Traitement de la LAL Ph+aihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · Traitement de la...
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Liens d’intérêt
Amgen, Bristol Myers-Squibb, Incyte, Jazz Pharma, Novartis, Pfizer, Servier
▪ A titre personnel
▪ Boards, consultant
▪ Congrès, déplacements A titre associatif et institutionnel
▪ Recherche clinique
▪ Honoraires
▪ Subventions
▪ Actions d’environnement
▪ Formation
▪ Soutien aux patients
Le contenu et les opinions exprimés lors de cette présentation, notamment
relatifs à la stratégie thérapeutique, ont été formulés en toute indépendance
Adulte : 40-80% à 1-2 ans30-40% à 3-5 ansEducational program, ASH 2011
IM : des débuts enthousiasmants
Avant IM Depuis IM(comparaisons historiques, petites cohortes)
RC 60-70% 90-95%
Réponse moléculaire 20-30% 40-60%
% patients greffés 40%-60% 50-80%
EFS 15%-40% (5 ans) 30-75% (3 ans)
Dombret, Blood 2002; Yanada, JCO 2006; Wassman, Blood 2006; de Labarthe, Blood 2007; Thomas, ASH 2008; Gruber BJH 2009; Ribera, Haematologica 2009; Yanada BJH 2009
IM : des débuts enthousiasmants
Clinical trial recommended
induction consolidation maintenance
15-39 yrs(AYA)
Multi agent CT
(CTC, VCR, PegASPA, DXR/DNR +/- CPM, +/-VP16)
+ TKI (IM-DAS)
Allo HSCT
If not: CT +TKI
Post-HSCT TKI
If not : POMP + TKI (IM, DAS)
40-65 yrs Multi agent CT
+ TKI
Allo HSCT
If not: CT+TKI
Post-HSCT TKI
If not : POMP + TKI (IM, DAS)
> 65 yrs CT+TKI
or CS + TKI
CT + TKI
or CS+TKI
POMP +
TKI (IM, DAS)
NCCN guidelines 1.2016 (National Comprehensive Cancer Network)
Update 2017 pour R/R
Des standards de traitement établis
IM+ CT + greffe : le plafond de verreEssai N Âge
(m)CT +IM(mg/j)
IM post-greffe
RC RMM/RMP
% greffe
CIR EFS/ DFS
OS
NILG (09/00) 59 19-66 (45)
600 (7j/mois)
+ 92% - 63% 37% 39%5 ans
38% 5 ans
GIMEMA 0904
51 17-60 (46)
600 (J1 + CS)
- 96% 10%0%
48% 36% 45%5 ans
49%5 ans
PETHEMA-GETH (CSTIBES02)
30 18-62(44)
400 (J28) + 90% 81%65%
66% 33% 30%4 ans
30%4 ans
UKALLXII/ECOG2993
175 16-64 (42)
400 (J15 ou J28)
+ 92% - 51% 50% 33%4 ans
38%4 ans
GRAALLGRAAPH-2003
45 16-59 (45)
600 (J28) +/- 96% 62%38%
75% 8% à 71% selon MRD
44%4 ans
52%4 ans
GRAALLGRAAPH-2005
268 18-59 (47)
800 (J1) - allo+ auto
95% 65%26%
74% 33% à 41%selon CT
37% 5 ans
46% 5 ans
MDACC hyperCVAD
54 17-84(51)
400(J1-J15)
+ 93% 83%45%
30% 31% 49%5 ans
43%5 ans
Bassan, J Clin Oncol 2010; Chiretti, Haematologica 2016; Ribera, Haematologica 2010; Fielding, Blood 2014; Tanguy-Schmidt, Biol Blood Marrow Transplant 2013; Chalandon, Blood 2015; Daver, Haematologica 2015
• Facteurs liés à la LAL Ph+ ?– leucocytose– type de transcrit– anomalies chromosomiques additionnelles – mutations de BCR-ABL (NGS ?)– autres anomalies géniques : IKZF1…– MRD (BCR-ABL ou Ig/TCR ?)
• Facteurs liés au patient ?– âge ?– BMI– comorbidités, comédications– pharmacologie
Une stratification du risque ?
Fréquence de la LAL Ph+ selon l’âge
High dose CT
+
TKI
Search for optimal
CT-TKI
combination
TKI
+
Low-dose CT
MDACC adults GRAALL adults
(randomization)
GIMEMA elderly
GIMEMA adults
GMALL adults GRAALL elderly
PETHEMA adults EWALL adults
Aucune : IM 800+ PDN + IT chez les pts âgés: RC 100%
m DFS 10 mois
m OS 24 mois
Vignetti, Blood 2007
Quelle chimiothérapie ?
Critères de choix
– puissance d’inhibition de BCR-ABL
– impact sur les mutations de BCR-ABL
• activité
• induction
– effets hors cible : efficacité, tolérance
– pharmacologie : demi-vie, diffusion (SNC)
– observance
Quel ITK ?
CT + ITK chez SJCT n Age RC RMM CIR DFS 0S
IM hyperC-VAD 54 17-84 (51) 93% 83% 31% 43% 5 ans
43% 5 ans
DAS hyperC-VAD 72 21-80 (55) 96% 93% 30%(11% SNC)
44% 5 ans
46%5 ans
NIL VCR-DNR x 2AraC-VP16 x 2MTX x2
90 17-71 (47) 91% 94% 24% 72%2 ans
72%2 ans
PON hyperC-VAD 66 21-80 (47) 100% 97% 15% 79% 3 ans
77%3 ans
Daver, Haematologica 2015; Ravandi, Cancer 2015; Kim, Blood 2015; Short, ASCO 2017;Sasaki, Cancer 2016
DAS (41 pts) vs PON (41 pts)Propensity score
RC RMM / RMC EFS 2 ans OS 2 ans
DAS 95% 81% / 63% 49% 61%
PON 100% 95% / 84% 76% 83%P.03 P.04
CT + ITK chez SAn âge RC RMM DFS/EFS OS
AFR09multiCT + IM intermittent
30 58-78 (66) 90% - 35% 2 ans 50%1 an
IM + DEX 30 61-83 (69) 100% - 48% 1 an 74% 1 an
EWALL-PH 01DAS + DIV **
71 59-83 (69) 96% 60% 28% 5 ans 36% 5 ans25% 10 ans
EWALL-PH 02NIL + DIV ***
72 55-85 (66) 97% 29% RMC 40% 5 ans 47% 5 ans
Delannoy, Leukemia 2006; Vignetti, Blood 2007; Rousselot, Blood 2016; Ottmann, ASH 2018
** Meilleur pronostic :- ITK2G > IM- greffe > non-greffe
***
EBMT, 473 pts LAL Ph+ en RC1
allogreffés 2000-2010
avec donneur geno ou pheno
A 5 ans
• Survie sans leucémie 38%
• Survie globale 46%
• Incidence cumulée de rechute 36%
• Décès toxiques 26%
Facteurs de risque : âge, intervallediagnostic-greffe, GVHA, GVHC
Non: ITK prophylactique post-greffe (p.08)
Indications et modalités
• allogreffe MAC
• allogreffe RIC
• allogreffes alternatives
• autogreffe
• pas de greffe en RC1 ?
ITK post-greffe
• préventif ou préemptif ?
• quel ITK ?
Et la greffe ?
Brissot, Haematologica 2014
Thomas, ASH 2006
DFS OS
La greffe reste-t-elle le gold standard ?
Survie des patients en RC
(donneur versus 0 donneur)
LALA-94 (103 CR pts) GRAAPH-2003 (43 CR pts)
Allo ou autogreffe ?
Allogreffe (n=15)
Autogreffe(n=19)
Décès toxiques 20% 5%
Rechutes 10% 53%
Survie sans progression
4,1 ans 3,5 ans
Survie non atteinte 6 ans
Wetzler (CALGB),Haematologica 2014
GRAAPH 2005
IM post-greffe ?
• Tolérance : 400 mg/j, EI digestifs
• Mécanismes d’action
– Action sur BCR-ABL
– Activation de cellules dendritiques tueuses productrices d’IFN : lyse des cellules leucémiques , présentation de leurs Ag
• Effets cliniques controversés
Pfeifer, Leukemia 2013
dasatinib hyperC-VAD + dasatinib
nilotinib bosutinib ponatinib
ref Talpaz, NEJM 2006; Ottmann,Blood2007; Cortes, Blood 2007; Lilly, Am J Hematol 2010
Benjamini, Am J Hematol 2014
Kantarjian, NEJM 2006; Usuki, Int J Hematol 2012; Nicolini, LeukLymphoma 2012
Gambacorti-Passerini, Am J Hematol 2015
Cortes, ASH 2014
N total
170 19 66 22 32
RHC 31% - 60% 89% 0%-28% 9% 41%
PFS 2.8 - 4 mois 30% à 3 ans, m 8.8 mois
0%-68% à 18 mois
2.7 mois 18% à 2 ans
Rechute post-greffe : 64% même mutation post-greffe que pré-greffe50% rechutes dont la plupart après ITK inopérant. Egan, Biol Bone Marrow Transplant 2015
Mutation ITK actif
T315I PON
V299L NIL, PON
T315A IM, NIL, BOS, PON
F317L/V/I/C NIL, BOS, PON
Y253H, E255K/V, F359V/C/I DAS, BOS, PON
Other mutation IM forte dose, NIL, DAS, BOS, PON
Il en faut…car les rechutes vont mal
Inotuzumab ozogamycin
• InO-VATE : InO vs CT– 218 LAL B CD22+ en 1ère ou 2ème rechute
– RC 89% vs 29%
– DFS 5 mois vs 1.8 mois
– OS 7.7 vs 6.7 mois
• InO + mini CHVP + rituximab– 46 LAL B CD22+ ≥ 60 ans, 1ère ligne (Ph+ non exclues, nb non précisé)
– RC 95%
– OS à 2 ans 70%
n RC ≠ entre groupes pInO CT InO CT
Blinatumomab + ITKTous ITK Ponatinib
référence Assi , Clin LymphomaMyeloma Leuk 2017
Couturier, ASH 2018
n pts 12 (dont 8 Ponatinib) 15
âge (m) 31-77 ans (61) 17-72 ans (53 ans)
type de rechute (n pts) 6 rechute patente, 6 MRD+ 1ère (8), 2ème (7)
nb d’ITK préalables 1-4 (médiane 2) ≥ 2 chez 12 pts
allogreffe préalable (n pts) NA 7
mutations (n pts) 4/10 évaluables (2 T315I) NA (4 T315I)
RC/RCi 50% 93%
MRD négative / RC 75% 86%
nb de cycles de BLIN (m) 1-3 cycles (2 cycles) 1-6 cycles (3 cycles)
allogreffe post-BLIN-PON (n pts) 3 5
durée de suivi (m) 2-14 mois (8 mois) 2.6-30.2 mois (8 mois)
devenir (m) RFS 1-9 mois + (6 mois) LFS 1.3-30.2 mois (8 mois)
Approche chemo-free
• EWALL-PH-03 :
PON BLIN
RC 41% 43%
Tolérance CV, peau, pancréas, GI SNC, syndrome de relargage de cytokines, déficit immunitaire
FDR de toxicité FDR CV Masse tumorale
Coût 5600 euros /mois67.000 euros/an
63.000 euros/cycle126.000 euros/2 cycles315.000 euros/5 cycles
CT + IM
CT + PON
BLIN + PON
CAR-T cells et CTL
• CAR-T cells • CTL (lymphocytes T cytotoxiques) anti BCR-ABL – Expansion-priming par
peptides BCR-ABL présentés par cellules dendritiques
– Auto ou allogéniques
– 3 patients : 3 RCH ou RCM, bonne tolérance
– Association possible à Blinatumomab ou inhibiteurs d’immune checkpoint
Comoli, Blood 2017Maude, NEJM 2018 (essai ELIANA)
Greffes alternatives• RIC • Sang placentaire
20 SP vs 13 géno vs 7 pheno : mêmes résultats
DFS 5 ans 66%, OS 74%
CIR 20%, NRM 16%Chen, Biol Marrox Transplant 2015
• Haplo-identique139 haplo vs 38 HLA-id : mêmes résultats Konuma, Ann Hematol 2015
Bachanova, Leukemia 2013
Ou pas de greffe ? - Essai Intergroup US en cours :
Allo vs No Allo si MRD-- GRAALL-2020 ?
Approches expérimentales
• Asciminib (ABL001)Phase I en cours
• VenetoclaxSynergie avec DAS in vitro
et chez la souris
Leonard, Sci Transl Med 2016
Bassan, J Clin Oncol 2018
Où sommes-nous ?
1 patient sur 2 guérit 1 patient sur 2 ou 3 rechute
< 60 ansGRAAPH 2003-2005Réfractaires 1.5%Rechutes 5 ans 37%
> 55 ansEWALL-PH-01Réfractaires 1.4%Rechutes 5 ans 54%
- décryptage des mécanismes pathogéniques et cibles thérapeutiques- intervention précoce visant la MRD - optimisation de la greffe
-identification de facteurs de risque favorables- désescalade thérapeutique: chimiothérapie, greffe
< 60 ansGRAAPH 2003-2005Survie à 5 ans 45%
> 55 ansEWALL-PH-01Survie à 5 ans 36%(45% si autre causes exclues)
Où allons-nous ?SJ, GRAAPH-2014, 2020
• Continuer à alléger la CT ???– En consolidation ???
• Augmenter le nombre de patients MRD-– Exposition prolongée aux ITK
– ITK2G, ITK3G
– Rotation des ITK
– AcMo anti-B
– Nouveaux agents anti BCR-ABL
• Evaluer allogreffe vs autogreffeou vs pas de greffe
SA, EWALL-PH-03
• Chemo-free
– BLIN-PON
• Evaluer greffes RICvs pas de greffe
Nouvelles toxicitésNouveaux profils de R/R
Ravandi. How I treat Ph+ ALL.Blood,
Chiaretti, ASH 2015
No IKZF1 del ou IKZF1 del seule
IKZF1 del + CDKN A/B et/ou PAX 5 del
P190 + No IKZF1 del ou IKZF1 del seule
P 210 + IKZF1 del + CDKN A/B et/ou PAX 5 del
P 190 + No IKZF1 del ou IKZF1 del seule
P 210 + IKZF1 del + CDKN A/B et/ou PAX 5 del
Nouveaux facteurs de risque oncogénétiques
GIMEMA 1509
Type de transcrit et ACA
Jing, PLoS One 2014
ref OS RFS
ACA +/- EWALL-PH-01 (pts ≥ 55 ans)Rousselot, Blood 2016
HR 0.57(0.27-1.19)
P 0.13 HR 0.51 (0.25-1.07)
P 0.07
ACA +/-+der(22)t(9;22) et/ou-9/9p sans grandehyperdiploïdie
Short, Am J Hematol 2017
24% vs63%
P 0.51P 0.003 33% vs
59%
P0.42P 0.001
Oncogénétiqueet mutations de BCR-ABL
Mutation au diagnostic RHC sous IM RHC sous CT PCR négative
Mutation KD 9/9 (100%) 5/8 (62%) 5/17 (29%)
Absence de mutation 9/10 (90%) 6/11 (54%) 7/21 (33%)
Pfeifer, Blood 2007
Martinelli , J Clin Oncol 2009
83 Adult Ph+ ALL (CT+ IM)
PAX 5Absence d’impact pronostique Familiades, Leukemia 2009Iacobucci, Haematologica 2010IKZF1
MRD BCR-ABL
N= Devenir MRD+ MRD- p
Yanada, BJH 2008
100 RFS à 3 ans 42% 46% 0.8
Yoshimura,Osaka City J Med 2013
14 OS à 3 ans 40% 89% 0.006
Ma, Leuk and Lymph 2014
67 DFS à 3 ansOS à 3 ans
29%45%
58%73%
0.00010.0001
Chalandon (GRAAPH-2005), Blood 2015
268 RFS post-greffe à 5 ans 44% 48% 0.62
Lussana, BiolBone MarrowTransplant 2016
65 Rechute à 5 ansDFS à 5 ansOS à 5 ans
39%41%49%
8%58%58%
0.0070.130.55
Nishiwaki,BMT 2016
432 LFS à 4 ans0S à 4 ans
55%46%
67%60%
0.00010.0002
GRAAPH 2005
N=65A 5 ans
Rechute DFS OS
MRD- (37%) 8% 41% 49%
MRD + (63%) 39% 58% 58%
MRD pré-greffe
P 0.007 P 0.55P 0.13
Lussana, Biol Bone MarrowTransplant 2016
Rechute CT + HSCT CT + IM + HSCT
MRD + 75% 42%
MRD - 48% 11%
GRAAPH 2003
De Labarthe, Blood 2007
Chalandon, Blood 2015
MRD : quelle mesure ?
à partir de M3
15 discordances CMF-/ PCR BCR-ABL + (jusqu’à 20%) :le transcrit n’appartient pas au clone leucémique
76 pts traités par CT + IM ou DAS, non greffés
Ravandi, Blood 2013
BCR-ABL + et Ig/TCR -discordants
BCR-ABL et Ig/TCR concordants
p
Fréquence 47% 53%
Transcrit M-BCR 33% 7% 0.02
Ikaros 48% 77% 0.03
MRD BCR-ABL - à TP2 (< 0.1% dans MO)
54% 100% 0.001
MRD Ig/TCR - à TP2 35% 29%
CML-like : BCR-ABL présent dans une cellule pluripotente (MPP pattern)
BCR-ABL restreint à la cellule de LAL B CD34+ CD19+(B-lineage pattern)
Clappier, EHA 2018
Hovorkova, Blood 2017Nagel, Blood 2017
La persistance d’une hématopoïèse BCR-ABL+ non lymphoblastique pourrait justifier l’abstention d’intensification (greffe, changement d’ITK, immunothérapie anti-B) ?
MRD : quelle mesure ?