témoins)

– Restriction (possible mais réduction des données)

• Lors de l’analyse (biais de confusion)

– Stratification

– Standardisation

– Méthode d’ajustement par pondération par l’inverse des variances

– Ajustement(s) dans un modèle de régression multivarié

38

IV.1 La stratification Exemple sur le syndrome de Down (1)

Etudier l’association entre

• le rang de naissance de l’enfant (E)

• et le syndrome de Down (trisomie 21) (M)

L’âge maternel (X) est facteur de confusion potentiel• est associé au rang de naissance (E)• est associé à la présence de trisomie 21 chez l’enfant (M)• n’est pas une conséquencede (M) 39

La stratification – Exemple sur le syndrome de Down (2)

• Analyses brutes

– Analyse brute de l’association entre le rang de naissance (E) et le nombre de cas de trisomie 21 (M) pour 1000 naissances.

⇒⇒⇒⇒ Plus le rang est élevé,plus le risque detrisomie 21 est important

40

Exemple : Analyse stratifiée sur l’âge maternel

• A un âge maternel donné (X) , pas d’association entre E et M (le rang de naissance et la présence de trisomie 21 chez l’enfant).

L’association brute observée entre E et M totalemen t expliqué par l’âge maternel (X).

41

La stratification : Principe

• X : facteur de confusion pris en compte

• Stratification :

– estimer l’association entre E et M (calcul de l’OR ou du RR)

– selon les différentes valeurs (= strates) de X

⇒ On supprime par conséquent l’association entre X et E

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La stratification : Remarques

• Nombre limité de facteurs de confusions

– Si N facteurs de confusion binaires� 2N strates à analysée

⇒ Nécessité d’utiliser la modélisation multivariée (régressions linéaire, logistique, …)

• Si l’association dans chacune des strates ≠ association brute ⇒ variable de stratification = facteur de confusion

• Techniques plus avancées qui à partir de la stratification calculent un indicateur commun aux différentes strates.Ex : calcul d’ajustement par pondération par l’inverse de la variance (pas vu ici)

43

IV.2. Modèles multivariés

• Avec les méthodes par stratification

– Nombre limité de facteurs de confusion pris en compte

– Considère seulement les variables qualitatives • Variable quantitave à transformer en classes (définies arbitrairement)

� peut conduire à des biais de confusion résiduel � toute l’information contenue dans X n’est pas prise en compte

⇒ La modélisation multivariée permet de résoudre ces problèmes,

– Modèles � Hypothèses à vérifier

– Méthodes plus délicates • Choix entre différents modèles

• Visualisation difficile

• Interprétation des coefficients difficiles (intéraction !!!)

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Présentation des modèles multivariés

• Notations :

– E, exposition d’intérêt

– X1, X2, …, Xp, facteurs de confusion potentiels

• Un modèle multivarié est un modèle où la maladie (quantifiée par une valeur Y) est reliée par une fonction F aux expositions d’intérêt et aux facteurs de confusions potentiels.

– E(Y)=f(E,Xi)

• Rôles de E et des Xi

– Etude de l’association entre E et M : rôles dissymétriques

• En pratique, on étudie successivement plusieurs exposition E.Une même variable peut être X et E.

– Etude prédictive : rôles symétriques

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Quel modèle de régression multivarié ?

• Le choix d’un modèle multivarié est dictée par la nature de la variable maladie (variable Y)

• Y quantitative : régression linéaire multiple (ANCOVA)

– Rappel

iidN

XEY

i

i

p

jjijii

²),0(~1

σε

εββα +++= ∑=

∑=

++=p

jjijii XEYE

1

)( ββα

46

Modèle (ou régression) logistique

• Y dichotomique, 0 ou 1 (malade/non-malade)

• Fréquence de la maladie est mesuré par un risque

– Etude de prévalence ou d’incidence au cours d’une période fixée

– Cas-Témoin

• Régression linéaire plus possible (Y =0 ou 1)

E

Y1

00

47

Les différences par rapport au modèle linéaire classique

• Y= 0 ou 1

– Hypothèse impossible : Y suit une loi normale

– Yi suit une loi binomiale de paramètre piE(Yi)=pi

• On ne peut plus écrire

– 0 ≤ pi ≤ 1

– Transformation nécessaire

• Plusieurs transformations possibles

• La plus usuelle la transformation logit

∑=

++==p

jjijiii XEYEp

1

)( ββα

48

Fonctions logistique et sigmoïde

Fonction logit Fonction sigmoïde (relation dose-effet)

Avec 0 <p< 1, -∞<logit(p)< +∞

Wikipedia

Avec -∞<x< +∞, 0<f(x)<1

49

Modèle logistique

)(~ ii pBerY

))(exp(1

1)(logit

1

1∑

∑

=

= ++−+=⇔++=

p

jjiji

i

p

jjijii

XE

pXEp

ββαββα

Remarque 1: Le modèle est multiplicatif (et pas additif comme le modèle linéaire classique).

Remarque 2: Le modèle logistique appartient aux modèles linéaires généralisés(cf cours de statistiques).

E

Y1

00

50

Interprétation des coefficients dans le modèle logistique

– Y = 0/1 (malade/non malade)

• 2 remarques préalables :

P=Pr(Y=1|E)= �

�����((α+ βE) )

↔ log(

� )=logit(P)= α+ βE

OR1,0= �/(� �)

�/(� �)

↔ Ln(OR1,0)=logit(��)-logit(��)51

E, variable qualitative à 2 classes, E=1 ou 0

• P1=Pr(Y=1|E=1)

• P0=Pr(Y=1|E=0)

• Ln(OR)=logit(P1) –logit(P0)=(α+β)- α = β

logit(P1)= α+ βx1 = α+ β

logit(P0)= α+ βx0 = α

logit(P)= α+ βE

OR=exp(β)

52

E, variable qualitative à plusieurs classes

• Analogue à variable qualitative dans un modèle linéaire classique (ANOVA)

• Si E possède k classes,• Estimation de k βj

• Ajout d’une contrainte,Le plus souvent une classe est choisie comme témoin� β=0

• Pk=Pr(Y=1|E=k) P0=Pr(Y=1|E=temoin)logit(Pk)= α+ βk logit(P0)= α

• Log(ORk,0)= logit(Pk)-logit(P0)= βk

0Rk,0 =exp(βk )53

Exemple : étude de l’association entre tabagisme (E) et cancer de la vessie (M)

• Exposition : tabagisme, 4 classes

– 0 : non fumeur

– 1 : tabac brun

– 2 : tabac mixte

– 3 : tabac blond

• Classe témoin : non fumeur, β0=0

• Estimation obtenue : logit(^P)= -1.47+1.66 E1+2.56 E2+ 1.8 E3

05.6ˆ

94.12ˆ

26.5ˆ

8.1ˆ

2,0

56.2ˆ

2,0

66.1ˆ

1,0

"

2

1

===

===

===

eeRO

eeRO

eeRO

β

β

β

54

• Analogue au modèle de régression linéaire� Estimation d’un seul paramètre

• P(x)=Pr(Y=1|E=x)

•

• Log(ORx+1,x)= logit(P(x+1))-logit(P(x))= α+ β (x+1) –(α+ β x ) = β

• Attention : dépend de l’unité de E.

E, variable quantitative ou qualitative ordinale

logit(P(x))= α+ β x

logit(P(x+1))= α+ β (x+1)

0Rx+1,x =exp(β)55

• Ex : Nb moyen de cigarettes fumées par jour (E)

• Estimation obtenue du modèle logistique :

– Logit(^P)=-1.21+ 0.64 E• Ce qui donne :

– OR1,0=OR2,1=OR3,2=OR4,3=exp(0,64)=1,9

– OR2,0=OR3,1=OR4,2= exp( 0,64*2)= 3,6

– OR3,0=OR4,1= exp( 0,64*3)=6,8

– OR4,0=exp( 0,64*4)=12,9

Conso 0 1-19 20-39 40-59 >59

Codage de E 0 1 2 3 4

Exemple : étude de l’association entre

tabagisme (E) et cancer de la vessie (M)

56

Interprétation des coefficients dans le modèle

logistique multiple

Plusieurs variables

• E, facteurs d’intérêts

• Xj (j=1,…,p), facteurs de confusion potentiels

• La valeur des βi estimées dépendent de la présence des autres variables � Prise en compte des facteurs de confusion (Xi)

• ORa, ajusté sur les Xi

« variation du risque d’apparition de maladie lorsque seule la

variable E est modifiée, l’exposition aux variables Xi étant

inchangée »ORa=exp(β)

))(exp(1

1)(logit

1

1∑

∑

=

= ++−+=⇔++= p

jjiji

i

p

jjijii

XE

pXEp

ββαββα

57

• Estimation et tests, intervalles de confiance des paramètres

• Choix des modèles et sélection de variables

• …. (cf cours de statistiques)

58

Conclusions

Limiter les biais

• Objectif : estimation de l’OR (ou du RR) causal– Plus les biais sont nombreux, plus estimation éloignée (en

espérance)

• Limiter les biais de– Confusion : Identifier et prendre en compte – Sélection : Eviter les processus de sélection dépendant à la

fois de la maladie et de l’exposition d’intérêt principal (E)– Classement

• Différentiel : - Evaluer X à l’aveugle de la maladie- Evaluer la maladie à l’aveugle de toutes les expositions

• non différentiel : Réduire l’erreur aléatoire de mesure sur les expositions et sur la maladie

60

Interprétation d’une mesure d’association significative

• Si un OR brut quantifiant l’association entre E et M est significativement différent de 1

– On conclut à une association significative entre E et M.

– Dans la population, il y a de grandes chances pour que cette association existe

• Interdiction de mettre une quelconque notion de causalité avec un OR brut

61

Interprétation d’une mesure d’association non significative

Si un OR ajusté quantifiant l’association entre E et M n’est pas significativement différent de 1

• On ne peut pas conclure à une association significative entre E et M

• Biais ?La véritable association est peut-être masquée par des biais.Ont-ils été pris en compte (biais de confusion) ?

• Puissance statistique ? Etait-elle suffisante? • Si on pense que l’estimation est non (ou très peu) biaisée, on

conclut qu’à niveau égal des facteurs de confusion pris en compte, E ne semble ni augmenter ni diminuer les risques de présence de la maladie.

62