Infections du système nerveux central chez les …...Infections du système nerveux central chez...
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Infections du système nerveux central chez les immunodéprimés
M. Wolff Hôpital Bichat-Claude Bernard
UFR Paris Diderot, Paris 7, PRESS Paris Cité Sorbonne.
Novembre 2014 2014
Conflits d’intérêt Conférences et « boards »
- Astellas
- AstraZeneca
- Basilea
- Cubist
- MSD
- Gilead
- Pfizer
Atteintes du SNC et immunodéprimés
Diversité des agents infectieux potentiels
# Manifestations non spécifiques d’un sepsis systémique
Dg différentiel/intrication avec processus non infectieux:
- Tumeur (lymphome EBV induit….)
- AVC ischémique, hémorragique
- Manifestation spécifique de la maladie sous-jacente
- Toxicité des thérapeutiques (PRESS)(ex. cyclo, tacrolimus)
- Troubles métaboliques
- Processus dégénératifs
Transplantation d’organe solide et de CSH
Bactéries
Patient immunodéprimé
Champignons
Virus Parasites (toxoplasmose)
VIH Neutropénies Leucémies Lymphomes Cancers CS au long cours
Biothérapies
Eléments clés du raisonnement
Complications neurologiques
infectieuses: cause ?
IRM/TDM
LCR
Type d’ immunodépression, profondeur, prophylaxie,
TO: organe, mismatchs, délai de survenue, prophylaxies, traitements, rejets, intensité ID
Site extra neurologique
TO: délai des IFI
Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2010;50:1091
Manifestations ou lésions extra-neurologiques
1. Orientation vers une étiologie particulière
2. Diagnostic étiologique (prélèvements plus aisés que CNS !)
Poumons: champignons, nocardiose, toxoplasmose, tuberculose…
Sinus: champignons, bactéries
Peau: champignons, vascularite…
Oeil: champignons, CMV, tuberculose…
Ganglions: tuberculose…
Autres…
Rôle central du mode de présentation et de l’imagerie
Présentation Imagerie
Infections Non infectieux
Abcès/nodules +++: bactéries, champignons filamenteux toxoplasmose
+ tumeurs
Ischémie BK, champignons filamenteux, endocardite
++ AVC vascularites
Méningo-encéphalite
Bactéries, virus, champignons
-
Encéphalopathie Sepsis systémique PRESS (TO), toxique Métabolique
Les outils du diagnostic Microorganismes Outils Bactéries pyogènes Direct, cultures, PCR
Aspergillus sp Direct, cultures, histologie, GM, PCR, BD-G
Cryptococcus Encre de Chine, cultures, Ag sang, LCR
Nocardia sp Direct, cultures, histologie, PCR
Listeria Direct, cultures, PCR
M. tuberculosis Direct, cultures, histologie, ADA, PCR
Toxoplasma gondii PCR, Histologie
Virus PCR
Diagnostic incertain
La biopsie cérébrale 1. Objectif: certitude diagnostique
2. Des préalables:
- Lésion abordable
- Pas de troubles de l’hémostase
- Etat général acceptable
- Chance « raisonnable » de modifier le traitement
- Le dialogue avec les neurochirurgiens
La biopsie cérébrale 3. Inconvénients
- Morbidité non négligeable: hémorragies: 6-12%
- Risque de non diagnostic ou de diagnostic sans conséquence thérapeutique
- Mise en balance avec aléas d’un tt anti-infectieux tous azimut
4. Méthode de choix
Biopsie stéréotaxique
5. Quand ?
- Si pas de diagnostic possible autrement dans un délai rapide
- Sans perdre de temps
Mme N… 45 ans
- Origine congolaise - AEG depuis 1 mois - Admise pour
somnolence, fièvre à 38°8C
- Candidose buccale - Test VIH rapide + (cette
demande est le nœud de de la stratégie de prise en charge)
Rôle central du mode de présentation et de l’imagerie
Infections Non infectieux
Abcès/nodules +++: bactéries, champignons filamenteux Toxoplasmose, BK
+ tumeurs
Ischémie BK, champignons filamenteux, endocardite
++ AVC vascularites
Méningo-encéphalite
Bactéries, virus, champignons
-
Encéphalopathie Sepsis systémique PRES (TO), toxique Métabolique
Sonneville R et a.l Eur J Neurol 2014
Years
CD4/mm³
100
200
300 Primary infection Meningoencephalitis GBS….
Bacterial meningitis
Tuberculosis
Toxoplasmosis CMV
PML
HIV encephalitis
HIV: Natural History ….
CNS lymphoma Cryptococcosis
CD4: 20/mm3
Neurotoxoplasmose et VIH en réanimation
Sonneville R et al. Neurology 2012 LCR: 10 lymphocytes, PCR toxo: +
Toxoplasmose VIH en réanimation: Facteurs de pronostic (mRS > 2)
Variables OR (IC95%) p
Knauss C ou D 2.4 (0.8–7.6) 0.09
CD4 < 25/µL 2.7 (1.1–6.7) 0.03
GCS < 8 3.1 (1.2–7.7) 0.02
Sonneville R et al. Neurology 2012
Emphysème centro-lobulaire: chirurgie de réduction en 1997 (M. xenopi sur la pièce opératoire)
Transplantation bi-pulmonaire 2002
Insuffisance rénale chronique en hémodialyse depuis 2008
Immunosuppression: Tacro/CS
Prophylaxie: cotrimoxazole: actif sur: Toxoplasmose
Nocardiose PEU PROBABLE
Listeriose
Le 26 février 2009: ralentissement psychomoteur puis d’une somnolence, te mpérature: 38°5. Le patient est transféré en réanimation après IRM le 1er mars
Mr Da…, 64 ans
Ponction de l’abcès: 5 ml de pus: BAAR à l’examen direct, cultures positives à M.
tuberculosis, avec gène rpoB sauvage en faveur de la sensibilité à la rifampicine
- Pas d’orientation clinique claire - TDM pulmonaire sans anomalie
Guérison sous quadrithérapie
Mr D… 32 ans - Lymphosarcome dans l’enfance CMD aux antracycliques - Méningiome de la faux du cerveau - AVC sylvien droit - Transplantation cardiaque le 29/12/2012, SPO compliquées mais retour au domicile après séjour en convalescence - Le 18/4/2013 (M4) - Confusion, syndrome cérébelleux, fièvre - Troubles respiratoires - Choc septique - Insuffisance rénale aiguë
8/04/2013
18-22/04/2013
LCR trouble Paramètres Résultats
Eléments/mL 780
% PN 79
Protéines, g/L 2
Sucre, mmol/L 5
Examen direct négatif
Les procédures clés pour le diagnostic ?
Examens Résultats LBA ED/cultures: A. fumigatus
Galactomannane sang 2,7
Galactomannane LBA 6,76
Galactomannane LCR 7
PCR LCR ++
Voriconazole + Caspofungine (140 mg/j)
Invasive aspergillosis in France
AL: 34.6%
HSCT: 21.4%
CLD: 26.6%
CLD: chronic lymphoproliferative disorders, SOT: solid organ transplantation
ST: solid tumor, SID: systemic inflammatory diseases, CRD: chronic respiratory diseases
SOT: 8.7% ST: 4.3%
SID: 4,6% CRD: 2.3%
None: 2.5%
Lortholary O et al. CMI 2011
SAIF: 424 cas (2005-2007)
Invasive aspergillosis in France : galactomanan
Sensitivity ALL and allogeneic SCT ≥ 69% Other < 42% ________________________________ P < 0.001
Lortholary O et al. CMI 2011
Méningites à Aspergillus 93 cas dans la littérature (1973-2011)
Immunodéprimés: n=41 (9 TOS)
Immunocompétents: n=52: (inoculation iatrogénique: 13, post-neurochirurgicale: 13)
A. fumigatus: 34, A. flavus: 8.
56 patients ont reçu un TAF (VOR: 15)
Mortalité: ID-: 63,5%, ID+: 83%, si TAF: 52%
Antinori S et al. J Infect 2013; 66: 218-238
Anomalies du LCR Immunocompétents
(n= 52) Immunodéprimés
(n=41) Leucoytes/mL 640 988 ≥ 60% de PN 68% 70%
Hypoglycorachie 64% 50% Protéines, g/L 1 1,1
Cultures + 37% 18% PCR + 100% (3/3) 100% (3/3) GM + 75% (6/8) 100% (7/7 GM 7,05 4,58
Antifongiques et SNC 1. Amphotéricine B
- Grosse molécule: 924 DA
- Une part hydrophile et une lipophile
- Concentrations dans le LCR faibles
Cerveau humain
Concentrations (µg/g) Amb L ABLC
Cortex 0,98+0,75 1,39+0,77
Autres zones 1,51+0,33 1,57+0,20
Vogelsinger H et al JAC 2006
Antifongiques et SNC (2)
2. Echinocandines
- Grosses molécules: 1140-1292 DA
- Concentrations dans le LCR faibles
< 1 µg/ml chez le lapin (Hope WW et al. 2008)
- Concentrations quasi nulles dans le cerveau du lapin (Stone JA et al 2004) et humain (Okugawa S et al 2007) mais concentrations plus élevées avec fortes doses (Hope WW et al. 2008)
Voriconazole: 128 échantillons tissulaires (8 patients)
Weiler S et al. Antimicrob Agents Chemother 2011
Lortholary O et al. CMI 2011
Neurosurgery+
Neurosurgery: no/unknwon
Neurochirurgie: oui !
Schwartz S et al. Infection 2011
Mme G… 51 ans - Transplantation mono pulmonaire G le 29/04/2012 (toxo: +/+)
- SPO compliquées (rejet humoral EP), Tacro/Cellcept/CS
- Fin septembre : septicémie à P. aeruginosa (IMIP+ amikacine)
- Découverte d’une pan-sinusite: courant octobre
- D’une opacité excavée du LSD
- Puis (quasiment sans signes neurologiques) d’un abcès du cerveau
Merci au Dr Gaelle Dauriat (Bichat-Claude Bernard)
ADC: 0,60
LBA: A. fumigatus Sinus: P. aeruginosa
L’abcès du cerveau est-il lié à ?
1. Pseudomonas aeruginosa ?
2. Aspergillus fumigatus ?
3. Autre ?
pyogènes
ADC: 0,63
Luthra G et al. AJNR 2007
Abcès à A. fumigatus ADC: 2,22
Luthra G et al. AJNR 2007
- 2 microorganismes à traiter mais incertitude sur le cerveau -De toute façon diminuer l’inoculum car pathogènes difficiles à traiter
+ chirurgie large des sinus
Cultures: P. aeruginosa
Mr P… 47 ans: 14/12/12 - Transplantation rénale en 1992: CS+ azathioprine
- Fièvre + AEG sur 2 mois puis céphalées puis somnolence++
- LCR: 336 GB/mm: 83% PN, Gly: 1,5/8 mmo/L, prot: 0,68g/L,
ED-, BAAR- , encre de Chine- Poumons: RAS
Rôle central de l’imagerie (IRM)
Infections Non infectieux
Abcès/nodules +++: bactéries, champignons filamenteux toxoplasmose
+ tumeurs
Ischémie BK, champignons filamenteux, endocardite, VZV, Cryptocoque (rare)
++ AVC vascularites
Méningo-encéphalite
Bactéries, virus, champignons
-
Encéphalopathie Sepsis systémique PRES (TO), toxique Métabolique
Atteintes ischémiques
VZV
Aspergillus C. neoformans
Mr P… 47 ans - Transplantation rénale en 1992: CS+ azathioprine
- Fièvre + AEG sur 2 mois puis céphalées
- LCR: 336 GB/mm: 83% PN, Gly: 1,5/8 mmo/L, prot: 0,68g/L,
ED-, BAAR- encre de Chine négative, Ag Crypto- (sang/LCR)
- PCR LCR BK positive: GeneXpert+ gène rpoB (Rifampicine R)
- Cultures+: tuberculose disséminée (poumons, urines, selles)
Clinical Infectious Diseases 2011;53:915–926
MT et PN dans le LCR (n=48)
-34 patients (71%) ont un LCR lymphocytaire -13 (28%) ont un LCR à polynucléaires dont 8 redeviennent lymphocytaires après traitement et 5 restent inchangés.
D’après R. Verdon et al. CID 1996; 22: 982-988
Prise de contraste méningée « Arachnoïdite »
Tuberculomes Abcès tuberculeux
Dilatation ventriculaire
Vascularite « Cérébrite »
2012
Sensibilité (%) IC95% (%)
PCR 68* 62-74
Ziehl 11 7-15
Cultures milieu solide
36 29-42
Cultures milieu liquide
44 37-51
Tuberculose certaine: 105 (C+), probable: 102 (C-)
* 92% des cultures + et 42% des cultures -
MT MB MV
Déxaméthasone
Torok ME et al. PlosOne 2011
DXM
placebo
Pas de recommandation claire chez les malades déjà sous corticoïdes
Rôle central de la présentation clinique
Infections Non infectieux
Abcès/nodules +++: bactéries, champignons filamenteux toxoplasmose
+ tumeurs
Ischémie BK, champignons filamenteux, endocardite
++ AVC vascularites
Méningo-encéphalite
Bactéries, virus, champignons C. neoformans
-
Encéphalopathie
Sepsis systémique PRES (TO), toxique Métabolique
Méningo-encéphalite - HSV 1 & 2
- VZV
- HHV6
- EBV
- CMV
- Entérovirus
- West-Nile
- ?????
PCR
- Bactéries (pyogènes)
- Autres bactéries
- C. neoformans
- Tuberculose
Cultures, Ag, PCR
Mr M.. 56 ans, congolais, en France depuis 20 ans. Céphalées et perte de 10kg en 2 mois. Plusieurs consultations. Finalement le 9/09/2014, sérologie VIH +, 0 CD4. PL: 50 90 cmH2O 0 élément, Prot: 1,7g/L, sucre: 1,4/2,6 mmol/L, ED: nombreuses levures: Cryptococcus neoformans. DCD à J3 de tt AF + drainage LCR lombaire
J3 J5
230 patients
177 VIH+ (77%) 53 VIH- (23%)
- TO solide: 11 (Rein: 8, foie: 2; cœur: 1)
- Cancer/hémopathie: 21 (dont 12 LLC et 7 lymphomes)
- Immunodépression diverses: 12 (diabète, cirrhose, sarcoïdose…)
- Pas de FDR: 9 (dont 5 plaies récentes: origine cutanée?)
2007
Outils diagnostiques cryptococcose VIH+/VIH- Etude crypto A/D 1997-2001
VIH+ (n=177) VIH- (n=53) Hémoculture positive (%) 46 11 Culture LCR positive (%) 89 69 Disséminée (%) 61 38 Ag sérique positif (%) 95 74 Ag sérique/ infection disséminée (%)
100 84
Ag sérique/méningoencéphalite (%)
97 86
Méningoencéphalite : LCR: Encre de Chine (%) 88 52 Cellularité LCR 16 82 Protéinorachie (g/l) 0.7 0.9 Ratio Glucose Serum/LCR 0.46 0.35 Ag LCR (%) 97 100
Dromer F, Plos Med 2007
Deux points clés du traitement initial
SOT patients and CNS cryptococcosis
Sun HY et al. CID 2009
Echec à 3 mois
5-FC < 14 jours
OR = 3.30[1.12–9.70],
p = 0.030
Dromer F et al. PLoS ONE 2008
Méningites à Cryptocoques (VIH)
Day JM et al. NEJM 2013
Cryptoccocal meningitis (HIV+)
IDSA Clin Infect Dis 2000 & 2010
Management of ICP
Therapeutic LPs were associated with a 69% relative improvement in survival, regardless of initial IP (Rolfes CID 2014)
Mme AZZ.. 36 ans -Transplantation rénale 12 ans auparavant (pathologie malformative) Tt: CS+ azathioprine
- Traitée pour sinusite 15 jours auparavant par Amox-clav et pour infection urinaire par quinolone
- Depuis 3 j: céphalées, vomissements, somnolence sans fièvre
- Examen clinique sans particularité
- Biologie non spécifique
IRM du 20/02/ 2013
Grande incertitude diagnostique
Lymphome B
Cancer 2010;116:863–70
- 34 patients : Transplantation: rénale: 19, rein + pancréas: 6, foie: 5, poumons: 2, rein+ cœur: 1, Cœur: 1
- Age médian de T: 38 ans, de diagnostic: 43 ans
- Délai médian de survenue: 4,4 ans
- > 1 lésion en IRM: 17 (61%), aspect d’ abcès: 10 (29%)
- Durée médiane de survie: 47 mois
Une drôle de méningite Un homme de 50 sans antécédent, d’origine ivoirienne, reçoit pendant 3 semaines des corticoïdes pour une paralysie faciale « à frigore ». Une semaine après la fin du traitement, il est admis au SAU pour fièvre à 39°C, coma et syndrome méningé
PL: LCR trouble, 2000GB (95% PN), sucre: 05:7 mmol/L, protéines: 2g/L, examen direct: rares bacilles à Gram négatif
Suite Culture du LCR: E. coli amox R CTX S
Quel autre pathogène recherchez-vous ?
Strongyloides stercoralis:
anguillulose maligne
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Buonfrate D et al BMC Infect dis 2014
Conclusions 1. Le diagnostic et donc le traitement des complications
neurologiques chez les immunodéprimés restent délicats
2. L’analyse de l’imagerie est un élément clé
3. Le diagnostic des infections peut-être souvent obtenu par des prélèvements extra-neurologiques ou le LCR
4. Pour les situations les plus complexes les avantages et inconvénients d’un tt probabiliste vs biopsie cérébrale sont discutés au cas par cas.