Infections du système nerveux central chez les immunodéprimés

M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard

UFR Paris Diderot, Paris 7, PRESS Paris Cité Sorbonne.

Novembre 2014 2014

Conflits d’intérêt Conférences et « boards »

- Astellas

- AstraZeneca

- Basilea

- Cubist

- MSD

- Gilead

- Pfizer

Atteintes du SNC et immunodéprimés

Diversité des agents infectieux potentiels

# Manifestations non spécifiques d’un sepsis systémique

Dg différentiel/intrication avec processus non infectieux:

- Tumeur (lymphome EBV induit….)

- AVC ischémique, hémorragique

- Manifestation spécifique de la maladie sous-jacente

- Toxicité des thérapeutiques (PRESS)(ex. cyclo, tacrolimus)

- Troubles métaboliques

- Processus dégénératifs

Transplantation d’organe solide et de CSH

Bactéries

Patient immunodéprimé

Champignons

Virus Parasites (toxoplasmose)

VIH Neutropénies Leucémies Lymphomes Cancers CS au long cours

Biothérapies

Eléments clés du raisonnement

Complications neurologiques

infectieuses: cause ?

IRM/TDM

LCR

Type d’ immunodépression, profondeur, prophylaxie,

TO: organe, mismatchs, délai de survenue, prophylaxies, traitements, rejets, intensité ID

Site extra neurologique

TO: délai des IFI

Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2010;50:1091

Manifestations ou lésions extra-neurologiques

1. Orientation vers une étiologie particulière

2. Diagnostic étiologique (prélèvements plus aisés que CNS !)

Poumons: champignons, nocardiose, toxoplasmose, tuberculose…

Sinus: champignons, bactéries

Peau: champignons, vascularite…

Oeil: champignons, CMV, tuberculose…

Ganglions: tuberculose…

Autres…

Rôle central du mode de présentation et de l’imagerie

Présentation Imagerie

Infections Non infectieux

Abcès/nodules +++: bactéries, champignons filamenteux toxoplasmose

+ tumeurs

Ischémie BK, champignons filamenteux, endocardite

++ AVC vascularites

Méningo-encéphalite

Bactéries, virus, champignons

-

Encéphalopathie Sepsis systémique PRESS (TO), toxique Métabolique

Les outils du diagnostic Microorganismes Outils Bactéries pyogènes Direct, cultures, PCR

Aspergillus sp Direct, cultures, histologie, GM, PCR, BD-G

Cryptococcus Encre de Chine, cultures, Ag sang, LCR

Nocardia sp Direct, cultures, histologie, PCR

Listeria Direct, cultures, PCR

M. tuberculosis Direct, cultures, histologie, ADA, PCR

Toxoplasma gondii PCR, Histologie

Virus PCR

Diagnostic incertain

La biopsie cérébrale 1. Objectif: certitude diagnostique

2. Des préalables:

- Lésion abordable

- Pas de troubles de l’hémostase

- Etat général acceptable

- Chance « raisonnable » de modifier le traitement

- Le dialogue avec les neurochirurgiens

La biopsie cérébrale 3. Inconvénients

- Morbidité non négligeable: hémorragies: 6-12%

- Risque de non diagnostic ou de diagnostic sans conséquence thérapeutique

- Mise en balance avec aléas d’un tt anti-infectieux tous azimut

4. Méthode de choix

Biopsie stéréotaxique

5. Quand ?

- Si pas de diagnostic possible autrement dans un délai rapide

- Sans perdre de temps

Mme N… 45 ans

- Origine congolaise - AEG depuis 1 mois - Admise pour

somnolence, fièvre à 38°8C

- Candidose buccale - Test VIH rapide + (cette

demande est le nœud de de la stratégie de prise en charge)

Rôle central du mode de présentation et de l’imagerie

Infections Non infectieux

Abcès/nodules +++: bactéries, champignons filamenteux Toxoplasmose, BK

+ tumeurs

Ischémie BK, champignons filamenteux, endocardite

++ AVC vascularites

Méningo-encéphalite

Bactéries, virus, champignons

-

Encéphalopathie Sepsis systémique PRES (TO), toxique Métabolique

Sonneville R et a.l Eur J Neurol 2014

Years

CD4/mm³

100

200

300 Primary infection Meningoencephalitis GBS….

Bacterial meningitis

Tuberculosis

Toxoplasmosis CMV

PML

HIV encephalitis

HIV: Natural History ….

CNS lymphoma Cryptococcosis

CD4: 20/mm3

Neurotoxoplasmose et VIH en réanimation

Sonneville R et al. Neurology 2012 LCR: 10 lymphocytes, PCR toxo: +

Toxoplasmose VIH en réanimation: Facteurs de pronostic (mRS > 2)

Variables OR (IC95%) p

Knauss C ou D 2.4 (0.8–7.6) 0.09

CD4 < 25/µL 2.7 (1.1–6.7) 0.03

GCS < 8 3.1 (1.2–7.7) 0.02

Sonneville R et al. Neurology 2012

Emphysème centro-lobulaire: chirurgie de réduction en 1997 (M. xenopi sur la pièce opératoire)

Transplantation bi-pulmonaire 2002

Insuffisance rénale chronique en hémodialyse depuis 2008

Immunosuppression: Tacro/CS

Prophylaxie: cotrimoxazole: actif sur: Toxoplasmose

Nocardiose PEU PROBABLE

Listeriose

Le 26 février 2009: ralentissement psychomoteur puis d’une somnolence, te mpérature: 38°5. Le patient est transféré en réanimation après IRM le 1er mars

Mr Da…, 64 ans

Ponction de l’abcès: 5 ml de pus: BAAR à l’examen direct, cultures positives à M.

tuberculosis, avec gène rpoB sauvage en faveur de la sensibilité à la rifampicine

- Pas d’orientation clinique claire - TDM pulmonaire sans anomalie

Guérison sous quadrithérapie

Mr D… 32 ans - Lymphosarcome dans l’enfance CMD aux antracycliques - Méningiome de la faux du cerveau - AVC sylvien droit - Transplantation cardiaque le 29/12/2012, SPO compliquées mais retour au domicile après séjour en convalescence - Le 18/4/2013 (M4) - Confusion, syndrome cérébelleux, fièvre - Troubles respiratoires - Choc septique - Insuffisance rénale aiguë

8/04/2013

18-22/04/2013

LCR trouble Paramètres Résultats

Eléments/mL 780

% PN 79

Protéines, g/L 2

Sucre, mmol/L 5

Examen direct négatif

Les procédures clés pour le diagnostic ?

Examens Résultats LBA ED/cultures: A. fumigatus

Galactomannane sang 2,7

Galactomannane LBA 6,76

Galactomannane LCR 7

PCR LCR ++

Voriconazole + Caspofungine (140 mg/j)

Invasive aspergillosis in France

AL: 34.6%

HSCT: 21.4%

CLD: 26.6%

CLD: chronic lymphoproliferative disorders, SOT: solid organ transplantation

ST: solid tumor, SID: systemic inflammatory diseases, CRD: chronic respiratory diseases

SOT: 8.7% ST: 4.3%

SID: 4,6% CRD: 2.3%

None: 2.5%

Lortholary O et al. CMI 2011

SAIF: 424 cas (2005-2007)

Invasive aspergillosis in France : galactomanan

Sensitivity ALL and allogeneic SCT ≥ 69% Other < 42% ________________________________ P < 0.001

Lortholary O et al. CMI 2011

Méningites à Aspergillus 93 cas dans la littérature (1973-2011)

Immunodéprimés: n=41 (9 TOS)

Immunocompétents: n=52: (inoculation iatrogénique: 13, post-neurochirurgicale: 13)

A. fumigatus: 34, A. flavus: 8.

56 patients ont reçu un TAF (VOR: 15)

Mortalité: ID-: 63,5%, ID+: 83%, si TAF: 52%

Antinori S et al. J Infect 2013; 66: 218-238

Anomalies du LCR Immunocompétents

(n= 52) Immunodéprimés

(n=41) Leucoytes/mL 640 988 ≥ 60% de PN 68% 70%

Hypoglycorachie 64% 50% Protéines, g/L 1 1,1

Cultures + 37% 18% PCR + 100% (3/3) 100% (3/3) GM + 75% (6/8) 100% (7/7 GM 7,05 4,58

Antifongiques et SNC 1. Amphotéricine B

- Grosse molécule: 924 DA

- Une part hydrophile et une lipophile

- Concentrations dans le LCR faibles

Cerveau humain

Concentrations (µg/g) Amb L ABLC

Cortex 0,98+0,75 1,39+0,77

Autres zones 1,51+0,33 1,57+0,20

Vogelsinger H et al JAC 2006

Antifongiques et SNC (2)

2. Echinocandines

- Grosses molécules: 1140-1292 DA

- Concentrations dans le LCR faibles

< 1 µg/ml chez le lapin (Hope WW et al. 2008)

- Concentrations quasi nulles dans le cerveau du lapin (Stone JA et al 2004) et humain (Okugawa S et al 2007) mais concentrations plus élevées avec fortes doses (Hope WW et al. 2008)

Voriconazole: 128 échantillons tissulaires (8 patients)

Weiler S et al. Antimicrob Agents Chemother 2011

Lortholary O et al. CMI 2011

Neurosurgery+

Neurosurgery: no/unknwon

Neurochirurgie: oui !

Schwartz S et al. Infection 2011

Mme G… 51 ans - Transplantation mono pulmonaire G le 29/04/2012 (toxo: +/+)

- SPO compliquées (rejet humoral EP), Tacro/Cellcept/CS

- Fin septembre : septicémie à P. aeruginosa (IMIP+ amikacine)

- Découverte d’une pan-sinusite: courant octobre

- D’une opacité excavée du LSD

- Puis (quasiment sans signes neurologiques) d’un abcès du cerveau

Merci au Dr Gaelle Dauriat (Bichat-Claude Bernard)

ADC: 0,60

LBA: A. fumigatus Sinus: P. aeruginosa

L’abcès du cerveau est-il lié à ?

1. Pseudomonas aeruginosa ?

2. Aspergillus fumigatus ?

3. Autre ?

pyogènes

ADC: 0,63

Luthra G et al. AJNR 2007

Abcès à A. fumigatus ADC: 2,22

Luthra G et al. AJNR 2007

- 2 microorganismes à traiter mais incertitude sur le cerveau -De toute façon diminuer l’inoculum car pathogènes difficiles à traiter

+ chirurgie large des sinus

Cultures: P. aeruginosa

Mr P… 47 ans: 14/12/12 - Transplantation rénale en 1992: CS+ azathioprine

- Fièvre + AEG sur 2 mois puis céphalées puis somnolence++

- LCR: 336 GB/mm: 83% PN, Gly: 1,5/8 mmo/L, prot: 0,68g/L,

ED-, BAAR- , encre de Chine- Poumons: RAS

Rôle central de l’imagerie (IRM)

Infections Non infectieux

Abcès/nodules +++: bactéries, champignons filamenteux toxoplasmose

+ tumeurs

Ischémie BK, champignons filamenteux, endocardite, VZV, Cryptocoque (rare)

++ AVC vascularites

Méningo-encéphalite

Bactéries, virus, champignons

-

Encéphalopathie Sepsis systémique PRES (TO), toxique Métabolique

Atteintes ischémiques

VZV

Aspergillus C. neoformans

Mr P… 47 ans - Transplantation rénale en 1992: CS+ azathioprine

- Fièvre + AEG sur 2 mois puis céphalées

- LCR: 336 GB/mm: 83% PN, Gly: 1,5/8 mmo/L, prot: 0,68g/L,

ED-, BAAR- encre de Chine négative, Ag Crypto- (sang/LCR)

- PCR LCR BK positive: GeneXpert+ gène rpoB (Rifampicine R)

- Cultures+: tuberculose disséminée (poumons, urines, selles)

Clinical Infectious Diseases 2011;53:915–926

MT et PN dans le LCR (n=48)

-34 patients (71%) ont un LCR lymphocytaire -13 (28%) ont un LCR à polynucléaires dont 8 redeviennent lymphocytaires après traitement et 5 restent inchangés.

D’après R. Verdon et al. CID 1996; 22: 982-988

Prise de contraste méningée « Arachnoïdite »

Tuberculomes Abcès tuberculeux

Dilatation ventriculaire

Vascularite « Cérébrite »

2012

Sensibilité (%) IC95% (%)

PCR 68* 62-74

Ziehl 11 7-15

Cultures milieu solide

36 29-42

Cultures milieu liquide

44 37-51

Tuberculose certaine: 105 (C+), probable: 102 (C-)

* 92% des cultures + et 42% des cultures -

MT MB MV

Déxaméthasone

Torok ME et al. PlosOne 2011

DXM

placebo

Pas de recommandation claire chez les malades déjà sous corticoïdes

Rôle central de la présentation clinique

Infections Non infectieux

Abcès/nodules +++: bactéries, champignons filamenteux toxoplasmose

+ tumeurs

Ischémie BK, champignons filamenteux, endocardite

++ AVC vascularites

Méningo-encéphalite

Bactéries, virus, champignons C. neoformans

-

Encéphalopathie

Sepsis systémique PRES (TO), toxique Métabolique

Méningo-encéphalite - HSV 1 & 2

- VZV

- HHV6

- EBV

- CMV

- Entérovirus

- West-Nile

- ?????

PCR

- Bactéries (pyogènes)

- Autres bactéries

- C. neoformans

- Tuberculose

Cultures, Ag, PCR

Mr M.. 56 ans, congolais, en France depuis 20 ans. Céphalées et perte de 10kg en 2 mois. Plusieurs consultations. Finalement le 9/09/2014, sérologie VIH +, 0 CD4. PL: 50 90 cmH2O 0 élément, Prot: 1,7g/L, sucre: 1,4/2,6 mmol/L, ED: nombreuses levures: Cryptococcus neoformans. DCD à J3 de tt AF + drainage LCR lombaire

J3 J5

230 patients

177 VIH+ (77%) 53 VIH- (23%)

- TO solide: 11 (Rein: 8, foie: 2; cœur: 1)

- Cancer/hémopathie: 21 (dont 12 LLC et 7 lymphomes)

- Immunodépression diverses: 12 (diabète, cirrhose, sarcoïdose…)

- Pas de FDR: 9 (dont 5 plaies récentes: origine cutanée?)

2007

Outils diagnostiques cryptococcose VIH+/VIH- Etude crypto A/D 1997-2001

VIH+ (n=177) VIH- (n=53) Hémoculture positive (%) 46 11 Culture LCR positive (%) 89 69 Disséminée (%) 61 38 Ag sérique positif (%) 95 74 Ag sérique/ infection disséminée (%)

100 84

Ag sérique/méningoencéphalite (%)

97 86

Méningoencéphalite : LCR: Encre de Chine (%) 88 52 Cellularité LCR 16 82 Protéinorachie (g/l) 0.7 0.9 Ratio Glucose Serum/LCR 0.46 0.35 Ag LCR (%) 97 100

Dromer F, Plos Med 2007

Deux points clés du traitement initial

SOT patients and CNS cryptococcosis

Sun HY et al. CID 2009

Echec à 3 mois

5-FC < 14 jours

OR = 3.30[1.12–9.70],

p = 0.030

Dromer F et al. PLoS ONE 2008

Méningites à Cryptocoques (VIH)

Day JM et al. NEJM 2013

Cryptoccocal meningitis (HIV+)

IDSA Clin Infect Dis 2000 & 2010

Management of ICP

Therapeutic LPs were associated with a 69% relative improvement in survival, regardless of initial IP (Rolfes CID 2014)

Mme AZZ.. 36 ans -Transplantation rénale 12 ans auparavant (pathologie malformative) Tt: CS+ azathioprine

- Traitée pour sinusite 15 jours auparavant par Amox-clav et pour infection urinaire par quinolone

- Depuis 3 j: céphalées, vomissements, somnolence sans fièvre

- Examen clinique sans particularité

- Biologie non spécifique

IRM du 20/02/ 2013

Grande incertitude diagnostique

Lymphome B

Cancer 2010;116:863–70

- 34 patients : Transplantation: rénale: 19, rein + pancréas: 6, foie: 5, poumons: 2, rein+ cœur: 1, Cœur: 1

- Age médian de T: 38 ans, de diagnostic: 43 ans

- Délai médian de survenue: 4,4 ans

- > 1 lésion en IRM: 17 (61%), aspect d’ abcès: 10 (29%)

- Durée médiane de survie: 47 mois

Une drôle de méningite Un homme de 50 sans antécédent, d’origine ivoirienne, reçoit pendant 3 semaines des corticoïdes pour une paralysie faciale « à frigore ». Une semaine après la fin du traitement, il est admis au SAU pour fièvre à 39°C, coma et syndrome méningé

PL: LCR trouble, 2000GB (95% PN), sucre: 05:7 mmol/L, protéines: 2g/L, examen direct: rares bacilles à Gram négatif

Suite Culture du LCR: E. coli amox R CTX S

Quel autre pathogène recherchez-vous ?

Strongyloides stercoralis:

anguillulose maligne

Donc ne pas oublier Stromectol® si induction ID chez un patient à risque

Buonfrate D et al BMC Infect dis 2014

Conclusions 1. Le diagnostic et donc le traitement des complications

neurologiques chez les immunodéprimés restent délicats

2. L’analyse de l’imagerie est un élément clé

3. Le diagnostic des infections peut-être souvent obtenu par des prélèvements extra-neurologiques ou le LCR

4. Pour les situations les plus complexes les avantages et inconvénients d’un tt probabiliste vs biopsie cérébrale sont discutés au cas par cas.