Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des

hépatites virales B et C

Stanislas Pol, MD, PhDUnité d’Hépatologie & Inserm U-1016Hôpital Cochin, Paris, France

Histoire naturelle des hépatites virales

hép. chroniquehép. chronique

carcinomecarcinomeHépatocellulaireHépatocellulaire(90% sur cirrhose)(90% sur cirrhose)

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

cirrhosecirrhose

décèsdécès

foie foie normalnormal

Histoire naturelle des hépatites virales

hép. chroniquehép. chronique

carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

cirrhosecirrhose

décèsdécès

foie foie normalnormal

2 - 6% par an

Histoire naturelle des hépatites virales

hép. chroniquehép. chronique

carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

cirrhosecirrhose

décèsdécès

foie foie normalnormal

2 - 6% par an

VHBVHCVHD

Epidémiologiedes carcinomes hépato-cellulaires

5

from Cohen J. Science 1999;285:26

VHB: 360 millions VHC: 170 millions1/3 avec une fibrose significative

Prévalence mondiale des infections chroniques par les virus des hépatites

Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de l’AgHBs en France (2003-2004)

Prévalence en France 0,68 % 300 000 porteurs

Prévalence française de l’infection chronique par le VHB

1,10% [0,66-1,81]0,35%

[0,19-0,65]

0,96% [0,35-2,64]

0,78% [0,50-1,23]

1,06% [0,68-1,66]

PACA : 0.76%[0.76-2.50]

Total : 0,84 % [IC 95 %:0,65-1,10]

Hommes : 0,66 % [0,45-0,96]Femmes : 1,02 % [0,67-1,56]

ARN-VHC + : 65 %

56% connaissaient leur statut

En 1994, total : 1,05 [0,75 – 1,34]

Y. Le Strat, C. Meffre, E. Delarocque, InVS 2005

Prévalence française de l’infection chronique par le VHC

Facteurs de progression de la fibrose au cours des hépatites chroniques

• Liés à l’hôte– Sexe - Génétique

• Liés à l’environnement : « co-morbidités »– Alcool-Tabac-cannabis– Surpoids - Syndrome métabolique - Stéatose - Fer– Co-infections VHD-VHC-VHB-VIH – Autres causes d’immunodépression

• Liés aux virus– Virémie – Génotype? - Quasi-espèces?

• Liés à l’hépatite chronique– ALAT - Activité - Fibrose

Histoire naturelle des hépatites virales

hép. chroniquehép. chronique

carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

cirrhosecirrhose

décèsdécès

foie foie normalnormal

(90% sur cirrhose)(90% sur cirrhose)

VHB Alcool VHC

Hépatite chronique

? Cirrhose

Carcinome Hépatocellulaire

Prédisposition Carcinogènes chimiques FacteursGénétique? Aflatoxin B1, nitrosamines Hormonaux

Hépato-carcinogénèse virale

VHB

Hépatite ChroniqueCirrhose

Facteurs de croissance (IGF-II)OncogènesRéarrangements chromosomiques

Action directe CHC

1. Mutagénèse par insertion VHB

ADN cellulaire

2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration

3. Transactivation PréS2/S délétésProtéine X

ADN du VHB Protéine X

ADN cellulaire

Hépato-carcinogénèse virale B

Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires

Pourquoi?

Nouveaux cas de cancers en 2000

Monde (%) France (%)

Augmentation des cas (VHC)

Deuffic et al. Hepatology 1999

Taux de survie à 5 ans

%

Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC

Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC

Petit CHCPetit CHC

VolumineuxCHCVolumineuxCHC

Traitement palliatifTraitement palliatif

Traitement curatifTraitement curatif

90% 90%

10%10%

Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC

Buts du dépistageAméliorer le pronostic du CHC

Petit CHCPetit CHC

VolumineuxCHCVolumineuxCHC

Traitement palliatifTraitement palliatif

Traitement curatifTraitement curatif

90% => 70%90% => 70%

10% => 30%10% => 30%

Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5

dépistésdépistés

non dépistésnon dépistés

Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22

Chine

• Dépistés n = 9373

• Non dépistés n = 9443

Observance : 58 %

Survie : + 37 %

Chine

• Dépistés n = 9373

• Non dépistés n = 9443

Observance : 58 %

Survie : + 37 %

Influence du dépistage sur la survieInfluence du dépistage sur la survie

Etudes NON randomiséesEtudes NON randomisées 1 essai randomisé1 essai randomisé

Trait curatif : 50,5 => 67,8%Survie : 38,7 => 68,5 mois

Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73

Pas de surveillancePas de surveillance Surveillance échographiqueSurveillance échographique

Influence du dépistage sur la survieInfluence du dépistage sur la survie

Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires

Comment?

• Population cible

- Cirrhose

- Infections chroniques par le VHB et le VHC: information sur les facteurs de risque

• Technique diagnostique simple et robuste

Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire

• Alpha-foetoprotéine sérique

Faibles sensibilité et spécificité

• Echographie +++

Périodicité tous les 6 mois

Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35

Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6

Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire

échographie: lésion focaleéchographie: lésion focale

< 1 cm< 1 cm< 1 cm< 1 cm 1-2 cm1-2 cm1-2 cm1-2 cm > 2 cm> 2 cm> 2 cm> 2 cm

BiopsieBiopsie

ImagerieImagerie/ 3 mois/ 3 mois

CHCCHCCHCCHCAugmentationAugmentationde taillede tailleAugmentationAugmentationde taillede taille

cirrhosecirrhose

• AFPAFP• TDMTDM, , IRMIRM, , écho de contrasteécho de contraste

Imag. typique (2)Imag. typique (2) Imag. typique (1)Imag. typique (1)ououHypervasc. art. +Hypervasc. art. +AFP > 200 ng/mlAFP > 200 ng/ml

Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36

StableStable> 18-24 mois> 18-24 moisStableStable> 18-24 mois> 18-24 mois

Diagnostic probabilisteDiagnostic

probabiliste

++++++++

---- ----

Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire

Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses?

• Faut-il « individualiser » le dépistage?

• Quelle(s) technique(s) utiliser?

• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses?

• Faut-il « individualiser » le dépistage?

• Quelle(s) technique(s) utiliser?

• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

Evaluation des lésions hépatiquesElastométrieElastométrieElastométrieElastométrieTests sanguinsTests sanguinsTests sanguinsTests sanguinsPBHPBHPBHPBH

Fontaine H et al. GCB 2007

Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses

• Faut-il « individualiser » le dépistage

• Quelle(s) technique(s) utiliser

• Quelle périodicité pour un dépistage efficace

• VHB (VHD), VHC

• Alcool, tabac, aflatoxine B1

• Obésité, diabète, stéatose

• Age, sexe, bilirubine, TP, plaquettes, VO

• Transaminases, AFP

• Hormones sexuelles

• Polymorphismes génétiques

• HFE et surcharge en fer

• Macronodules, dysplasie, etc.

Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC

Influence de la cause de la cirrhose

Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5

Years Years

HCV (Japan)HCV (Europe and US)HBV ( Taiwan and Singapore)HBV (Europe)

HHAlcoholPBC

%

Cum

ula

tive in

cid

en

ce o

f H

CC

(%

)

Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC

All participants (N=3,582)

36.2%

23.5%

9.8%

5.9%4.5%

.4

.3

.2

.1

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Cu

mu

lati

ve I

nci

den

ce L

iver

Cir

rho

sis

Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686

Baseline HBV DNA Level (copies/mL)≥106

105–<106

104–<105

300–<104

<300

Year of Follow-upREVEAL – HBV Study

Influence de la réplication virale B sur la morbidité

Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC

Chen et al. JAMA 2006;295:65-73

AgHBs+ (n = 3653)

Pas de cirrhoseAgHBe négatifTransas N

14,9%14,9%

1,3%1,3%

13,5%13,5%

0,7%0,7%

Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC

Influence de la réplication virale B sur la morbidité

Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:630-5

Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:292-8

Cirrhose Alcool (n = 264) Cirrhose VHC (n = 165)

NSNS

NSNS

P = 0,008P = 0,008

P = 0,009P = 0,009

Polymorphismes génétiques (MnSOD)

Facteurs prédictifs de survenue du Facteurs prédictifs de survenue du CHCCHC

Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8

24%24%

0%0%

HRHR

LRLR

Age > 55 ans Sexe masculin Anti-VHC + TP < 70% VO + AFP > 15 ng/ml

100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7

Years

HCC incidence

p (log-rank) = 0.0001

nn HCCHCC

High RiskHigh Risk 8484 3030

All patientsAll patients 151151 3131

Low RiskLow Risk 6767 11

Score prédictif de survenue du CHCScore prédictif de survenue du CHC

N’Kontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1062-8

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 2 4 6 8 10Time (years)

Probability of HCC free survival

p < 0.00001n = 771

38%

84%

7 ans

G1 : BMI <23.9, diabetes (-)

G2 : BMI <23.9, diabetes (+)

G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-)

G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+)

G5 : BMI >27.3, diabetes (-)

G6 : BMI >27.3, diabetes (+)

G1 : BMI <23.9, diabetes (-)

G2 : BMI <23.9, diabetes (+)

G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-)

G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+)

G5 : BMI >27.3, diabetes (-)

G6 : BMI >27.3, diabetes (+)

• Diabète• BMI

Score prédictif de survenue du CHCScore prédictif de survenue du CHC

Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses?

• Faut-il « individualiser » le dépistage?

• Quelle(s) technique(s) utiliser?

• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

Cirrhose + lésion focale

• CHC• Nodule dysplasique• Nodule régénération

• Cholangiocarcinome• Lymphome (VHC)• Métastase

• Angiome• Stéatose pseudo-tumorale

Echographie

• Nodule hypoéchogène ++

• Nodule hyperéchogène (cirrhose)

1982 malades => 44 LF ≤ 30 mm• Angiome 22• CHC 22 (50%)

Caturelli et al. Radiology

2001

Choi et al. Liver Transpl 2004;10 (suppl 1):S20-25

hypervasc. artérielle précocehypervasc. artérielle précoce « wash out » portal« wash out » portal

Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS

Forner et al. Hepatology 2008;47:97-104

Deux examens morphologiques concordants:Tomodensitométrie/IRM/Echogr

aphie + PCUS

Biopsie dirigée • Avantages

– Preuve et bilan d’extension vasculaire

• Inconvénients– Faux négatifs 5 - 30 %

– Hémorragie

– Greffe tumoral 1 - 5 %

Biopsie hépatique écho-guidée

N. dysplas. N. dysplas. haut gradehaut grade

(n = 50)(n = 50)

CHC bien CHC bien différenciédifférencié

(n = 57)(n = 57)SpSp VPPVPP

3 marqueurs +3 marqueurs + 00 1111 100 %100 % 100 %100 %

2 marqueurs +2 marqueurs + 00 2828 100 %100 % 100 %100 %

1 marqueur +1 marqueur + 1111 5252 78%78% 82,5%82,5%

Immunohistochimie : HSP70, GPC3, GSImmunohistochimie : HSP70, GPC3, GS

DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54

Biopsie hépatique écho-guidée

Questions non résolues

• Comment identifier les cirrhoses

• Faut-il « individualiser » le dépistage

• Quelle(s) technique(s) utiliser

• Quelle périodicité pour un dépistage efficace

Essai CHC 2000

• Essai randomisé multicentrique (n=40)• Objectif : comparer deux périodicités de

surveillance échographique (tous les 3 ou 6 mois)

3 mois vs 6 mois• Critères : - proportion de petits CHC

- (survie)

Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007

Cirrhosen = 1200

Nodule(pas CHC)

n = 37

CHCCHCn = 4n = 4CHCCHCn = 4n = 4

Pas de nodulePas de nodulen = 1163n = 1163

CHCCHCn = 44n = 44CHCCHC

n = 44n = 44

NoduleNodulen = 258n = 258

CHCCHCn = 34n = 34CHCCHC

n = 34n = 34

Pas CHCPas CHCn = 33n = 33

Pas CHCPas CHCn = 214n = 214

Pas CHCPas CHCn = 177n = 177

Incl

usio

nIn

clus

ion

Suiv

iSu

ivi

Cholangioc. n = 2Cholangioc. n = 2Métastase n = 1Métastase n = 1

Essai CHC 2000

NoduleNoduleTransplantationTransplantation

Décès avant noduleDécès avant nodule

4 ans33,2%

Incidence

du premier

nodule

0 10 20 30 40 50 60

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Mois

Inci

denc

e cu

mul

ée

Inclusion:

1200 patients

Nodules :

295 patients

2 ans19,4%

Essai CHC 2000

P= 0,046

US 3 moisUS 6 mois

0 10 20 30 40 50 60 70

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

Cum

ulat

ive

inci

denc

e

Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)

2 ans

15,3%

23,6%

Premier nodule

selon le groupe de

randomisation

Essai CHC 2000

P= 0,53

CHCselon le groupe de

randomisation

0 10 20 30 40 50 60 70

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

Cu

mu

lativ

e in

cid

en

ce

US 3 moisUS 6 mois

3.1%4.5%

Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)

2 ans

Essai CHC 2000

P= 0,72

0 10 20 30 40 50 60 70

0.00

0.2

0.04

0.06

0.08

0.10

Months

Cu

mu

lativ

e in

cid

en

ce

2,0%

2,9%

US 3 moisUS 6 mois

2 ans

Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL, 2007)(EASL, 2007)

CHC ≤ 3 cmselon le groupe de

randomisation

Essai CHC 2000

0

10

20

30

40

50

60

70

< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm

Gr 6 months

Gr 3 months

0

10

20

30

40

50

60

70

< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm

Gr 6 months

Gr 3 months

Premier nodule

selon le groupe de

randomisation

Protocole CHC 2000Protocole CHC 2000(EASL 2007)(EASL 2007)

CHC

selon le groupe de

randomisation

Essai CHC 2000

Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou

VHC (1)• Étude rétrospective 2003-2008 : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale

– patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés – patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés

• Étude rétrospective 2003-2008 : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale – patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés – patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés

Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70

VIH+(n = 15)

VIH-(n = 53)

p

Nombre de nodules 3,4 ± 4,8 3,1 ± 3,5 NS

Diamètre maximal (mm) 28 ± 12 28 ± 14 NS

Invasion vasculaire 7 (46 %) 32 (40 %) NS

Nodules satellites 6 (40 %) 22 (41 %) NS

Différentiation cellulaire 8/14 17/35 NS

Hors critères de Milan 7 (46 %) 16 (20 %) NS

Description de la tumeursur le foie natif à l’explant

Récidive tumorale : 4/15 VIH+ (26 %) versus 7/53 VIH- (13 %) ; p = NS

Survie globale après transplantationSu

rvie

(%)

Mois

100

80

60

40

20

00 10 20 30 40 50 60

Suivi VIH- : 25 + 16 mois

Log-rank ; p = 0,01

24 mois

VIH+

VIH-

94 %98 %

72 % 72 %

Suivi VIH+ : 20 + 15 mois

Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70

Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou

VHC (2)

Dépistage du carcinome hépatocellulaire et infections par les virus des hépatites

• Indispensable pour améliorer l’opérabilité et la survie

• Dépistage de la cirrhose et infections virales chroniques (BCD)

• Echographie au moins semestrielle pour dépister les nodules puis consultation spécialisée

Remerciements• Jean-Claude Trinchet, Hôpital Jean Verdier

• Hélène Gilgenkrantz,INSERM U-567

• Vincent Mallet, Anaïs Vallet-Pichard, Hélène Fontaine, Philippe SogniINSERM U-567, Liver Unit, Hôpital Cochin,Paris, France