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La recherche de l’HLA-B*5701
Pr Ch RABAUD,
Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy
SFLS, Strasbourg le 12/10/2007
HYPERSENSIBILITE à l’ABACAVIR
Réaction idiosyncrasique :
– rare ; survient dans environ 5 % des cas – indépendante de la dose– aggravation progressive des symptômes si le
traitement est poursuivi– disparition des symptômes en moins de 48 heures à
l’arrêt de l’ABC – Réapparition rapide et plus sévère en cas de
réintroduction
(NE PAS RE-INTRODUIRE)
Naisbitt DJ et al. Current Allergy and Asthma Reports 2003; 3:22-29. Shapiro LE, et al. Seminars in Cutaneous Medical Surgery 1996; 15:217–227.DeShazo RD, Kemp SF. Journal of the American Medical Association 1997; 278:1895–1906. Park BK, et al. Chemical Research in Toxicology 1998;
11:969–988. Pohl LR. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1988: 28:367–387
Description de la réaction d’hypersensibilité
Syndrome clinique multiviscéral se caractérisant par au moins 2 ou
plus des signes ou symptômes (par classe d’organes) suivants :
1) Fièvre
2) Éruption (habituellement maculo-papuleuse ou
urticarienne)
3) Troubles digestifs (nausées, vomissements,
diarrhée, douleurs abdominales)
4) Malaise général, fatigue - léthargie
5) Troubles respiratoires (dyspnée, toux, ou
pharyngite)
Quasi-systématiques ++
Marqueurs génétiques : Cohorte rétrospective de Perth
(2)
Abacavir
HSR+
n = 18
Abacavir HSR–
n = 167
Odds Ratio
IC 95%
p
HLA B 5701 14 (78 %) 4 (2 %) 117 (29-481)
< 0,0001
HLA DR7, HLA DQ3
13 (72 %) 6 (3 %) 73 (20-268) < 0,0001
HLA B5701
HLA DR7, HLA DQ3
13 (72 %) 0 (0 %) 822 (43-15675) < 0,0001
Contribution de l’haplotype ancestral 57.1 à l’hypersensibilité à l’ABC
Mallal S. et al., The Lancet 2002; 359
Marqueurs génétiques : Cohorte rétrospective de Perth
(1)
200 patients ont reçu de l’abacavir
18 patients ont développé une HSR
– tous caucasiens
– 16 hommes / 2 femmes
Groupe contrôle : 167 patients traités pendant > 6 semaines et n’ayant pas présenté d’HSR
Objectif : lien entre les allèles CMH* et HSR à l’ABC
Mallal S. et al., The Lancet 2002; 359*CMH = complexe majeur d’histocompatibilité / système HLA
Moins d’arrêts de traitements après mise en place du screening
génétique
0,0
0,05
0,10
0,15
0,20
1998/1999 2000/2001 2002/2003 2004 à 7/2005n = 68 n = 131 n = 107 n = 60
5
11
1#
1122
7
2
Avant le screening génétiqueAprès screening génétique
2#$
% d
e p
ati
en
ts n
aïf
s d
’AB
CA
rrêta
nt
le t
rait
em
en
t d
an
s les 6
sem
Arrêts de traitement pour EI possiblement reliés à l’ABC
Arrêts de traitement pour HSR à l’ABC
Mallal S. et al., EACS 2005, PS6/2
IAS 25/07/07
Étude PREDICT-1: Etude prospective, randomisée pour déterminer l’utilité clinique du dépistage du HLA-B*5701 afin de réduire le risque d’hypersensibilité à l’abacavir chez des patients VIH-1+ (étude CNA106030)
Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina J-M, Workman C, Tomažic J, Jägel-Guedes E, Rugina S, Kozyrev O, Flores Cid J, Hay P, Nolan D, Hughes S, Hughes A, Thorborn D & Benbow A on behalf of the PREDICT-1 study team.
Critères d’éligibilité
Principaux critères d’inclusion :
– Patients naïfs d’abacavir
– Patients justifiant cliniquement d’un traitement par l’abacavir avant l’inclusion dans l’étude
Principaux critères de non-inclusion :
– Contre-indication à l’abacavir
– Connaissance du statut HLA-B*5701 du patient
Screening Accord ABC SUIVI 6 SEM
Patients Naïfs
d’ABC, nécessitant
la mise sous ABC
SOC
Dépistage génétique
HLA B5701 +
HLA B5701 -
EXCLUSION
Suivi en aveugle Selon les recommandations
Randomisation
1:1
Critères principaux d’évaluation
Incidence de l’HSR à l’abacavir cliniquement suspectée au cours de la période d’observation de 6 semaines
Incidence de l’HSR à l’abacavir immunologiquement confirmée (diagnostic clinique + test épicutané positif 1) dans les 6 premières semaines de traitement
1. Évaluation centralisée par un comité d’évaluation clinique indépendant.
Lecture du test épicutané en aveugle par
un centre indépendant
Réaction immunitaire à médiation cellulaire
Outil de recherche pour identifier les patients ayant développé une réaction immunitaire cellulaire d’HSR à l’abacavir
Surface adhésive
Contôle: Vaseline
Contrôle: excipient
Abacavir 1%
Abacavir 10%
Phillips et al. AIDS 2002 and 2005Phillips et al. IAS 2007 Abstract MOPEB001 Lectures: 24 heures 48 heures
Spécificité du test épicutanédevant une HSR cliniquement
suspectée
Spécificité : 100/100 = 100 % IC 95 % [96,4 % ; 100 %]
* Les 100 premiers patients aprés 6 semaines de traitement par abacavir bien toléré
Test épicutané chez les patients* tolérants l’abacavir
Test épicutanéPositif
0
Test épicutané Négatif
100
Total 100
« Rappel »
Test cutané + Test cutané - HSR A B
Absence d’HSR
C D
Sensibilité = A/A+B
Spécificité = D/ C+D
Pourcentage de patients ayant un test cutané négatif
parmi les patient n’ayant pas développé une HSR à l’abacavir
VPP = A/ A+C
VPN= D/B+D
Spécificité du test épicutanédevant une HSR cliniquement
suspectée
Spécificité : 100/100 = 100 % IC 95 % [96,4 % ; 100 %]
* Les 100 premiers patients aprés 6 semaines de traitement par abacavir bien toléré
Test épicutané chez les patients* tolérants l’abacavir
Test épicutanéPositif
0
Test épicutané Négatif
100
Total 100
Population analysée
ITT (n = 1956) – nombre de patients randomisés
ITT exposé (n = 1772) – nombre de patients ayant pris au moins une dose d’abacavir
Populationanalysée
ITT évaluable (n = 1650) – tous les patients randomisés ayant débuté l’abacavir sans interruption pendant toute la période d’observation de 6 semaines ou ayant interrompu précocement le traitement dû à l’HSR.
Caractéristiques démographiques à l’inclusion
Bras Dépistage prospectif
ITT exposé n = 859
Bras Contrôle
ITT exposén = 913
Âge moyen - an (écarts) 42 (18-77) 42 (18-76)
Homme 74 % 71 %
Ethnie Blanche 84 % 84 %
D’origine africaine
12 % 12 %
Statut ARV : naïfs 19 % 18 %
Nouveau INNTI 11 % 10 %
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Inci
denc
e (%
)
3,4 %(27/803)
7,8 %(66/847)
2,7 %(23/842)
OR 0,40P < 0,0001
OR 0,03P < 0,0001
Bras contrôle
Bras dépistage prospectif HLA-B*5701
HSR cliniquement suspectée HSR immunologiquementconfirmée
HSR cliniquement suspectée et HSR immunologiquement confirmée
Analyse en ITT de la population évaluable
0,0 %(0/802)
IC95 [0,25 ; 0,62]
IC 95 [0 ; 0,18]
Analyse multivariée des facteurs associés à l’HSR (Odds
Ratio)
Facteurs associés HSR cliniquement
suspectée
HSR cliniquement suspectée avec
confirmation immunologique* (test épicutané +)
HSR cliniquement suspectée sans
confirmation immunologique†
Dépistage prospectif HLA-B*5701 vs contrôle
0,40p < 0,0001
0,03p < 0,000001
0,69p = 0,1513
Blanc vs non-blancs 2,19 p = 0,0242
4,21p = 0,1139
2,00p = 0,0879
Naïf d’ARV vs prétraités 1,37p = 0,2611
1,20p = 0,6637
1,49p = 0,2213
Introduction d’un INNTI : oui vs non
3,19p = 0,0011
1,45p = 0,5693
4,04p = 0,0008
Utilisation d’une IP concomitant : oui vs non
1,86p = 0,0094
1,05p = 0,9123
2,38p = 0,0031
Caractéristiques de la performance
du dépistage HLA-B*5701
HSR +
HSR -
HSR cliniquement suspectée 1
HLA-B*5701
Pos Neg
30 36
19 762
VPP VPN
62 % 96 %
Sens 46 %
Spec 98 %
1. Données du bras contrôle uniquement
HSR immunologiquement confirmée 1
HLA-B*5701
Pos Neg
23 0
25 794
VPP
48 %
VPN
100 %
Sens 100 %
Spec 97 %
« Rappel » HLA-B*5701 + HLA-B*5701 -
HSR A B Absence
d’HSR C D
Sensibilité = A/A+BPourcentage de patients ayant l’allèle HLA-B*5701
parmi les patients ayant développé une HSR à l’abacavir
Spécificité = D/ C+D
VPP = A/ A+C
VPN= D/B+DProbabilité de ne pas avoir d’hypersensibilité à l’abacavir
quand le test HLA-B*5701 est négatif
Caractéristiques de la performance
du dépistage HLA-B*5701
HSR +
HSR -
HSR cliniquement suspectée 1
HLA-B*5701
Pos Neg
30 36
19 762
VPP VPN
62 % 96 %
Sens 46 %
Spec 98 %
1. Données du bras contrôle uniquement
HSR immunologiquement confirmée 1
HLA-B*5701
Pos Neg
23 0
25 794
VPP
48 %
VPN
100 %
Sens 100 %
Spec 97 %
HLA-B*5701 en pratique clinique
Double étude prospective et rétrospective française
– Prévalence de HLA-B*5701 dans une file active d’ethnicités mixtes (186 patients)
– Étude rétrospective test HLA après exposition ABC
– Étude prospective test HLA avant exposition ABC
Zucman et al. Poster # 116 Glasgow 2006
Zucman et al. Poster # 116, Glasgow 2006
Retrospective study : HLA-B*5701 tested after exposition to ABC
Possible HSR(n. patients)
HSR negative(n. patients)
Total
HLA-B*5701 positive
6 0 6
HLA-B*5701 negative
6 37 46
Prospective study: patients exposed to ABC
after a HLA-B*5701 negative test
Possible HSR(n. patients)
HSR negative(n.patients)
Total
HLA-B*5701 negative
1 130 131
HLA-B*5701 en pratique clinique
Recommandations
Dans les centres où le test est disponible et dont les
méthodes sont validées, le dépistage prospectif du
HLA-B*5701 serait à envisager chez les patients infectés
par le VIH n’ayant jamais reçu d’abavir et chez lesquels
un traitement par abacavir est envisagé.
Dans le cas où le test HLA-B*5701 n’est pas disponible,
l’instauration d’un traitement par abacavir se fera sous
surveillance clinique appropriée.
N Abrescia, F Ackermann, K Aguirrebengoa, I Ahmed-Jushuf, J Ainsworth, F Alberici, T Allegre, M A Alleman, C Alonso Villaverde, G Angioni, A Antinori, C Aquilina , K Arastéh, J R Arribas, J Arumainayagam, H Aumaitre, M Beniowski, M Bentata, J Berenguer, C Bergin, J-F Bergmann, B Bernasconi, J-M Besnier, A Biglino, W L Blok, A Boron-Kaczmarska, M Branco, N H Brockmeyer, W Bronsveld, E Brottier-Mancini , A Bykov, U Caixas, P Caramello, A Cargnel, M Castaño, A M Cattelan, M Cavassini, D Chadwick, J-P Chave, J-M Chennebault, F Chiodo, A Chirianni, M Chowers, S Christensen, J Chuah, B Clotet , N Clumeck, L L Cortés, L Cosco, E Counillon, A D’Arminio Monforte, C Daniel, A De Burgh-Thomas, M Górgolas, J-F Delfraissy, P Dellamonica, J G den Hollander, J-M Descamps , A Devidas, P Di Gregorio, G Di Perri, D Dockrell, P Domingo, S Echevarría, B Elharrar, S Esser, V Estrada, A Fakoya, G Fätkenheuer, V Faucherre, J Fehr, G Ferrea, C Fontier Roussel , L Force, G Force , R Fox, H Furrer, M J Galindo Puerto, H Gallais , J-A Gastaut , J Gatell, M Geit, D Genné, F Ghinelli, J-C Goffard , D Gorriahn, R Greil, F Gutiérrez Rodero, B Haas, W Halota, T Harrer, J Hernández Quero, M Hildebrand, B Hoen, A Horban, H-A Horst, M Hower, C Jacomet, V Jeantils, M João Águas, M Johnson, J Jost, J R Juttmann, C Katlama, R H Kauffmann, S Kegg, M-A Khuong-Josses, H Klinker, H Knobel, P P Koopmans, G J Kootstra, B Kuhlmann, V Kulagin, P Lacor, A Lazzarin, G Le Moal , P Leclercq, Y Levy, I Levy, J-M Livrozet, J M Llibre, F Lozano, F Lucht, P Malfertheiner, M Márquez, C Mazhude, M Mazzeo, F Melo Mota, I Mezzaroma, P Mian, C Michel, C Michelet, C Michon, J M Santamaria, V Molotilov, M Montroni, J Moreau, E Morgan, P Morlat, G Moshkovich, M Moutschen, M Müller, A Mutz, L Naumova, M Nelson, A Ocampo, O Øktedalen, C Oliveira, P Ortolani, G Pagano, M Partisani, G Pastore, A Paula Reis, J Pedreira Andrade, E Pedrol, G Pellizzer, M J Pérez Elías, P Perfezou, P Perre, S Pheng Quah. P Philibert, G Pialoux, L Piroth, A Plettenberg, D Podzamczer, A Poggio, J Portilla, S Portsmouth, J Portu Zapirain, L Potemina, T Prazuck, L-J Prisecariu, F Pulido, T Quirino, F Raffi, J-M Ragnaud, R Rajakumar, D Reichelt, D Reschke, L Rezzouk, E Ribera, C Richter, J Ringstad, J Ríos, R Riou, G Rizzardini, E Rosenthal, J Ross, M Rothen, C Rouger, S Ruban, R Rubio, J-A Rump, S Rusconi, D Salmon-Ceron, J Sanz Moreno, J Sanz Sanz, R Sarmento e Castro, H-M Schalk, B Schappert, K Schewe, R E Schmidt, J-L Schmit , E Schnaitmann, L Schneider, D Schuermann, D Sereni, M Sezin, Z Shtoeger, G Singh, P Sood, V Soriano, F Soscia, A Sotto, H G Sprenger, S Staszewski, M Stella Mura, A Streinu-Cercel, G Sture, L Sultanov, F Suter, M Tarasova, M Telenti, H Thaker, F Tollinchi, O Tonkikh, M Trezzi , O Tsybakova, D Turner, A Vaglia, M M van den Berge, M E van der Ende, J van Lunzen, E Van Wijngaerden, S Vandecasteele, J Vera, R Verdon, P Vernazza, N Vetter, F Vidal, P Viganò, E Vinogradova, C Viscoli, D Vittecoq, D Vogelaers, R Volkert, E Voronin, R Vriesendorp, V Vullo, A Wade, Y Welker, E Wilkins, M Wiselka, Y Yazdanpanah, G-P Yeni, O Yurin, R Zangerle