Post on 26-Jun-2015
FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer
PRODIGE 4/ACCORD 11Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al.
N Engl J Med 2011 May 12;364:1817-25.
Journées DES Hépato-gastroentérologie
12 et 13 octobre 2012Dijon
Fredérick MORYOUSSEF
Plan
1. Contexte
2. Matériels et méthodes
3. Caractéristiques des patients
4. Résultats
5. Discussion
6. Conclusion
7. Perspectives
Contexte (1)
Problème de santé publique
Incidence annuelle : 7800 nouveaux cas par an en France
Survie globale à 5 ans = 6%
Cancer résécable chez 20 % des patients
Gemcitabine = CT de référence si localement avancé ou
M+
Gemcitabine > 5FU (126 patients)
- sur BC= douleur, PS, poids : 24% vs 5% (p<0,0022)
- sur médiane de survie globale: 5,7 vs 4,4 mois (p=0,0025)
Burris HA III, et al. J Clin Oncol 1997
Contexte (2)
Gemcitabine-sels de platine > gemcitabine seul ? > en survie globale seulement dans méta-analyse de 5
essais Heinemann V et al. J Clin Oncol
2006
Gemcitabine-erlotinib > gemcitabine seul ? > en médiane de survie globale avec HR=0,82;p=0,04 mais 6,24 vs 5,91 mois (= gain 0,33 mois)
AMM mais non remboursé en France Moore MJ, et al. J Clin
Oncol 2007
Contexte (3)
FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + LV5FU2)
Essai de phase II - 46 patients-2000/2002- localement avancés et M+
Taux de réponse = 26% ; IC 95% [13%-39%]
Survie globale médiane = 8,2 mois ;IC 95% [8,1%-14,4%]
Toxicités acceptables = 52% de neutropénies de grade 3 ou
4
Amélioration globale de l’indice de qualité de vie
Conroy T et al. J Clin Oncol 2005
Matériels et méthodes (1)
Type d’étude
Phase II-III Randomisée contrôlée multicentrique (15 puis 48
centres) Entre décembre 2005 et octobre 2009 Analyse en intention de traiter Stratifiée
centre score OMS localisation de la tumeur
Matériels et méthodes (2)
Critères d’inclusion Age < 75 ans Adénocarcinome pancréatique confirmé
histologiquement Métastases mesurables Pas de chimiothérapie préalable Indice de performance (ECOG) = 0 ou 1 Fonction hépatique correcte (Bilirubine < 1,5
N) Fonction rénale correcte Fonction hématologique correcte Consentement éclairé écrit
Matériels et méthodes (3)
Critères de jugement Principal Survie globaleSecondaires
Survie sans progression Réponse tumorale (critères RECIST) Tolérance Qualité de vie (EORTC QLQ-C30)
Hypothèse statistique pour amélioration de la SG médiane de 7 à 10 mois (HR = 0,70) 360 patients pour 250 évènements puissance de 80% - test log rank α = 0,05 arrêt précoce car objectif atteint (192)
Matériels et méthodes (4)
N=342
R
N=171 FOLFIRINOX
oxaliplatine 85 mg/m²+ leucovorin 400 mg/m² + irinotecan 180 mg/m² +5-FU bolus 400 mg/m²+ 5-FU en perfusioncontinu 2 400 mg/m²pendant 46 heures
Toutes les 2 semaines
N=171Gemcitabine1000 mg/m²/ sem pendant 7 sem/8puis 3 sem/ 4
Schéma de Burris
Traitement de 6 moisTDM tous les 2 mois
Caractéristiques des patients
Moins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4% vs 28,7 % (p=0,05)
Résultats en survie globale
Médiane de survie 11,1 mois vs 6,8 moisSurvie à 1 an48,4% vs 20,6%
Résultats en survie sans progression
Médiane de SSP6,4 mois vs 3,3 mois
Analyse de sous groupes (1)
Analyse de sous groupes (2)
Résultats des taux de réponse
Résultats des toxicités (grade 3-4)
Recours G-CSF : 42,5 % Folfirinox vs 5,3% Gemcitabine
Résultats en Qualité de vie (QLQ-C30)
Pas de différence entre les groupes au début de l’étude
Chute de qualité de vie retardée par FOLFIRINOX
A 6 Mois:
31 % FOLFIRINOX vs 66 % Gemcitabine
HR=0,47; p<0,001
Conroy et al. Sous presse J Clin
Oncol
Résultats des secondes lignes
Impact des chimiothérapies de 2ème ligne ?
46,8% dans FOLFIRINOX et 49,7% dans Gemcitabine
FOLFIRINOX : Gemcitabine : 82,5%
Gemcitabine : FOLFOX : 49,7% GEMOX : 18% 5 FU-Cisplatine :16,5%
Survie à partir de seconde ligne: 4,4 mois dans
chaque bras
Discussion (1)
Validité interne
•Essai randomisé, contrôlé,
multicentrique, sur nombreux patients
• Définition claire de la population
•NSN calculé
•CJP pertinent
•Analyse en fin d’essai sur tout les
patients
•Significatif : P<0,0001
• ITT avec seulement 4
perdus de vue dans groupe FOLFIRINOX
positif
• Biais de mesure : pas de traitement en aveugle
limites
Discussion (2)
• Résultat significatif• Pertinence clinique/médiane de survie
•Facteur de croissance en prévention primaire•Qualité de vie favorable
positif Biais de sélection : échantillon représentatif?• Bon état général et métastases ?• 38% avec atteinte de la tête/pratique• 14% avec stent biliaire/angioch mat / fort taux de neutropénies et neutrop fébrile• Centres spécialisés/gestion des accidents
Bénéfices-risques : 4,3 mois de survie • 52% neutropénies grade 3/4• 5,4% fébriles •Toxicités + importantes/taux d’hospitalisation ?
limites
Pertinence clinique
Conclusion
FOLFIRINOX « is an option » en 1ère
ligne chez les patients ayant un adénocarcinome du pancréas
métastatique - si état général OMS 0 ou 1 - si taux de bilirubine < 1,5 N - si moins de 75 ans
FOLFIRINOX « est le standard » du TNCD 2011
niveau de preuve A
Perspectives
FOLFIRINOX en néoadjuvant pour localement avancés ?• Phase II =48% R0 Vasile et al. ESMO
2012 FOLFIRINOX en adjuvant : PRODIGE 24 – ACCORD 24 Traitement séquentiel ? pause thérapeutique ? Les challengers ?
• Phase II:FOLFOX Ghosn M Am J Clin
Oncol. 2007 • Phase II FIRGEM: FOLFIRI/gemcitabine vs gemcitabine Trouilloud et al. ESMO
2012 Biomarqueurs prédictifs pharmaco-génétiques/génomiques
. hENT-1 / dCK/ CDA
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