Neutropénies Chroniques à l’âge adulte

Jean Donadieu Service d’hémato oncologie Pédiatrique

Hopital Trousseau ParisRegistre des neutropénies

Définitions:• Neutropénies= Polynucléaires < 1500/mm3

– Sévère si infections stomatologiques ou bactériennes ou mycotiques

– Profonde si Polynucléaires < 500/mm3

– Sévérité et profondeur ne sont pas simplement liées

• Chronicité si > 3 mois / Congénitale

• NEUTROPENIE CONGENITALE= toutes neutropénies liées à une anomalie génétique

Taux de Neutrophiles chez le sujet normal: une évolution temporelle ‘chaotique’

1925 ! Maughan Blood 1973

4.5 % si peau noire

0.9 % si peau blanche

600 000 francais

3 millions EU

4 millions US

Au seuil de 1500/mm3

Au seuil de 1000/mm3

0.4 % si peau noire

0.02 % si peau blanche

100 000 francais

700 000 EU

400 000 US

Compartiment de

réserve

MOELLE:

3-9 109 Cellules/kg

92 %

Sang: 20-40 107 cel.

4 %

Marginal: 20-40 107 cel.4 %

Répartition des neutrophiles dans le corps

½ vie: 6- 20 heures

Environ 6 107 cellules Kg /heures

Physiologie…

• Facteurs de transcription GCSF

– Multiplication § Maturation

• Phagosomes et protéines intra cytoplasmique

• Protéines de membranes <- récepteurs: facteur constant de Ig CD16…

• Chemokines CXCR4/ et ligand

• Vitamine A … / RAR alpha/

Physiologie

Le Neutrophiles interagit avec

Lymphocytes B

Lymphocytes T

Cellules NK

Monocytes/ macrophages

Facteurs solubles : Immunoglobulines / compléments

Epidémiologie des Neutropénies en

france

1.5 % de la population

1 million de personnes

Neutropénies chroniques ou sévères

60 000 patients sous chimio

1000 neutropénies congénitales….

1000 neutropénies idiopathiques adultes et LGL

Causes: Du simple au compliqué

• Multigénique– Alléles fréquents

– Pénétrance ?

= Neutropénie ethnique

• Médicaments• Infectieux

• Auto immunité• Maladie de systéme• Hémopathie• LGL

Génétique Acquise

• Monogénique – Alléles rares

– Pénétrance forte

= Neutropéniescongénitales

• Neutro Idiopathique

Causes: Du simple au compliqué

Génétique Acquise

• Monogénique – Alléles rares

– Pénétrance forte

= Neutropéniescongénitales

Age des neutropénies congénitales…

02

04

06

08

01

00

Fre

que

ncy

0 20 40 60 80année

Age aux derniéres nouvelles

Les neutropénies congénitales

Infections

Co morbidité

Leucémie

Sémiologie des neutropénies

• Infections….

D2 D5 D 7 D10

Cliniques: gingivo stomatite / cellulites

Incidence des complications inf.

Infections graves

• Post Chimio LAL:

– 10 épisodes / an

• ELANE :

– 0.1 épisode / an

• Autre neutro :

– 0.01 à 0.1 épisode

• Mais il en suffit d’un…

Infections stomatologiques

• Fréquent

• Tolérance très variables

• Mais pratiquement 100% des ‘ELANE’ sévères sont édentés à 25 ANS

Manifestations extra hématopoeitiques

Peau

- 6 ans = papules de keratines sur la face et les av bras.

Hyperpigmentation en réseau et macule hypo pigmentée dans les zones exposés au soleil

• Complications….

– Epiphysiolyse Scoliose

– remodelage – marche en canard

• Petite taille finale – entre 145 et 155

a) 5 mois

b) 4 ans ½

c) 5 ans

Os

MORPHOLOGIE

Coeur

• Malformations

• Troubles de la conduction

• Cardiomyopathies

Pancreas

Aspect

normal

Lipomatose

= dégénérescence

graisseuse

Œil

Retinite pigmentaire

Systéme nerveux central

• Parfois epilepsie

• Plusieurs syndromes sont associés à des difficultés intellectuelles plus ou moins marquees

• Jeunes adultes

– Desinsertions

– Apragmatisme

– ESAT

Risque leucémique

0.00

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

% o

f M

DS

/L

eu

kem

ia

0 20 40 60Years

SCN ELANE Cyclic ELANE

GATA2 GSDIb

SDS

Trouver le géne..

• Grand nombre de gènes

• Corrélation génotype phénotype pas du tout absolu

Disease sub categories Gene (alias)

1 Severe congenital neutropenia / Cyclic neutropenia ELANE

2 Severe congenital neutropenia CSF3R

3 Severe congenital neutropenia GFI1

4 Severe congenital neutropenia WAS

5 Severe congenital neutropenia G6PC3

6 Severe congenital neutropenia VPS45

7 Severe congenital neutropenia Jagunal 1

8 WHIM CXCR4

9 Glycogen storage disease type Ib SLC37A4

10 STK4 /MTS1 STK4

11 MonoMac / Emberger / GATA2 complex GATA2

12 Kostmann disease HAX1

13 Shwachman-Bodian-Diamond syndrome SDBS

14 Barth disease TAZ (G4.5)

15 Hermansky- Pudlak type 2 syndrom AP3B1

16 Neutropenie with albinisim AP14

17 Poikilodermia type clericuzio 16ORF57

18 Caseinolytic peptidase B homolog CPLB

19 Wolcott Rallison EIF2AK3

20 Cohen disease VPS13B

21 TCIRG1 TCIRG1

22 SMAR C2

23 Severe congenital neutropenia SDS SRP 54

24 SDS like EFL1

25 Un Classified congenital neutropenia ++++

Registre français : distribution des 800 pts avec neutropénie

congénitale

Indication d’un test génétique

• Histoire familiale

• Age précoce < 10 ans

• Infections sévéres

• Atteintes stomatologiques

• Pathologies associées

La profondeur de la neutropénie n’est pas une indication

Test génétique

• Sur 500 diagnostics confirmés de pathologie génétique

– ~ 20 diagnostic > 20 ans

• Sur 200 “neutropénie idiopathique adulte”:

– 0 diagnostic de neutropénies congénitales

Causes: Du simple au compliqué

Génétique Acquise

• Neutro Idiopathique de l’adulte

Neutropénies rares “acquises”

• Neutropénies idiopathiques

De trés nombreux diagnostics doivent être pris en

compte chez l’adulte

Médicaments

Virus

Auto immunité

Maladies T et B

Hémopathies MDS…

LGL Leucémie à Lymphocyte à grands grains

> 500/mm3 de Lymphocytes à grands grains

2 phénotypes : T et NK

Spectre clinique: vaste….

Cytopénies poly arthrite rhumatoide

Voire prolifération sur un mode aigue

Globalement indolent

LGL et voie STAT3

• Environ 1/3 des patients LGL présentent une mutation de STAT3

Neutropénie idiopathique

• Un diagnostic d’élimination

• Neutropénie chronique

• Définition controversée dans la littérature

• Seuil 2000/mm3 pour équipe crétoise

• Seuil 500 /mm3 pour la majorité des équipes

Neutropénies idiopathiques

Neutropénies chroniques idiopathiques

• Neutropénie profonde ( mediane 400 ANC)• Femmes âge moyen (30-45 ans) = 80%• Sévérité variable, fluctuant• “Aspect moelle” variable le plus souvent pas de

blocage ou blocage tardfi• Manifestations associées : aphtes (1/3), douleurs

articulaires • Infections :

– ¼ des patients, parfois très sévères– Plus fréquentes si PNN < 0.5 G/L– Le plus souvent ORL/pulmonaire

Neutropénies chroniques idiopathiques

= neutropénies “mécanismes immunologiques”

Neutropénies avec anticorps anti PNN

+ Neutropénies immunes sans anticorps

-Lymphoproliférations LGL

-Maladies auto-immunes autres

-Neutropénies associées maladies malignes

-Neutropénies ethniques

Diagnostic d’élimination

• Pas de test diagnostic

• Faisceau d’éléments

Neutropénies chroniques idiopathiques

• Traitement :o Facteurs de croissance : G-CSF, petite dose

o Immunosuppresseurs si echec, intolerance

o Rien si peu ou pas de symptômes

• Surveillance +++o Consultation si fièvre

o Réevaluation regulière

• Evolutiono Fluctuations

o Parfois guérison

o Pas de leucémie

www.neutropenie.fr

RCP mensuelle