Post on 22-Jun-2022
Hepatite Delta: Histoire Naturelle et Traitement
Fabien Zoulim
Service d’Hépatologie, Hospices Civils de Lyon
INSERM U1052, Centre de Recherche sur le Cancer de Lyon
Université de Lyon, France
Sarah A Hughes, et al. Lancet 2010: Volume 378, Issue 9785, 2011, 73–85
Le virus Delta et le cycle de réplication
Virus à ARN (-) - 1,6 Kb – proche des viroides des plantes
hNTCP
Dulce Alfaiate et al, Antiviral Research, Volume 122, 2015, 112–129
Epidémiologie de l’hépatite Delta
15-20 millions de porteurs chroniques dans le monde
Hépatite chronique Delta
Histoire Naturelle et Aspects Cliniques
↓ réplication du VHB
Hépatite chronique B
Comparée à
• Phénomène d’interférence
virale;
• ↓ charge virale VHB;
• ↓ réplication VHB dans le tissu
hépatique (rcDNA, cccDNA and
pgRNA).
Hépatite chronique Delta
• Krogsgaard, K et al. Hepatology 1985;
• Sachper M et al. J Hepatology 2010;
• Pollicino T. J Virol 2011.
Histoire Naturelle et Aspects Cliniques
↓ réplication du VHB
Hépatite chronique B
Comparée à
• Phénomène d’interférence
virale;
• ↓ charge virale VHB;
• ↓ réplication VHB dans le tissu
hépatique (rcDNA, cccDNA and
pgRNA).
• ↑ Hépatites Fulminantes (x10);
• Accélération de la progression
de la fibrose;
• ↑ décompensation de cirrhose;
• ↑ risque de CHC;
• ↑ mortalité hépatique.
↑ sévérité hépatique
• Cross T. J Med Virol 2008;
• Fattovich G. Gut 2000;
• Romeo R. Gastroenterology 2009;
• Ji J. JNCI 2012;
Sévérité plus importante de l’hépatite Delta
par rapport à la mono-infection VHB
Manesis et al., J Hepatol 2013
HDV/HBV
HBV
Prévalence élevée de l’infection VHD chez
les patients co-infectés VIH-VHB
Sorriano et al., AIDS 2011
prévalence: 14.5%
↑ morbidité et mortalité chez les patients VIH+
Roulot D, Bobigny, EASL 2015, Abs. P0600 actualisé
HR IC 95 % p
Age à l’inclusion
1,036 1,025-1,047 < 0,001
ASAT2-3 x LSN> 3 x LSN
1,4821,904
1,023-2,1461,307-2,776
0,0020,0370,001
GGT2-3 x LSN> 3 x LSN
1,5632,115
1,172-2,0841,587-2,818
0,002< 0,001
Génotype VHD1 Europe-Asie1 Afrique5Autres (6,7,8)
10,6270,7890,651
0,483-0,8140,588-1,0570,399-1,063
0,0031
< 0,0010,1130,086
Risque de progression vers la cirrhose
Facteurs de risque de progression – Etude Deltavir (France)
Incidence à 10 ans 57,3 % (IC 95 % : 53,3-61,4)
38724414654
72734011
252094
9602
(217)(82)(62)(19)
(13)(2)(3)(0)
(4)(2)(2)(0)
0 5 10 15
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0 Génotype 1 Europe-Asie
Génotype 1 Afrique
Génotype 5
Autre
Années
Inci
de
nce
cu
mu
lée
de
cir
rho
se37,5 + 6,9 %
37,7 + 3,4 %
53,9 + 5,9 %
70,8 + 3,2 %
Log rank : p < 0,001
Patients à risque (évènements)
Roulot D, Bobigny, EASL 2015, Abs. P0600 actualisé
HR IC 95 % p
Age à l’inclusion 1,102 1,025-1,047 < 0,001
GGT2-3 x LSN> 3 x LSN
1,2642,728
0,557-2,8721,309-5,685
0,00590,5750,007
TP60-80 %< 60 %
5,55610,835
2,505-12,3214,614-25,444
< 0,001< 0,001< 0,001
IMC25-30> 30
0,8803,503
0,472-1,6381,708-7,181
0,6860,001
Alcool > 3 U/s 2,589 1,416-4,735 0,002
Risque de progression vers le CHC
Incidence à 10 ans 15,3 % (IC 95 % : 12,1-19,3)
722143
29255
10226
2910
(38)(21)
(11)(5)
(1)(4)
0 5 10 15
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Sans consommation excessive d’alcool
Consommation excessive d’alcool
Années
Inci
de
nce
cu
mu
lée
de
CH
C
12,2 + 1,9 %
28,5 + 5,7 %
Log rank : p < 0,001
Facteurs de risque de progression – Etude Deltavir (France)
Traitement de l’hépatite chronique Delta par Interféron alpha
Interferon alpha standard
• Réponse biochimique prolongée chez 0-36% patientsPeu d’études avec des critères virologiquestraitement >12 mois probablement nécessaire
Farci et al., NEJM 1994Di Marco et al., J Viral Hepatitis 1996
Niro et al., J Viral Hepatitis 2005; Yurdaydin et al., J Viral Hepatitis 2008
• Fortes doses d’IFN associées à une meilleure survie / cohortes de petite tailleFarci et al., Gastroenterology 2004
PEG-Interferon alpha
• 48-96 semaines• réponse virologique soutenue 17-47%
Erhardt Liver International 2006Niro et al., Hepatology 2006
Castelnau et al., Hepatology 2006Ormeci et al., Hepatogastroenterology 2011
Karaca C et al., Antiviral Therapy 2013
The Hep-Net/International Delta Hepatitis Intervention Trial (HIDIT-1)
PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)
Adefovir dipivoxil 10 mg daily
PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)
Placebo
Adefovir dipivoxil 10mg daily
TW0 TW24 TW48 F24Screening
N=32*
N=29
N=30
N=91
Wedemeyer, Yurdaydin et al. New Engl J Med 2011, 364(4); 322-31 Wedemeyer H et al. N Engl J Med 2011;364:322-331
Traitement de l‘hépatite chronique Delta: Le Peg-IFN est nécessaire pour diminuer l‘ARN-VHD
Wedemeyer, Yurdaydin et al. New Engl J Med 2011, 364(4); 322-31 Wedemeyer H et al. N Engl J Med 2011;364:322-331
Wedemeyer H et al. N Engl J Med 2011;364:322-331
Traitement de l‘hépatite chronique Delta: Le Peg-IFN est nécessaire pour améliorer les
transaminases
La combinaison PEG-IFNa-2a – Adefovir induit une
diminution de l’AgHBsAg plus importante
Wedemeyer, Yurdaydin et al. New Engl J Med 2011, 364(4); 322-31 Wedemeyer H et al. N Engl J Med 2011;364:322-331
Nouvelles données sur les traitements à base de Peg-IFN
1) Combinaison de PEG-IFN avec le tenofovir pendant 96 semaines:
pas supérieure en terme de RVS versus PEG-IFN monothérapie (23-
30%)
- Yurdaydin et al, EASL 2014
2) Rechutes du VHD tardives > 6 mois post-traitement
- Suivi 5 ans post-SVR
- 56% patients ayant eu une SVR (24 semaines post-Traitement)
- Heidrich et al. Hepatology. 2014 Jul;60(1):87-97
Sarah A Hughes, et al. Lancet 2010: Volume 378, Issue 9785, 2011, 73–85
Nouvelles cibles thérapeutiques pour le VHD
hNTCP
Inhibiteur d’entrée: Myrcludex
Phase 2A
Bogolomov et al, AASLD 2014
Inhibition de l’assemblage viral
Inhibiteur de prenylation - Lonafarnib
Phase 2A
Koh et al, Lancet Infect Dis 2015
Blocage de l’export viral
Nucleic acid polymer
REP2139
Bazinet et al, AASLD 2015
Christopher Koh et al, Lancet Infect Dis, 2015
Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D
infection: a proof-of-concept randomised, double-blind, placebo-
controlled phase 2A trial
Conclusions – Hépatite Delta
- Maladie fréquente mais « négligée »
- Penser au VHD chez TOUS les patients infectés par le VHB
- Aggravation de la maladie hépatique
- Actuellement seul le traitement par Peg-IFN est recommandé (48 à
96 semaines) (EASL, AASLD)
- Nouveaux concepts thérapeutiques en cours d’évaluation (études
ANRS prévues en France)
Myrcludex + NUC ou Peg-IFN
Lonafarnib + NUC ou Peg-IFN
REP2139 + Peg-IFN
Third ANRS “HBV cure” Workshop HBV pathobiology and target discovery
http://www.polynome-even.fr/hbvcure
Scientific coordination: Fabien Zoulim
Tuesday, May 31st, 2016 Union internationale des chemins de fer (UIC)
16, rue Jean Rey - 75015 PARIS HBVcure2014:Zeisel,M.B.etal.TowardsanHBVcure:state-of-the-artandunresolved
questions-reportoftheANRSworkshoponHBVcure.Gut,doi:10.1136/gutjnl-2014-
308943(2015).
HBVcure2015:http://www.anrs-hbvcure2015.com/
Remerciements
Hepatology Unit INSERM U1052 Collaborations
David Durantel
Barbara Testoni
Julie Lucifora
Malika Ait-Goughoulte
Souphalone Luangsay
Marion Gruffaz
Nathalie Isorce
Fanny Lebossé
Maelenn Fournier
Maud Michelet
Judith FresquetLabEx
C. Caux, Lyon CRCL
FL. Cosset, Lyon CIRI
K. Lacombe, Paris
P. Deny, Lyon / Bobigny
M. Levrero, Rome/Lyon
JP Quivy, Institut Curie
IHU
Maelle Locatelli
Valentina d’Arienza
Pascal Jalaguier
Thomas Lahlali
Dulce Alafaiate
Lucyna Cova
Romain Parent
Anna Salvetti
Birke Bartosch
Eve Pecheur
Boyan Grigorov
Christophe Combet