Karin TarteMicro-environnement et cancer, INSERM U917

Pierre TattevinMaladies Infectieuses et Réanimation Médicale,

Faculté de médecine, CHU Rennes

Immunologie et Maladies Infectieuses:

Association de malfaiteurs (part. 1)

Cas clinique 1.

Femme, 76 ans

Motif d’hospitalisation Fièvre, confusion, céphalées, paralysie des nerfs crâniens

Mode de vie, antécédents 3 enfants, en bonne santé Ancienne institutrice, jamais voyagé Hypothyroidie substituée

Examen clinique Syndrome méningé Paralysie faciale Diplopie Troubles déglutition

Rhombencéphalite => suspicion listériose

Lésion granulomateuse + pachyméningite => BK ?

Recherche contage BK => forte exposition en 1962

Infection tuberculeuse latente (ITL) et tuberculose maladie

TB maladie 5-10 %

Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère

Ahmad S, Respir Res 2010

Réponse immune puissante protectrice

Inoculum (charge bacillaire)Immunité hôte

Pas d’infection

Croissance bactérienne contrôléeQuelques bacilles viables persistent (90%)

Infection tuberculeuse latenteTotal Monde = 2,2 milliards patients

Jamais symptomatiqueJamais contagieux

Réactivation d’une TB latente

Immunité défaillante (10%)

Croissance bactérienne stoppéeEradication du BK (10%)

Immunité stérilisante

Infection tuberculeuse(~ 50 millions patients/an)

Réponse immune faible insuffisante

Croissance BK poursuivieTB ‘primaire’

Croissance BK contenueCaractéristiques BKCaractéristiques hôte

Immunité efficace(90%)

Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère

Ahmad S, Respir Res 2010

Réponse immune puissante protectrice

Inoculum (charge bacillaire)Immunité hôte

Pas d’infection

Croissance bactérienne contrôléeQuelques bacilles viables persistent (90%)

Infection tuberculeuse latenteTotal Monde = 2,2 milliards patients

Jamais symptomatiqueJamais contagieux

Réactivation d’une TB latente

Immunité défaillante (10%)

Croissance bactérienne stoppéeEradication du BK (10%)

Immunité stérilisante

Infection tuberculeuse(~ 50 millions patients/an)

Réponse immune faible insuffisante

Croissance BK poursuivieTB ‘primaire’

Croissance BK contenueCaractéristiques BKCaractéristiques hôte

Immunité efficace(90%)

Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère

Réponse immune puissante protectrice

Inoculum (charge bacillaire)Immunité hôte

Pas d’infection

Croissance bactérienne contrôléeQuelques bacilles viables persistent (90%)

Infection tuberculeuse latenteTotal Monde = 2,2 milliards patients

Jamais symptomatiqueJamais contagieux

Tuberculose maladieIncidence = 8,8 millions/an

Immunité défaillante (10%)

Croissance bactérienne stoppéeEradication du BK (10%)

Immunité stérilisante

Infection tuberculeuse(~ 50 millions patients/an)

Réponse immune faible insuffisante

Croissance BK contenueCaractéristiques BKCaractéristiques hôte

Immunité efficace(90%)

8 à 10semaines

Croissance BK poursuivieTuberculose ‘primaire’

Risque de tuberculose maladie c/o ITL

Landry J. Respir Res 2010

Infection tuberculeuse latente (ITL)

Définition ‘Persistance de bacilles tuberculeux (BK) viables dont le

métabolisme est ralenti’ => aucun symptôme Mécanisme = stress hypoxique / efficacité de l’immunité Modèles expérimentaux (cultures / animaux)

Diagnostic Tests 2011 = réponse immune (IDR, IGRA) Pas de test pour ‘persistance de BK viables’ En pratique, 3 critères exigés pour ITL

1. Exposition BK avérée (test immuno et/ou contage)2. Eliminer une TB guérie (critère = 6 mois INH/RMP)3. Eliminer une TB-maladie

Pas de symptômes RP strictement normale (sinon, recherche BK)

Infection latente

Infection MaladieTemps

Rép

on

se

imm

un

itai

re

Immunité à médiation cellulaire

Charge bactérienne

Antibody

Réponse immunitaire: de l’infection latente à la maladie

Maladie

Immunologie ?

Karin TarteMicro-environnement et cancer, INSERM U917

Pierre TattevinMaladies Infectieuses et Réanimation Médicale,

Faculté de médecine, CHU Rennes

Immunologie et Maladies Infectieuses:

Association de malfaiteurs (part. 2)

Cas clinique 2.

Homme, 36 ans

Motif d’hospitalisation Fièvre

Mode de vie, antécédents 2 enfants, en bonne santé, voyage beaucoup Maladie de Hodgkin (1996) => chimio + radiothérapie

Examen clinique TA = 90/60 mmHg, FC = 130/min, SaO2 (AA) = 88% Purpura

Infections chez le patient aspléniqueEpidémiologie, traitement et prévention

Pierre TattevinMaladies Infectieuses et Réanimation Médicale

CHU Pontchaillou, Rennes

ENSEIGNEMENT SUPERIEUR EN REANIMATIONINTERFACE SRLF/SFAR

• Prodromes aspécifiques– Fièvre, frissons, myalgies, pharyngite, diarrhée– Durée < 24 h

• Septicémie ‘fulgurante’– Installation brutale– Charge bactérienne très élevée dans le sang– Pas de foyer infectieux évident

• Complications dramatiques– Choc, coma– CIVD, MAT, Syndrome Waterhouse Friderichsen– Nécrose extrémités– Mortalité > 50%, < 48 h

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

Conséquence de l’asplénie: Sepsis fulminant

Overwhelming Post-Splenectomy Infection (OPSI)

• Nécrose des extrémités• Syndrome de Waterhouse Friderichsen

Frottis sanguin parfois

diagnostique

Bactéries encapsulées

1. Pneumocoque (50-90% OPSI)• Plus fréquent chez l’adulte• Pas de sérotype prédominant

(i.e. idem population générale)

2. Haemophilus influenzae type B (5-15% OPSI)• Plus fréquent chez l’enfant < 15 ans• OPSI un peu moins grave• En voie de disparition (vaccins)

3. Méningocoques (< 5% OPSI)• OPSI pas plus sévère que c/o ‘eusplénique’ ?• Pas de sérotype prédominant

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

Microbiologie (1)

Plus rares, mais caractéristiques

1. Babésiose• Rare en Europe (40 observations en 40 ans)• Rarement pathogène hors ‘asplénie’• Hémolyse aiguë gravissime si asplénie

2. Capnocytophaga canimorsus• Morsure de chien• 80% formes graves rapportées = asplénisme

3. Divers• Paludisme (données humaines contradictoires)• Salmonellose ‘mineure’ sévère (si hémoglobinopathie)• Ehrlichiose (Anaplasma phagocytophilum)• Fièvre d’Oroyo (Bartonella bacilliformis)

Mais pas les IO ‘classiques’ (BK, PCP, toxoplasmose…)

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

Microbiologie (2)

Bactériologie des ‘OPSI’ (n=298)

Etiologie des asplénies

Congénitales (isolées, ou polymalf° -> sd d’Ivemark) Chirurgicales

– Hémostase (35%), curatives (50%) ou diagnostiques (15%)

Fonctionnelles– Hémoglobinopathies– Pathologies gastro-intestinales (MICI, maladie coeliaque)– Pathologies autoimmunes (lupus, polyarthrite, vascularites)– Hépatopathies chroniques avec HTP– Pathologies hématologiques (lymphome, leucémie, irradiation)– Pathologies vasculaires (thrombose veine ou artère splénique)– Pathologies infectieuses (paludisme, leishmaniose viscérale)

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

1. Splénectomisés– Prévalence = 250 000– Incidence = 6 à 9000/an (50% adultes)

2. Asplénies ‘autres’– Prévalence = 250 000– Principales

• Drépanocytose (5 000 patients)• Hypertension portale• Hémopathies (Hodgkin)• Irradiations• Causes vasculaires • Maladies systémiques

Epidémiologie des asplénies en France (~0,8% pop.)

Coignard-Biehler et al, Rev Prat, 20081Kyaw, Am J Med, 2006; 2Holdsworth, Br J Surg, 1991

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

Principales asplénies responsables d’OPSI (n=688)

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

• âge– Enfants : 1/350 patients.année– Adulte : 1/500 patients.année

• étiologie de l’asplénie– Hémoglobinopathies– Hodgkin, HTP– Asplénie post-traumatique, PTI

• âge au moment de la splénectomie • ancienneté de la splénectomie

Facteurs de risque d’OPSI après splénectomie

Castagnola, Eur J Haematol, 2003

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

Délai splénectomie – OPSI (n=188)

• Règles d’or– Rapide +++– Actif sur PCQ, H. influenzae, méningocoque

• Importance de l’éducation– patients: consultation précoce si fièvre– médecins: administration rapide de C3G IV

• Intérêt d’une carte ‘je suis asplénique’

• Registre

Traitement des infections chez le patient asplénique fébrile

C3G injectable

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

Prévention – 1: diagnostic de l’asplénie• Corps de Howell-Jolly

– Spécificité bonne

– Sensibilité médiocre

• ‘Pitted’ ou ‘pocked’ erythrocytes– Bonne sensibilité, mais:

– Microscope contraste de phase

– Peu répandu en France

• Thrombocytose

• Hypogammaglobulinémie (IgM)

• Imagerie fonctionnelle

• Recommandations– 1 seule étude randomisée concluant à une efficacité: chez l’enfant drépanocytaire de

moins de 3 ans (Gaston, NEJM, 1988)• Péni V vs placebo• Diminution du portage du pneumocoque• Diminuation de 84% de l’incidence des infections à pneumocoque

– Chez l’adulte• Rien de démonté• SFAR 2005: pendant 2 ans après splénectomie

Péni V (oracilline), 1 MU x 2/j (50 000 UI/Kg/j chez enfant)

Alternative (allergie) = érythromycine, 500 mg x 1/j

Indiquée chez l’enfant pendant 5 ans

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

Prévention – 2: antibioprophylaxie

Prévention – 3: Vaccinations

‘Chez les patients aspléniques âgés de 2 ans et plus, le vaccin conjugué tétravalent A, C, Y,

W135 Menveo doit être privilégié’

• Asplénie– situation fréquente (~0,8% population Française)– peu étudiée (1ère publication 1952 – études observationnelles)

• Traitement curatif– simple (C3G injectable précoce)– ‘course contre la montre’ (enjeu majeur)– 30-50% mortalité, quelque soit le terrain

• Prévention: Règles bien établies (SFAR 2005)…– Education patient, médecin traitant, urgentistes– Antibioprophylaxie initiale– Vaccins

…mais toujours mal suivies !

Conclusions - Principaux messages (1)

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

• Antibioprophylaxie– Pénicilline V orale (Oracilline), 1 M UI x 2/j, pendant 2 ans– Alternative, érythromycine, 500 mg/j (bof !)

• Vaccinations– Pneumocoques

• Tous les 3 à 5 ans chez l’adulte, 3 ans chez l’enfant < 10 ans• Pneumo 23 (vaccin conjugué avant 2 ans)

– Haemophilus influenzae b • Systématique (1 seule dose)• Contrôle Ac à 10 ans ?

– Méningocoques• Vaccin conjugué A, C, Y, W135 si > 2 ans (Menveo)• Durée de protection ?• < 2 ans: vaccin conjugué C

Conclusions - Principaux messages (2)

Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Infections et asplénie

Immunologie ?

Karin TarteMicro-environnement et cancer, INSERM U917

Pierre TattevinMaladies Infectieuses et Réanimation Médicale,

Faculté de médecine, CHU Rennes

Immunologie et Maladies Infectieuses:

Association de malfaiteurs (part. 3)

Augmentation de l’incidence des MNI sévères - Etude rétrospective monocentrique de 36 patients

hospitalisés (1990-2003)

P Tattevin, Y Le Tulzo, M Dupont, S Minjolle, A Person, C Arvieux, C Michelet

Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale CHU Pontchaillou, Rennes

IntroductionPrimo-infection EBV

2 pics (6-7 ans et 14-15 ans) de + en + tardive dans l ’hémisphère Nord

incidence corrélée à • taille des familles, promiscuité• hygiène, conditions socio-économiques

MNI lymphoprolifération bénigne EBV-induite intensité des symptômes liée à l ’âge

< 10% des primo-infections EBV avant 5 ans30-75% si âge > 15 ans

MéthodesEtude rétrospective monocentrique

Patients hospitalisés entre 1990 et avril 2004 Maladies Infectieuses ou Réanimation Médicale Âge > 16 ans Diagnostic de MNI d ’après

Syndrome mononucléosique fébrile etPrimo-infection EBV documentée

• MNI test ou Paul Bunnel Davidsohn positif et/ou• Présence d ’IgM anti VCA en l ’absence d ’anti EBNA, et/ou• PCR EBV positive (sérum)

Résultats36 patients

15 hommes/21 femmes Âge moyen = 22,8 ans (extrêmes 16-53) Hospitalisation moyenne 11 jours (médiane 6 j) Durée moyenne T° = 17,2 jours (médiane 17,5 j) Incidence

1990-2001 : 1,4 patient/an (1 seul patient en réa)2002- avril 2004 : 19 patients (8 patient réa, 2 décès)

Incidence annuelle des MNI hospitalisées (1990-

2003)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

InfectiousDiseases

ICU

†

†

† Including one death

* 01/01/04 - 30/04/04*

Patients (n)

Traitements administrés

Corticostéroides fortes doses (19 patients) dont 5 ont reçu d ’autres traitements

« immunologiques »IgIV (n=5)Ciclosporine (n=3)SAL (n=1), anti-CD20 (n=1)

Antiviraux (n=9) foscavir IV (n=5) aciclovir IV (n=2), valaciclovir PO (n=2)

Discussion (1)

Augmentation significative de l’incidence des MNI hospitalisées à Rennes coef. corrélation Spearman : r=0.543 ; p<0,05

Constatation similaire en Grande Bretagne incidence annuelle = 2,6/100 000 en 1989 incidence annuelle = 4,8/100 000 en 1998 augmentation régulière moyenne 5% par an

Mais pas évident ailleurs en France... Cf. Enquête via infectio-flash@invivo.net

Discussion (2)

Effet « boule de neige » +/- biais de recrutement ? mais gravité objective pour la plupart

Si gravité MNI en augmentation plutôt liée à l ’hôte

Symptômes corrélés • à l ’âge (et primo-infection de + en + tardive)• à des marqueurs de l ’hôte (récepteur IL-10; Purtilio)• mais pas aux souches EBV (études moléculaires)

lymphoprolifération le + souvent au 1er plan

Conclusion - MNI sévères émergentes ?

Données préliminaires, isolées, mais rationnelles

Enquête nationale rassurante, mais parcellaire

Rester vigilant Le traitement de ces MNI

sévères reste à déterminer Une surveillance des MNI

fatales est souhaitable

Immunologie ?