FACTEURS DE RISQUE ET FACTEURS DE RISQUE ET

DEPISTAGE DU DEPISTAGE DU

CARCINOME CARCINOME

HEPATOCELLULAIREHEPATOCELLULAIRE

Michel BEAUGRANDMichel BEAUGRAND

Hô pital Jean Verdier - 93140 BondyHô pital Jean Verdier - 93140 BondyAP-HP - Université Paris 13AP-HP - Université Paris 13

El Serag et al. Gastroenterology 2007;132:2557-76

Taux /100 000 ajustés sur l’âge Mortalité

1- Grandes disparités géographiques d’incidence et de mortalité

Epidémiologie

2- Forte association avec les maladies chroniques du foie

Foie cirrhotique > 90%

Maladie chronique du foie

Foie non cirrhotique < 10%

Foie sain

+++

très rare

Epidémiologie

3- Mortalité globale toujours élevée

Essai CHC 90 (1990-1994)

0 1 2 3

45%

33%

20%

n=779n=779

Su

rvie

glo

bale

Années

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.2

.3

.1

1

0

Epidémiologie

4- Augmentation d’incidence etde mortalité dans les pays développés

Bouvier et al. BEH 2003:41/42;207-8

Tau

x s

tan

dard

isés Hommes

Femmes

14.0

12.0

10.0

8.0

6.0

4.0

2.0

0.0

1980 1985 1990 1995 2000

Mortalité

Incidence

Mortalité

Incidence

France

Epidémiologie

France : situation actuelle et projection

Livre Blanc HGE - SNFGE 2001

5 5004 300Pancréas

6 7005 000CHC

7 3005 700Œsophage

45 00035 000Côlon-rectum

20202000

Epidémiologie

Incidence et mortalité - Cancer du foieIncidence et mortalité - Cancer du foie

http://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/estimations_cancers/donnees_localisation/fohttp://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/estimations_cancers/donnees_localisation/foie/evolution_g.htmie/evolution_g.htm

Epidémiologie

INVs

1980-2005

DEPISTAGE UTILEDEPISTAGE UTILE

- Maladie graveMaladie grave- Population à risque bien ciblé ePopulation à risque bien ciblé e- Outils de dé pistage simples et Outils de dé pistage simples et

performantsperformants- Confirmation diagnostique possibleConfirmation diagnostique possible- Traitement curatif possibleTraitement curatif possible

CHCCHC

DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC

cirrhosecirrhose

maladie chronique du maladie chronique du foiefoie

insuffisance insuffisance hé patocellulairehé patocellulaire

agent causalagent causal

rupture de rupture de VOVO

inf. d’asciteinf. d’ascite

asciteascite

2 - 6% par an2 - 6% par an

LE CHC CURABLELE CHC CURABLE

• Nodule(s)Nodule(s)– diamè tre 3 - 5 cm≤diamè tre 3 - 5 cm≤– nombre 3≤nombre 3≤

• AbsenceAbsence– d’extension vasculaired’extension vasculaire– de mé tastasede mé tastase– de contre-indication au de contre-indication au

traitementtraitement

DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC

cirrhose

nodule = CHC

ré section ?

é cho + AFP

6 - 12 mois

Population

Mé thodes

Procé dure diagnostique

Traitement

ETUDES CLINIQUESETUDES CLINIQUESn Incidence / an

Trait.

CHC < 3 cm (%)

Kobayashi 1985 Japon 95 1,9 1,0 25

Oka 1990 Japon 140 6,5 4,0 32

Colombo 1991 Italie 447 2,3 1,0 14

Pateron 1994 France 118 5,8 1,0 14

Cottone 1994 Italie 147 3,8 2,0 38

Zoli 1996 Italie 164 6,2 4,5 20

DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC

Pateron et al. J Hepatol Pateron et al. J Hepatol 1994;20:75-611994;20:75-61

Malades atteints de cirrhoseMalades atteints de cirrhose 118118

CHC dé pisté sCHC dé pisté s 1414

CHC unique < 3 cmCHC unique < 3 cm 33

Ré section chirurgicaleRé section chirurgicale 11

DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC

PaysPays Mé decinsMé decins Dé pistageDé pistagespé cialistesspé cialistes CHCCHC

ChalasaniChalasani Etats-Unis Etats-Unis 473473 84%84%

19991999

Ganne-CarriéGanne-Carrié France France 623623 96%96%

20022002

DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC

cirrhose

nodule = CHC

ré section ?

é cho + AFP

6 - 12 mois

facteurs derisque ?

petites lésionsfocales?

transplantation ?dest. percutanée ?

AFP ?TDM et IRM ?périodicité ?

Population

Mé thodes

Procé dure diagnostique

Traitement

MALADES A RISQUEMALADES A RISQUE

Incidence annuelle Incidence annuelle

du CHCdu CHC

Malades HBs Ag+Malades HBs Ag+ < 1%< 1%

Malades avec cirrhoseMalades avec cirrhose 2% - 6%2% - 6%

CIRRHOSIS A MAIN PREDICTIVE FACTOR OF CIRRHOSIS A MAIN PREDICTIVE FACTOR OF HCCHCC

Cirrhosis

Chronic hepatitis

0 12 24 36 48

5

10

15

20

Tsukuma et al. N Engl J Med 1993

RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS :WITH CIRRHOSIS :

THE CAUSE OF LIVER DISEASETHE CAUSE OF LIVER DISEASE

- - HCVHCV

- Ethanol- Ethanol

- HBV- HBV

- Iron overload- Iron overload

-Increased if combination of 2-Increased if combination of 2

Yuen et al. J Hepatol 2009;50:80-88

Dépistage

Yuen et al. J Hepatol 2009;50:80-88

Dépistage

CUMULATIVE INCIDENCE OF HCC IN PATIENTS CUMULATIVE INCIDENCE OF HCC IN PATIENTS WITH COMPENSATED CIRRHOSIS ACCORDING WITH COMPENSATED CIRRHOSIS ACCORDING

TO ETIOLOGYTO ETIOLOGY

HCV Incidence at 5 yearsJapan 30 %Europe and US 17 %

HBVChina 15 %Europe 10 %

Hereditary Hemochromatosis 21 %

Alcoholic Cirrhosis 8 %

PBC 4 %

From Fattovich et al Gastroenterology 127 : 2004

RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS: CIRRHOSIS:

EPIDEMIOLOGICAL FACTORSEPIDEMIOLOGICAL FACTORS

- - Male sexMale sex

- Advanced ageAdvanced age

- BMI and diabetes type IIBMI and diabetes type II

RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTSRISK FACTORS OF HCC IN PATIENTSWITH CIRRHOSIS :WITH CIRRHOSIS :

THE SEVERITY OF LIVER DISEASETHE SEVERITY OF LIVER DISEASE

- - Presence of esophageal Presence of esophageal varicesvarices

- Low prothrombin activity- Low prothrombin activity

- High serum bilirubin- High serum bilirubin

- Thrombocytopenia- Thrombocytopenia

RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTSRISK FACTORS OF HCC IN PATIENTSWITH CIRRHOSIS :WITH CIRRHOSIS :

MARKERS OF A PRENEOPLASTIC MARKERS OF A PRENEOPLASTIC STATESTATE

- Elevated serum AFP- Elevated serum AFP

- Presence of - Presence of macronodulesmacronodules

CLINICAL AND BIOLOGICAL FACTORS CLINICAL AND BIOLOGICAL FACTORS PREDICTING HCC IN CIRRHOTIC PATIENTSPREDICTING HCC IN CIRRHOTIC PATIENTS

Kato Tsukuma Iké da Bolondi Ganne Zoli(1992) (1993) (1993) (1993) (1996) (1996)n= 1068 n= 240 n= 795 n= 324 n= 151 n= 164122 CHC 28 CHC 221 CHC 26 CHC 31 CHC 34 CHC

AFP > 20 ng/ mL + + + + + +

Age > 50 y + + + - + ?

Liver failure - ? + + + +

Male Sex + - - - + +

Anti-HCV Ab ? + + - + -

Ethanol + - + - - ?

Ag HBs - + - - - -

Ac anti HBc ? + ? ? - -

Tobacco - + - ? ? ?

SCORE PREDICTIFSCORE PREDICTIF

Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8

Age > 55 ans

Sexe masculin

Anti-VHC +

TP < 70%

VO +

AFP > 15 ng/ml

SCORE PREDICTIFSCORE PREDICTIF

Velazquez et al. Hepatology 2003;37:520-7Velazquez et al. Hepatology 2003;37:520-7

Age > 55 ans

Sé rologie VHC +

TP < 75%

Plaquettes < 75 000

FACTEURS PREDICTIFSFACTEURS PREDICTIFS

G1:BMI <23.9, diabetes (-)

G2:BMI <23.9, diabetes (+)

G3:BMI 23.9 - 27.3, diabetes (-)

G4:BMI 23.9 - 27.3, diabetes (+)

G5:BMI >27.3, diabetes (-)

G6:BMI >27.3, diabetes (+)

38%

84%

N’Kontchou et al. AASLD 2003N’Kontchou et al. AASLD 2003

IMC et IMC et

diabè tediabè te

n = 771n = 771

SCORE CONSTRUCTIONSCORE CONSTRUCTION• Age Age < 60 years< 60 years 00

≥≥ 60 years60 years 11

• SexSex FemaleFemale 00

MaleMale 0.80.8• BMIBMI < 25 Kg/m²< 25 Kg/m² 00

25-30 Kg/m²25-30 Kg/m² 0.70.7

> 30 Kg/m²> 30 Kg/m² 1.11.1• Platelet countsPlatelet counts ≥≥ 130 000/m 130 000/m33 00

< 130 000/m< 130 000/m33 0.60.6

Low risk : Score 0 - 1Low risk : Score 0 - 1Moderate risk : Score 1,1 – 2,0Moderate risk : Score 1,1 – 2,0

High risk : Score > 2High risk : Score > 2

STUDY GROUP (N=722)

n=188

n =242

n =263

VALIDATION GROUP VALIDATION GROUP (N=241)(N=241)

n = 74

n =72

n = 81

HISTOLOGICAL PARAMETERS PREDICTIVE OF HISTOLOGICAL PARAMETERS PREDICTIVE OF THE OCCURRENCE OF HCC IN PATIENTS WITH THE OCCURRENCE OF HCC IN PATIENTS WITH

CIRRHOSISCIRRHOSIS

Large cell dysplasia Small cell dysplasia High proliferation (PCNA, Nor Ag, SPhase

fraction) Irregular regeneration Nucleolar hypertrophy (HBV) Increased liver iron content (alcohol) ? Oncocytes (HCV) ?

76 5 4 3 2 1 0

20

40

60

80

10

0

72 %

17 %

ADDITIONAL VALUE OF LARGE CELL ADDITIONAL VALUE OF LARGE CELL DYSPLASIADYSPLASIA

p = 0,0001

Ganne-Carrié, Hepatology 1996; 23: 1112-8

OCCURRENCE RATE OF HCC OCCURRENCE RATE OF HCC ACCORDING TO PCNA SCOREACCORDING TO PCNA SCORE

DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC

cirrhose

nodule = CHC

ré section ?

é cho + AFP

6 - 12 mois

facteurs derisque ?

petites lésionsfocales?

transplantation ?dest. percutanée ?

AFP ?TDM et IRM ?périodicité ?

Population

Mé thodes

Procé dure diagnostique

Traitement

METHODESMETHODES

• EchographieEchographie ++ ++

AvantagesAvantages LimitesLimitesSe > 80%Se > 80% Se = 50%Se = 50%

((nodule 3 cm)nodule 3 cm) (nodule 1cm)(nodule 1cm)

non invasifnon invasif CHC infiltrantCHC infiltrant

faible coûtfaible coût impossibilitéimpossibilitétechniquetechnique

Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35

METHODESMETHODES

• Alpha-fœtoproté ine sé riqueAlpha-fœtoproté ine sé rique

– Faible sensibilitéFaible sensibilitéconcent. normale si petit CHC : concent. normale si petit CHC :

80%80%

– Faible spé cificitéFaible spé cificitéhé patite chronique => 100 ng/mlhé patite chronique => 100 ng/ml

Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35

PERIODICITEPERIODICITE

• Croissance de la tumeurCroissance de la tumeur

Non dé tectableNon dé tectable

3 à 6 mois3 à 6 mois

Dé tectableDé tectable

=> => IntervalleIntervalle : 3 à 6 mois ?: 3 à 6 mois ?

Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6

Results (1)Results (1)

• 44 centers : july 2000 - february 2005

• Inclusions n = 1200

– US 6 months n = 596

– US 3 months n = 604

Age (yrs) 54.7 ± 10.6

Male sex (%) 69

Alcohol - HCV - others (%) 39 - 43 - 18

Child-Pugh A - B (%) 87.5 - 12.5

Results (2)Results (2)

91

[ 72 – 112 ]

51.5 ± 15.7

US 3 months

n = 604

170

[ 82 – 195 ]

51.7 ± 15.4

US 6 months

n = 596

Interval between US (days) **

Follow-up (months) *

* mean ** median [ Q1-Q3 ]

Results (4)Results (4)

Patients with Patients with cirrhosiscirrhosisn = 1200n = 1200

Nodule (no HCC)Nodule (no HCC)n = 37n = 37

No nodulen = 1163In

clus

ion

Fol

low

-up

Results (4)Results (4)

Patients with Patients with cirrhosiscirrhosisn = 1200n = 1200

Nodule (no HCC)Nodule (no HCC)n = 37n = 37

HCCn = 4

No nodulen = 1163

No HCCn = 33

Incl

usio

nF

ollo

w-u

p

Results (4)Results (4)

Patients with Patients with cirrhosiscirrhosisn = 1200n = 1200

Nodule (no HCC)Nodule (no HCC)n = 37n = 37

HCCn = 4

No nodulen = 1163

HCCn = 44

Nodulen = 258

No HCCn = 33

No HCCn = 214

Incl

usio

nF

ollo

w-u

p

Results (4)Results (4)Patients with Patients with

cirrhosiscirrhosisn = 1200n = 1200

Nodule (no HCC)Nodule (no HCC)n = 37n = 37

HCCn = 4

No nodulen = 1163

HCCn = 44

Nodulen = 258

HCCn = 34

No HCCn = 33

No HCCn = 214

No HCCn = 177

Incl

usio

nF

ollo

w-u

p

Cholangioc. n = 2Metastasis n = 1

Results (5)Results (5)

Confirmed HCC : 82 patientsConfirmed HCC : 82 patients

Diameter of largest nodule

Mean : 24.4 ± 16.3 mm

Median : 20 mm

Diameter (mm)

Fre

qu

ency

0 20 40 60 80 100

05

10

15

20

25

30HCC

• Uninodular 63.6%

80% ≤ 3 cm

• Multinodular 24.2%

56% 2-3 nod. ≤ 3 cm

• Infiltrative or diffuse 12.2%

P= 0.046

US 3 monthsUS 6 months

0 10 20 30 40 50 60 70

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

Results (6)

2 yrs

15.3%

23.6%

Incidence of detected nodule

according to randomization

group

P= 0.53

2 yrs

Incidence of HCC

according to randomization

group

0 10 20 30 40 50 60 70

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

Results (7)

US 3 monthsUS 6 months

3.1%4.5%

P= 0.72

0 10 20 30 40 50 60 70

0.0

00.

20.

04

0.0

60.

08

0.1

0

Months

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

Results (8)

2.0%

2.9%

US 3 monthsUS 6 months

Incidence of HCC ≤ 3 cm

according to randomization

group

2 yrs

Results (9)Results (9)

0

10

20

30

40

50

60

70

< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm

Gr 6 months

Gr 3 months

0

10

20

30

40

50

60

70

< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm

Gr 6 months

Gr 3 months

Nodule

according to randomization

group

HCCat the moment of

diagnosis

according to randomization

group

DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC

cirrhose

nodule = CHC

ré section ?

é cho + AFP

6 - 12 mois

facteurs derisque ?

petites lésionsfocales?

transplantation ?dest. percutanée ?

AFP ?TDM et IRM ?périodicité ?

Population

Mé thodes

Procé dure diagnostique

Traitement

CIRRHOSE + LESION CIRRHOSE + LESION FOCALEFOCALE

• CHC• Nodule dysplasique• Nodule régénération

• Cholangiocarcinome• Lymphome (VHC)• Métastase

• Angiome• Stéatose irrégulière

CHOLANGIOCARCINOMECHOLANGIOCARCINOME

Kobayashi et al. Cancer 2000;88:2471-7.

n = 206(5 ans : 24,4%)

n = 14(5 ans :

1,6%)

Cirrhose VHC

(n = 600)

ECHOGRAPHIEECHOGRAPHIE

•Nodule hypoé chogè ne ++Nodule hypoé chogè ne ++

•Nodule hyperé chogè neNodule hyperé chogè ne

1982 malades => 44 LF 30 ≤1982 malades => 44 LF 30 ≤mmmm

»AngiomeAngiome 2222

» CHCCHC 22 (50%)22 (50%)

Caturelli et al. Radiology 2001;220:337-32Caturelli et al. Radiology 2001;220:337-32

METHODES METHODES DIAGNOSTIQUESDIAGNOSTIQUES

• Marqueur sé riqueMarqueur sé rique AFPAFP

• ImagerieImagerie TDM / IRMTDM / IRM

• Biopsie dirigé eBiopsie dirigé e cyto / histocyto / histo

AFPAFP

CHC 3 nodules 3 cm≤ ≤CHC 3 nodules 3 cm≤ ≤

AFP (ng/ml)AFP (ng/ml) n = 97n = 97

< 20 < 20 4444 45%45%

20 - 200 20 - 200 3636 37%37%

≥ ≥ 200 200 1717 18%18%

Yamamoto et al. Hepatology 2001;34:707-13

IMAGERIEIMAGERIE

• TDM spiralé eTDM spiralé e

sans injectio

n

temps arté riel

temps portal

hypervasc. pré coce

hypodense

wash-out rapide

CIRRHOSE + LF CIRRHOSE + LF HYPERVASCULAIRE 2 ≤HYPERVASCULAIRE 2 ≤CMCM

• AngiomeAngiome

• Pseudo-lé sionPseudo-lé sionTrouble vasculaire ?Trouble vasculaire ?Fibrose ?Fibrose ?

Disparition possibleDisparition possible

Kamura et al. Abdom Imaging

2002;27:315-24

Kim et al. Radiology

2001;219:699-706

=> IRM

BIOPSIE DIRIGEEBIOPSIE DIRIGEE

• AvantagesAvantages

– PREUVE PREUVE

• Inconvé nientsInconvé nients– Faux né gatifsFaux né gatifs 5 - 30 5 - 30

%%

– Hé morragieHé morragie

– Greffe tumoraleGreffe tumorale 1 - 5 %1 - 5 %

PROCEDURE PROCEDURE DIAGNOSTIQUEDIAGNOSTIQUE

• Chez unChez un malade atteint demalade atteint de cirrhosecirrhose

– En cas de lé sion focale à En cas de lé sion focale à l’é chographie, la straté gie l’é chographie, la straté gie diagnostique dé pend de la diagnostique dé pend de la taille de la taille de la lé sion lé sion ::> 2 cm> 2 cm imagerie ±  AFPimagerie ±  AFP

1-2 cm1-2 cm biopsie dirigé e **biopsie dirigé e **

< 1 cm< 1 cm surveillance / 3 moissurveillance / 3 mois

Bruix et al. J Hepatol 2001;35:421-30Bruix et al. J Hepatol 2001;35:421-30

é chographie: lé sion focaleé chographie: lé sion focale

< 1 cm< 1 cm 1-2 cm1-2 cm > 2 cm> 2 cmDiag. non Diag. non invasifinvasif

BiopsieBiopsie

ImagerieImagerie/ 3 mois/ 3 mois

CHCCHCAugmentationAugmentation

de taillede taille

cirrhosecirrhose

• TDMTDM , , IRMIRM , , é cho de contrasteé cho de contraste• AFPAFP

Imag. typique Imag. typique (2)(2)

Imag. typique (1)Imag. typique (1)ouou

Hypervasc. art. +Hypervasc. art. +AFP > 200 ng/mlAFP > 200 ng/ml

Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36

StableStable> 18-24 > 18-24

moismois

Prévention – Dépistage - Diagnostic

Procédure diagnostique

QUE FAIRE EN CAS DE QUE FAIRE EN CAS DE MACRONODULES ?MACRONODULES ?

90 macronodules suivis 33 mois90 macronodules suivis 33 mois

- 28 CHC (31%) - incidence annuelle: 28 CHC (31%) - incidence annuelle: 11,3%11,3%- 15 macronodules indé tectables (17%)15 macronodules indé tectables (17%)

Borzio et al J Hepatol 2003;39:208-14Borzio et al J Hepatol 2003;39:208-14

• TraitementTraitement– Destruction percutané e ?Destruction percutané e ?– Transplantation ?Transplantation ?

CIRRHOSE SANS LF INITIALECIRRHOSE SANS LF INITIALE

• Surveillance é chographiqueSurveillance é chographique

1827 malades suivis pendant 7 1827 malades suivis pendant 7 ansans=> 287 lé sions focales:=> 287 lé sions focales:

CHCCHC n = 269 n = 269 (94%)(94%)

N. dysplasiqueN. dysplasique n = 13n = 13LymphomeLymphome n = 5n = 5

Caturelli et al. Am J Gastroenterol 2002;97:397-405Caturelli et al. Am J Gastroenterol 2002;97:397-405

• Qualité de l’imagerie initiale +++Qualité de l’imagerie initiale +++

DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC

cirrhose

nodule = CHC

ré section ?

é cho + AFP

6 - 12 mois

facteurs derisque ?

petites lésionsfocales?

transplantation ?dest. percutanée ?

AFP ?TDM et IRM ?périodicité ?

Population

Mé thodes

Procé dure diagnostique

Traitement

Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5

DEPISTAGE DU CHC

dé pisté s

non dé pisté s