1

Et si la mort pouvait guérir ?Et si la mort pouvait guérir ?

Joël Plumas

Laboratoire R&DEtablissement Français du Sang

Equipe « Immunobiologie et Immunothérapie des cancers »UJF INSERM U823 – Institut Albert Bonniot

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Les cellules meurent de deux Les cellules meurent de deux façons principales : Nécrose ou façons principales : Nécrose ou

ApoptoseApoptose

Nécrose

Apoptose

L’apoptose est un processus actif

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La mort cellulaire :La mort cellulaire :l’apoptosel’apoptose

1 4

85 10

2 7

15 76

Annexin-V FITC

Pro

pid

ium

iodi

de

Annexin-V FITC

Pro

pid

ium

iodi

de

4

La mort cellulaire : il y a aussi …La mort cellulaire : il y a aussi …

Okada, Nat. Rev. Cancer 2004

5

Apoptose : mort cellulaire sous Apoptose : mort cellulaire sous contrôlecontrôle

Mort cellulaire est nécessaireMoyen de contrôler le fonctionnement de l’organisme

Embryogenèse (format d’organe, système nerveux)Système immunitaire

Mort cellulaire est déréguléeDéfaut :

CancersMaladies du système immunitaire

ExcèsMaladies neurodégénératives (Alzheimer)Maladies virales (HIV)

6

Et si la mort pouvait guérir ?Et si la mort pouvait guérir ?La mort cellulaire …La mort cellulaire …

Un objectif à atteindre dans le traitement du cancerUn outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire

7

La mort cellulaire : La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir un objectif à atteindre pour guérir

le cancerle cancer

Traitements non spécifiques

ChimiothérapieRadiothérapieNouvelles molécules interagissant avec les mécanismes de mort cellulaire

8

Traitements spécifiques

Anticorps monoclonaux (Rituximab et lymphome)Immunothérapie :

Adoptive : lymphocytes cytotoxiquesActive : cellules dendritiques

La mort cellulaire : La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir un objectif à atteindre pour guérir

le cancerle cancer

9

Les cellules dendritiques au cœur Les cellules dendritiques au cœur des réponses immunitairesdes réponses immunitaires

Iwasaki A. et al, Nat Immunol 2004

DCmyéloïdes

(mDC)

DCplasmacytoïde

s(pDC)

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Les DC plasmacytoïdes sont au Les DC plasmacytoïdes sont au voisinage des cellules tumoralesvoisinage des cellules tumorales

La présence de PDC dans certains cancers est associée à l’effet de certaines molécules thérapeutiques

Coupe de mélanome

11

Est-ce que les PDC jouent un rôle Est-ce que les PDC jouent un rôle direct sur la tumeur : sont-elles direct sur la tumeur : sont-elles

cytotoxiques ?cytotoxiques ?

Immunitéinnée

Immunitéadaptative

Tumeur infiltrée de PDC

?

12

Les PDC activées expriment un Les PDC activées expriment un ligand de mort : TRAILligand de mort : TRAIL

TRAIL

Récepteur

TRAIL

0 30min 2h 4h 8h 24h

0 30min 2h 4h 8h 24h

VirusTRAI

LTémoin actine

+- +- +-+-+-

Imiquimod

Cellule cible

PDC cytotoxique

13

Les PDC activées sont cytotoxiques Les PDC activées sont cytotoxiques vis à vis de cellules tumoralesvis à vis de cellules tumorales

% d

e lyse

Virus TRAILContrôle

Cellule cible : cellules de mélanome

Imiquimod

Rapport effecteur/cible ng/ml

14

Est-ce que les PDC jouent un rôle Est-ce que les PDC jouent un rôle direct sur la tumeur : Elles sont direct sur la tumeur : Elles sont

cytotoxiquescytotoxiques

Tumeur infiltrée de PDC

TRAIL

Chaperot et al, 2006Journal of Immunology

Imiquimod

Immunitéinnée

Immunitéadaptative

15

Traitement des carcinomes Traitement des carcinomes basocellulaires par l’ Imiquimod : basocellulaires par l’ Imiquimod :

rôle des PDC cytotoxiquesrôle des PDC cytotoxiques

Stary, 2007 J. Exp .Med

Les PDC expriment TRAIL

Les cellules tumorales expriment le récepteur à TRAILLes PDC sont au contact des cellules tumorales

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La mort cellulaire : La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir un objectif à atteindre pour guérir

le cancerle cancer

Traitements spécifiquesAdjuvant de l’immunité : Imiquimod et autres TLR-ligands

TLR-ligands

PDC

17

Et si la mort pouvait guérir ?Et si la mort pouvait guérir ? La mort cellulaire … La mort cellulaire …

Un objectif à atteindre dans le traitement du cancerUn outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire

18

La mort cellulaire : La mort cellulaire : un outil thérapeutique pour le un outil thérapeutique pour le

contrôle du système immunitairecontrôle du système immunitaire

La photochimiothérapie extracorporelle ou PCE

Thérapie - Photo – Chimio - extracorporelleTechnique de thérapie cellulaireUtilisée pour traiter des pathologies du système immunitaire

Maladie du greffon contre l’hôteLymphomes T cutanésMaladie autoimmune

En France , plus d’une dizaine de centres, plus de 2000 patients traités

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La PCE : La PCE : la procédurela procédure

1-Les leucocytes sont collectés

2-Ajout d’un intercalent

de l’ADN : 8-MOP

3-Photoactivatio

n

4-Injection des cellules traitées

20

Le traitement PCE induit la mort Le traitement PCE induit la mort cellulairecellulaire

Contrôle PCE

FSC

Annexin

-V

% d

e c

ellu

les

mort

es

Jours de culture

21

La PCE : La PCE : les effets cellulairesles effets cellulaires

1-Les leucocytes sont collectés

2-Addition d’un

intercalent de l’ADN : 8-

MOP

2-Photoactivatio

n

4-Injection des cellules traitées

Mortcellulaire

22

La PCE : La PCE : les mécanismes d’action ?les mécanismes d’action ?

1-Les leucocytes sont collectés

2-Addition d’un

intercalent de l’ADN : 8-

MOP

2-Photoactivatio

n

4-Injection des cellules traitées

Mortcellulaire?

23

La PCE : La PCE : les mécanismes d’actionles mécanismes d’action

Ce que l’on sait :Mort cellulaire lenteModifications chimiquesPrésence de cellules « pathogènes » nécessairesUne faible proportion des cellules est traitée

Hypothèse :« vaccination » cellulaire

PCE

24

La PCE chez l’animal :La PCE chez l’animal :les mécanismes d’actionles mécanismes d’action

Signalpathogène

Animal 1

PCE

Les cellules sont altérées

Animal 3

Animal 2

PBS

Pas de Pathologie

Pathologie

Signalpathogène

Animal 3

Animal 2

25

La PCE chez l’animal :La PCE chez l’animal :l’hypothèse de « vaccination » l’hypothèse de « vaccination »

Traitement de greffe de peauTraitement de greffe d’organeMaladie du greffon contre l’hôteMaladie autoimmune

Efficacité

Signalpathogène

« Vaccination »

26

La PCE : La PCE : les mécanismes d’action ?les mécanismes d’action ?

1-Les leucocytes sont collectés

2-Addition d’un

intercalent de l’ADN : 8-

MOP

2-Photoactivatio

n

4-Injection des cellules traitées

Mortcellulaire?

27

La PCE chez l’homme :La PCE chez l’homme :Les cellules activées et traitées par Les cellules activées et traitées par

PCE meurent plus rapidementPCE meurent plus rapidement

% d

e c

ellu

les

mort

es

Jours de culture

% d

e c

ellu

les

mort

es

Jours de culture

Cellules au repos Cellules activées

28

Les cellules activées et traitées Les cellules activées et traitées pas PCEpas PCE

activent les DCactivent les DC

Cellules + PCE+/- Activation

24h

Te- Te+ PCEN.Act

PCEAct

29

La PCE chez l’homme :La PCE chez l’homme :Hypothèse de « vaccination »Hypothèse de « vaccination »

cellulesrégulatrices

Organelymphoïde

Cellulespathogènes

NONtraitées

PCE

Cellulespathogènes

traitées

30

Et si la mort pouvait guérir ?Et si la mort pouvait guérir ?La mort cellulaire …La mort cellulaire …

Un objectif à atteindre dans le traitement du cancerUn outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire

31

UMTCTCIC

Biothérapie...

L ChaperotL ChaperotC AspordC AspordF GabertF GabertD LaurinD Laurin

MT LecciaMT LecciaMJ RichardMJ Richard

J MolensJ MolensD HannaniD Hannani

J Di DomizioJ Di DomizioJ CharlesJ Charles

D SalameireD Salameire