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La dépression : une maladie systémique ?
Prof E. ConstantCliniques Universitaires Saint-Luc
U.C.L., Bruxelles
Introduction
Source: Irwin & Miller, Brain Behav Immun 2007
PLAN
Dépression et maladie cardiovasculaire
Dépression et diabète
Dépression et démence
Dépression : entre génétique et environnement
Dépression et maladie coronarienne
Facteurs de risque habituels identifiés
pour la maladie coronarienne
Facteurs génétiques
Diabète
Hypertension
Dysfonction des thrombocytes
Hyperlipidémie
Tabac
Obésité Davies MJ. Circulation. 1996;94:2013-2020.
La dépression : facteur de risque de développer
une maladie coronarienne
Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med. 2003 ; 65(2) : 201-210
Revue des publications entre 1966-2000 de suivis de patients déprimés ou non sans maladie coronarienne au départ pendant au moins 4 ans
Le risque relatif de la dépression pour le développement de la maladie coronarienne était de 1.64
Risque intermédiaire entre : - tabagisme passif (1.25)
- tabagisme actif (2.5)
La dépression : facteur de risque de développer
une maladie coronarienne
Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med. 2003 ; 65(2) : 201-210
Dépression et infarctus du myocarde : survie réduite
Frasure-Smith N. et al. Jama. 1993 ; 270 : 1819-1825
222 patients questionnés dans les 5 jours après infarctus du myocarde quant à la présence de symptômes dépressifs
35 patients en dépression majeure (seulement 3 traités pour dépression)
La dépression multipliait le risque de mortalité dans les 6 mois par un facteur 3 à 4
Dépression sous-diagnostiquée :plaintes de fatigue, léthargie, insomnie, perte d’appétit
attribuées à la condition physique du patient et à la
médication cardiaque
Dépression et infarctus du myocarde : survie à 5 ans
Lesperance F. et al. Circulation. 2002 ; 105 : 1049-1053
Pas de BDI disponibles au cours du temps !!
La dépression prédit la mortalité à 10 ans (n=275)
Welin C et al. J Intern Med. 2000 ; 247 : 629-639
Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A
Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A
Dépression et maladies cardiovasculaires : implications thérapeutiques
• ENRICHD (4): 1834 patients déprimés post infarctus randomisés sous CBT ou antidépresseurs
• SADHART (1): Sertraline ou Placebo chez 369 patients avec dépression post infarctus/angor instable
• CREATE (2): Citalopram et psychothérapie interpersonnelle chez 284 patients déprimés avec maladie cardiovasculaire
• MIND-IT (3): 331 patients déprimés après infarctus sous Mirtazapine, Citalopram ou soins habituels
1. Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-7092. Lesperance F et al. JAMA. 2007 Jan 24;297(4):367-79 3. Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : 460-64. Berkman LF et al. JAMA. 2003 Jun 18;289(23):3106-16.
Impact du traitement antidépresseur sur la mortalité
ENRICHD 1834 patients dépressifs après infarctus du
myocarde Après 29 mois, les patients déprimés traités
par antidépresseurs (et non par TCC) présentaient : - une mortalité cardiaque moins élevée
- moins de récurrences d’infarctus - une mortalité toute cause
confondue moins importante
par rapport à ceux qui n’étaient pas traités
Taylor CB et al., Arch Gen Psychiatry 2005 ; 62(7) : 711-2
Evaluer la sécurité cardiovasculaire, tolérance et efficacité antidépressive de la sertraline dans la dépression de patients hospitalisés avec infarctus du myocarde aigu ou angor instable
Etude multicentrique (USA, Canada, Australia, Denmark, Sweden, Italy, Germany) chez 369 patients
Résultats à 16 semaines
Hospitalisation (IM ou angor instable)
Washout
0 24
Sertraline (dose flexible, 50–200 mg)
Placebo
RA
ND
OM
ISA
TIO
NR
AN
DO
MI S
AT
ION
20
Traitement en double aveugle
Identification du patient
~2 semaines
Sertraline Treatment of Major Depression in Patients With Acute MI or Unstable
Angina (SADHART)
Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709
Risque relatif pour événements cardio-vasculaires
Event Relative risk (95% CI)
Death 0.39 (0.08 – 1.39)
Myocardial 0.70 (0.23 – 2.16) infarction
Stroke 0.98 (0.14 – 6.93)
Worsened 0.85 (0.53 – 1.38)Angina
Congestive 0.70 (0.23 – 2.16) Heart failure
Composite* 0.77 (0.51 – 1.16)
0 0.5 1 1.5 2 2.5
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Relative risk for sertraline vs. placebo
* Composite consists of combination of 5 individual events
Relative risk for sertraline vs. placebo
Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709
Efficacité dans la dépression
-8,4-9,8
-12,3
-7,6 -7,6-8,9
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Total ITT SamplePrior Depression
Subgroup
More SevereDepressionSubgroup
HA
M-D
ch
an
ge
sc
ore
Sertraline
Placebo
p=0.140 p=0.009 p=0.012
186 183 96 90 50 40
-
Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709
Efficacy of citalopram in patients with coronary artery disease (CREATE)
Lepérance F et al., JAMA 2007 ; 297 : 367-79
Pas de valeur ajoutée d’une psychothérapie interpersonnelle
!
Est-ce que le traitement antidépresseur améliore vraiment le pronostic cardiaque ?
Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial (MIND-IT)
Effet de mirtazapine sur dépression : - mieux que placebo après 8 semaines de traitement - pas mieux que placebo à 18 mois
Effet de mirtazapine sur pronostic cardiovasculaire :
Aucun bénéfice de mirtazapine…
Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : 460-6
La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus d’événements cardiaques
De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007 ;164 :1371-1378
Essai clinique randomisé multicentrique sur l’effet des antidépresseurs dans la dépression post-infarctus du myocarde (MIND-IT)
Traitement contrôlé placebo-mirtazapine (30 mg/jour)
Non réponse après 8 semaines : traitement ouvert avec citalopram
De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007 ;164 :1371-1378
La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus d’événements cardiaques
Dépression et maladie vasculaire : mécanismes impliqués
Si déprimé : moins de compliance au R/ cardiaque, moins désir d’exercice physique, d’arrêt du tabac, habitudes alimentaires
Hyperactivité de l’axe HHS : cortisol athérosclérose
(lésions cellules endothéliales, HTA, hypertriglycéridémie)
Hypersécrétion de catécholamines due au stress mental
activation plaquettaire de base
Dérégulation système nerveux parasympathique variabilité du rythme cardiaque sur 24 heures ,
fréquence cardiaque ou arythmie Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : 580-592
Conséquences systémiques de la dépression
Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998 ; 55 : 580-592
1. Hypothalamus stimule l’hypophyse à sécréter des taux élevés d’ACTH
3. L’augmentation en catecholamines peut mener à une ischémie myocardique, une diminution de la variabilité du rythme cardiaque, et peut générer de l’arythmie ventriculaire.
2. Les surrénales secrètent des taux élevés de catecholamines et cortisol
4. L’augmentation en catecholamines peut activer les plaquettes; l’augmentation en cytokines et interleukines peut aussi contribuer à l’athérosclérose et éventuellement l’hypertension
5. Cortisol antagonise l’insuline et contribue à la dyslipidémie, le diabète de type 2, et l’obésité; l’augmentation du cortisol peut aussi déprimer le système immunitaire
ACTH
Dépression et maladie vasculaire :
Mécanismes physiopathologiques Sérotonine secrétée par les plaquettes : Sérotonine secrétée par les plaquettes :
- joue un rôle dans l’agrégation plaquettaire(récepteurs 5-HT2) - vasoconstriction coronarienne
(récepteurs 5-HT2)
Les SSRI et SNRI diminuent la quantité de sérotonine Les SSRI et SNRI diminuent la quantité de sérotonine plaquettaire (agents « anti-plaquettaire »)plaquettaire (agents « anti-plaquettaire »)
Les SSRI et SNRI diminuent l’activation plaquettaire Les SSRI et SNRI diminuent l’activation plaquettaire (agents « anti-plaquettaires »)(agents « anti-plaquettaires »)
Résumé des essais cliniques
Traiter la dépression après un infarctus du myocarde est possible et « safe »
Les taux de réponse/rémission semblent plus difficiles à atteindre que chez les patients déprimés sans maladie cardiovasculaire
La non-réponse au traitement prédit plus d’événements sur le plan cardiovasculaire.
Dépression et diabète
Relations entre dépression et diabète
Une dépression présente chez les patients diabétiques est associée à :
- un mauvais contrôle métabolique- une mauvaise adhérence à la médication et au régime
alimentaire - une réduction de la qualité de vie- une augmentation de l’utilisation des
services de santé - risque accru de rétinopathie et complications macrovasculaires
A l’inverse, un mauvais contrôle diabétique peut exacerber la dépression et diminuer la réponse aux traitements, à la fois médicamenteux et psychologiques
- hyperglycémie tristesse, crainte- hypoglycémie nervosité, peur, frustration
Lustman PJ. Clouse RE, J Diabetes Complications. 2005 ; 19 : 113-122
Prévalence de dépression chez les patients diabétiques
La prévalence de dépression est 3 à 4 fois plus élevée chez les patients diabétiques (I ou II) par rapport à la population généraleseulement 1/3 des patients seraient diagnostiqués et traités
Une dépression majeure précède généralement le développement du diabète de type II de 8.7 ans
Probabilité de développer un diabète II plus grande si déprimé
Brown ES, et al., Biol Psychiatry. 2004 ; 55 : 1-9
Dépression, diabète et maladie vasculaire :
mécanismes physiopathologiques
Hyperactivité de l’axe HHS action « anti-insuline » des
glucocorticoïdes
Hypersécrétion non contrôlée de catécholamines due au stress mental
résistance à l’insuline
Hypothèse inflammatoire de la dépression résistance à l’insuline
L’effet de l’activation des cytokines ressemble
aux symptômes dépressifs
Anhédonie
Hyperalgie
Cytokines : état maladif
Retrait social
Hypersomnie
Anorexie
Troubles de Concentration
MalaiseFaiblesse
Concentrations en IL-6 chez les patients cancéreux avec
et sans dépression
Musselman DL et al., Am J Psychiatry. 2001 ; 158 : 1252-1257
Fernandez-Real J-M, J Clin Endo Metab. 2001 ; 86 : 1154-1159
IL-6 est associée à une résistance à l’insuline
Dépression et diabète de type II
Winokur A. et al., Am J Psychiatry. 1988 ; 145 : 325-330
Corrélation positive entre score de dépression Hamilton et taux cumulatifs de glucose
Traitement de la dépression et équilibre diabétique
Patients diabétiques déprimés traités par sertraline pendant 16 semaines puis...
52 semaines en double aveugle sertraline ou placebo
Meilleure prophylaxie contre la récidive de dépression sous sertraline par rapport au placebo
Taux d’hémoglobine glycosylée plus bas pendant la période de rémission (sous sertraline ou placebo)
Lustman P.J. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006 ; 63 : 521-529
Dépression et démence
La dépression : facteur de risque de démence ?La dépression gériatrique est associée à une atteinte cognitivePrévalence élevée de dépression dans la démence d’Alzheimer mais aussi dans la démence vasculaireEURODEM : données de 11 études La méta-analyse EURODEM conclut que le fait d’avoir une histoire de dépression double environ le risque de démence
Odds ratio de 1.82 (95% confidence interval 1.16 – 2.86)
Int J Epidemiol. 1991;20 Suppl 2:S43-7.
La dépression comme facteur de risque de démence
Devanand DP. Et al., Arch Gen Psychiatry. 1996; 53:175-182
1070 patients > 60 ans
Dépression et évolution vers la démence
Alexopoulos GS., Présenté au « American College of Neuropsychopharmacology », 2004
Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ?
Perte de neurones noradrénergiques à la fois dans la dépression et l’Alzheimer (mais plus tardivement)Pour la démence vasculaire, la dépression pourrait être un prodrome en raison des changements cérébro-vasculairesIRM : lésions de la substance blancheCes lésions peuvent évoluer plus tard vers une démence
La dépression est un prodrome de démence
Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ?
Prise de conscience précoce des capacités défaillantes conduit à une réaction dépressive
En accord avec cette hypothèse, le déclin cognitif précèderait la dépression
Retrouvé dans certaines études mais pas univoque
Dépression comme réaction précoce au déclin cognitif
Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ?
Le seuil de détection de démence est atteint lorsque la démence atteint les activités de la vie quotidienne La dépression entraîne des déficits cognitifs qui peuvent se combiner aux déficits cognitifs de la démence précoce ; ce qui conduit à la reconnaissance clinique de démence plus rapidePeu d’évidences pour cette propositionEURODEM a montré une histoire de dépression dans l’Alzheimer à début tardif et non précoce …
La dépression avance les manifestations cliniques de démence
Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ?
Effet toxique d’une sécrétion excessive en glucocorticoïdes, en particulier pour l’hippocampe
Atrophie de l’hippocampe dans la dépression et Alzheimer
Les 2 maladies seraient donc un continuum relié par l’activité de l’axe HHS
La dépression conduit à un dommage hippocampique : l’hypothèse glucocorticoïdes
Atrophie de l’hippocampe et dépressionVolume de l’hippocampe est diminué dans la dépression
L’importance de cette réduction est en rapport avec la durée de la dépression
Le traitement antidépresseur peut inverser cette atrophie
Les études post-mortem montrent une réduction de - taille neuronale
- nombre de cellules gliales
Volume de l’hippocampe et durée de la dépression
Sheline et.al., J Neuroscience, 19: 5034-5043 , 1999
Hypothèse neurotrophique de la dépression
•Dépression: activation de axe HHS; cortisol augmenté
•Activation ou répression de gènes
•Une élévation prolongée de cortisol endommage les neurones hippocampiques
•Perte d’épines dendritiques
•Réversible si traitement antidépresseur ( BDNF, nombre de neurones)
Atrophie cérébrale dans la dépression ?
1. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118.2. Images courtesy of J Douglas Bremner, MD, Yale University.
Atrophie de l’hippocampe dans la dépression1
Normal2 Dépression2
La sérotonine et norépinéphrine aident
à la synthèse de BDNF
1. Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53(8):707-742.2. Tsankova NM, et al. Nat Neurosci. 2006;9:519-525.
Trop simple pour être vrai...
Pas de corrélation entre l’importance de la dysrégulation de l’axe HHS et le volume de l’hippocampe chez les patients déprimés
L’atrophie de l’hippocampe chez les déprimés ne prédit pas la survenue d’une démence ou d’un quelconque déclin cognitif dans les deux ans qui suivent
Cette atrophie de l’hippocampe est transitoire et réversible sous traitement antidépresseur (idem dans le syndrome de Cushing)
Norman T, CINP 2006
L’hypothèse inflammatoire de la dépression
DEPRESSION
Cytokines
Métabolisme du tryptophaneIDO (indoleamine 2,3-dioxygénase)
Hypercortisolémie
Inflammation secondaire
Changements cérébraux
Activation de la microglie
Atrophie hippocampe, Cx préfrontal, striatum
DEMENCE
Synthèse Facteurs
neurotrophiques
réparation neuronale
Voie Kynurénine
acide quinolinique (microglie)
Mort cellulaire
Apoptoseastrocytes
Neuroprotection
PGE2 + cytokines
Leonard B.E., Dialogues in Clinical Neuroscience, 2006
Dépression : entre génétique et
environnement
Génétique et dépression
Gène pour le transporteur de la sérotonineGène pour le transporteur de la sérotonineversion courte (s) version courte (s) dépression dépression
version longue (l)version longue (l)
847 jeunes adultes, trois génotypes : 847 jeunes adultes, trois génotypes : homozygote « ss » (17%)homozygote « ss » (17%)
hétérozygote « sl » (51%)hétérozygote « sl » (51%)homozygote « ll » (31%)homozygote « ll » (31%)
Nombre d’événements de vie stressants Nombre d’événements de vie stressants entre 21 et 26 ansentre 21 et 26 ans
Prévalence de dépression à 26 ansPrévalence de dépression à 26 ans
Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389
Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389
Génétique et dépression
Caspi A.et al., Science. 2003 ; 301 : 386-389
Maltraitance et dépression
Relation entre maltraitance dans l’enfance (3-11 ans) et dépression chez l’adulte (18 et 26)
Interface génétique – clinique
Transporteur à la sérotonine
Allèle court « s » Symptôme
Neuroticisme
Dépression
AnxiétéGène
Cellule Systèmes
Neurotransmission sérotoninergique
Biais de l’amygdale lors de l’exposition à des signaux menaçants
Etude fMRI durant perception de visages craintifs
•Réponse de l’amygdale est plus intense chez les porteurs « s » que chez les homozygotes « ll » (population normale)
•Porteurs « s » ont des altérations fonctionnelles dans la circuiterie limbique
vulnérabilité pour dépression
Hariri A.R., et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:146-152.
Interaction amygdale - cingulum
• Porteurs « s » ont un volume de substance grise réduit dans le cingulum prégénual et amygdale
• Porteurs « s » montrent une connectivité réduite entre l’amygdale et le cingulum
mauvaise régulation de l’activité de l’amygdale lors de la rencontre de menaces environnementales
Pezawas L., et al. Nature Neuroscience. 2005;8:828-834.
La maltraitance dans l’enfance prédit un état inflammatoire chez l’adulte
Danese A. et al., PNAS. 2007 ; 104(4) : 1319-24
Conclusion
« Grief is mortal….that is to say deadly »
Shakespeare (1599)
« Le chemin du ciel chymique », par Jacques Tollius
Amsterdam, 1688