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Immunothérapie palliative
en cancérologieParis le 8/12/2016
Dr Olivier Keravel
08/12/2016
Traitement Palliatif
Quotidien en médecine vétérinaire (cardio, nephro…)
Son but: optimiser la qualité de vie
« je voudrais que ‘Kiki’ reste avec nous le plus longtemps possible
dans les meilleures conditions possibles »
Différent de l’acharnement thérapeutique
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Traitement palliatif en cancérologie vétérinaire
Lymphome: chimiothérapie palliative
Tumeurs des cavités nasales:
radiothérapie palliative (voire chirurgie)
Syndrome de Cushing hypophysaire
Hyperthyroïdie féline
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Immunothérapie en cancérologie Vétérinaire
Non cytotoxique
Aider au contrôle tumoral par le système immunitaire
Polyvalence
Traitement par voie orale
Faible toxicité
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Multiples preuves in vitro
Nombreuses preuves cliniques
3 familles médicamenteuses:
Chimiothérapie métronomique
Inhibiteur des tyrosines kinases
Anti inflammatoire COX2 spécifique
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Lymphocytes T helper CD4
Lymphocytes T
cytotoxiques CD8
Lymphocytes T régulateurs
IL10, TGF béta
IL10, TGF béta
IL2
IL2
IL2
+
+
+
Chimiothérapie métronomique
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Chimiothérapie
métronomique:
Cyclophosphamide
10 à 25mg/m2 1j/2
Chimiothérapie métronomique
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Protéines « récepteur tyrosine kinase »
Ckit (stem cell factor), PDGFR, VEGFR, EGFR…
Présence variable en fonction des tissus
Rôle central dans l’induction des signaux prolifératifs intracellulaires via leur activation par leur ligand (cytokines, facteur de croissance)
Cancer (variable en fonction individu/histologie):
« surexpression »
« surstimulation » (par les cytokines fabriquées
ou attirées par les cellules K)
« autoactivation » après mutation
Inhibiteurs des tyrosines kinases
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Palladia 2,5mg/kg 1j/2
Masivet 12,5mg/kg/j
Inhibiteurs des tyrosines kinases
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Recept Recept Location Growth factors Recept role(s)
PDGFR Pericytes, tumor cells PDGF Tumor growth, angiogenesis, vessels
maturation and maintenance
VEGFR Endothelial cells,
tumor cells
VEGF Tumor growth, angiogenesis
KIT Tumor cells SCF Tumor growth
Inhibiteurs des tyrosines kinases
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Masitinib (Masivet)Ckit, PDGFR…
Tocéranib (Palladia)VEGFR, Ckit, PDGFR…
Inhibiteurs des tyrosines kinases
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Inhibiteurs des tyrosines kinases
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Herceptin 1998
Trastuzumab
K sein
MAB
NIB
Erbitux 2004
Cetuximab
K colon
Avastin 2004
Bevacizumab
K colon
Inhibiteurs des tyrosines kinases
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Surexpression de la
COX2 dans les tissus
tumoraux
Facteur pronostic
péjoratif
Anti inflammatoire COX2 spécifiqueTumor Type % of Cox-2
Expression
References
Transitional Cell Carcinoma 58 %
100 %
Lee et al., Res Vet Sci., 2007
Khan et al, AJVR, 2000
Renal 67 % Khan et al, Vet Pathol, 2001
SCC 100 %
65 %
Pestili et al., J Histochem Cytochem. 2001
Mohammed et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty
Acids. 2004
Colorectal Carcinoma 65 % McEntee et al., Vet Pathol., 2002
Knottenbelt et al., J Small Anim Pract., 2006
Osteosarcoma 77.3% Mullins et al., J Vet Intern Med., 2004
Oral Melanoma 60 %
100 %
Mohammed et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty
Acids. 2004
Pires et al., J Comp. Pathol. 2010
Mammary Carcinoma 100 %
62%
Queiroga et al., Anticancer Research, 2005
Millanta et al,, Breast Cancer Res Treat., 2007
Queiroga et al., J Comp. Pathol., 2007
Lavalle et al., Vet Pathol, 2009
Mohammed et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty
Acids. 2004
Prostatic Carcinoma 75 %
82 %
Mohammedet al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty
Acids. 2004
Sorenmo et al., Vet Comp Oncol., 2004
Nasal Epithelial Carcinoma 71 %
81 %
Impellizeri et al., Vet J., 2008
Kleiter et al., Vet Radiol Ultrasound., 2004
Meningioma 87% Rossmeisl et al., Vet Comp Oncol., 2009
Mastocytomas 86% Prada et al., J Comp Pathol., 2012
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Cn: firocoxib (Prévicox)
Ct: méloxicam (Métacam)
Anti inflammatoire COX2 spécifique
Attention à la sélectivité anticox2 des AINS
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Carcinogens, oncogenes, proinflammatoiry factors, cytokines,
Tumour & inflammatory cells
Arachidonic Acid
Immunosuppression
Prostaglandins(PGE2)
� Angiogenesis ↓ Apoptosis
AINS COX2 spécifique
�COX-2
CARCINOGENESIS
COX-2
� Cell
Invasion
Anti inflammatoire COX2 spécifique
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COX-2 and Angiogenesis
• COX-2 and VEGF
• VEGF = potent and widely distributed inducer of angiogenesis
• Association between COX-2 and VEGF expression in malignant
tumours
• MVD in tumours positive for COX-2 and VEGF >> MVD in tumours
negative for COX-2 and VEGF
• Link between the COX-2/VEGF pathway and a high microvascular
intra-tumoural environment
VEGF = Vasculary Endothelium Growth Factor
MVD = Micro Vasculary Density
Anti inflammatoire
COX2 spécifique
Vet journal 2010
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Hypofractionated radiotherapy for macroscopic canine soft tissue sarcoma: a retrospective
study of 50 cases treated with a 5 × 6 gy protocol with or without metronomic chemotherapy.
Cancedda S, Vet Radiol Ultrasound. Jan 2016
A retrospective analysis of chemotherapy switch suggests improved outcome in surgically removed, biologically aggressive canine hemangiosarcoma.
Finotello R, Vet Comp Oncol. 2016 Jan 21
Clinical and immunomodulatory effects of toceranib combined with low-dose cyclophosphamide in dogs with cancer.
Mitchell L, J Vet Intern Med. 2012 Mar-Apr; Metronomic administration of chlorambucil for treatment of dogs with urinary bladder transitional cell carcinoma. Schrempp DR, J Am Vet Med Assoc. 2013 Combination of radiation therapy and firocoxib for the treatment of canine nasal carcinoma.
Cancedda S, Vet Radiol Ultrasound. 2015 May-June. Adjuvant therapy for highly malignant canine mammary tumors: cox2 inhibitor versus chemotherapy: a case control prospective study
C. Arenas, Vet Record, July 29, 2016
Radiothérapie immunogène synergique
Protocole immunogène après traitement ‘classique’
Amélioration de la qualité de vie
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Adjuvant therapy for highly malignant canine mammary tumors: cox2 inhibitor versus chemotherapy:
a case control prospective studyC. Arenas, Vet Record, July 29, 2016
13 chirurgie / 8 chirurgie + mitoxantrone / 7 chirurgie + firocoxib
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Protocole IMMUNOTHERAPIE PALLIATIVE « EIFFELVET »
PREVICOX (cn) ou METACAM (ct) tous les jours (IRC ½ dose 1j/2)
ENDOXAN un jour sur deux en alternance avec PALLADIA
PALLADIA un jour sur deux en alternance avec ENDOXAN
Seul ou avec radiothérapie palliative (RT) Carcinomes mammaires, sarcomes des tissus mous, carcinomes épidermoïdes, mélanomes, hémangiosarcomes,
tumeurs des cavités nasales…
Après un protocole thérapeutique anti néoplasique ‘classique’
Fibrosarcome félin, sarcome des tissus mous (chirurgie, radiothérapie per et post op)
Ostéosarcome (amputation ou RT, chimio)
Hémangiosarcome, carcinome pulmonaire, hépatique (chirurgie, chimio)
Mélanome, carcinomes épidermoïdes/thyroïdiens/glande anale (chirurgie, RT, chimio)…
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Suivi et Effets secondaires
Mise en place par « plateaux mensuels » possible
(1 AINS 2 Endoxan 3 Palladia)
Numération formule sanguine
Biochimie (fonction hépato rénale, albumine protéines totales)
Analyses urinaires (protéines, rapport Pu/Cu)
Mensuel 3 mois puis tous les 2 mois par la suite
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Notre philosophie à Eiffelvet
1/ bilan d’extension et consultation de cancérologie
avant tout traitement/intervention chirurgicale
2/stratégie thérapeutique individualisée/adaptée
au patient et à son propriétaire
3/réalisation conjointe ultérieure du traitement
par Eiffelvet et le vétérinaire référent
4/ pas de corticoïdes si possible
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EIFFEL VET
Imagerie Oncologie
www.eiffelvet.fr