Et si la mort pouvait guérir ?
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1 Et si la mort pouvait guérir ? Et si la mort pouvait guérir ? Joël Plumas Laboratoire R&D Etablissement Français du Sang Equipe « Immunobiologie et Immunothérapie des cancers » UJF INSERM U823 – Institut Albert Bonniot
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Et si la mort pouvait guérir ?. Joël Plumas. Laboratoire R&D Etablissement Français du Sang Equipe « Immunobiologie et Immunothérapie des cancers » UJF INSERM U823 – Institut Albert Bonniot. Les cellules meurent de deux façons principales : Nécrose ou Apoptose. Nécrose. Apoptose. - PowerPoint PPT Presentation
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Et si la mort pouvait guérir ?Et si la mort pouvait guérir ?
Joël Plumas
Laboratoire R&DEtablissement Français du Sang
Equipe « Immunobiologie et Immunothérapie des cancers »UJF INSERM U823 – Institut Albert Bonniot
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Les cellules meurent de deux Les cellules meurent de deux façons principales : Nécrose ou façons principales : Nécrose ou
ApoptoseApoptose
Nécrose
Apoptose
L’apoptose est un processus actif
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La mort cellulaire :La mort cellulaire :l’apoptosel’apoptose
1 4
85 10
2 7
15 76
Annexin-V FITC
Pro
pid
ium
iodi
de
Annexin-V FITC
Pro
pid
ium
iodi
de
4
La mort cellulaire : il y a aussi …La mort cellulaire : il y a aussi …
Okada, Nat. Rev. Cancer 2004
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Apoptose : mort cellulaire sous Apoptose : mort cellulaire sous contrôlecontrôle
Mort cellulaire est nécessaireMoyen de contrôler le fonctionnement de l’organisme
Embryogenèse (format d’organe, système nerveux)Système immunitaire
Mort cellulaire est déréguléeDéfaut :
CancersMaladies du système immunitaire
ExcèsMaladies neurodégénératives (Alzheimer)Maladies virales (HIV)
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Et si la mort pouvait guérir ?Et si la mort pouvait guérir ?La mort cellulaire …La mort cellulaire …
Un objectif à atteindre dans le traitement du cancerUn outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire
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La mort cellulaire : La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir un objectif à atteindre pour guérir
le cancerle cancer
Traitements non spécifiques
ChimiothérapieRadiothérapieNouvelles molécules interagissant avec les mécanismes de mort cellulaire
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Traitements spécifiques
Anticorps monoclonaux (Rituximab et lymphome)Immunothérapie :
Adoptive : lymphocytes cytotoxiquesActive : cellules dendritiques
La mort cellulaire : La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir un objectif à atteindre pour guérir
le cancerle cancer
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Les cellules dendritiques au cœur Les cellules dendritiques au cœur des réponses immunitairesdes réponses immunitaires
Iwasaki A. et al, Nat Immunol 2004
DCmyéloïdes
(mDC)
DCplasmacytoïde
s(pDC)
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Les DC plasmacytoïdes sont au Les DC plasmacytoïdes sont au voisinage des cellules tumoralesvoisinage des cellules tumorales
La présence de PDC dans certains cancers est associée à l’effet de certaines molécules thérapeutiques
Coupe de mélanome
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Est-ce que les PDC jouent un rôle Est-ce que les PDC jouent un rôle direct sur la tumeur : sont-elles direct sur la tumeur : sont-elles
cytotoxiques ?cytotoxiques ?
Immunitéinnée
Immunitéadaptative
Tumeur infiltrée de PDC
?
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Les PDC activées expriment un Les PDC activées expriment un ligand de mort : TRAILligand de mort : TRAIL
TRAIL
Récepteur
TRAIL
0 30min 2h 4h 8h 24h
0 30min 2h 4h 8h 24h
VirusTRAI
LTémoin actine
+- +- +-+-+-
Imiquimod
Cellule cible
PDC cytotoxique
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Les PDC activées sont cytotoxiques Les PDC activées sont cytotoxiques vis à vis de cellules tumoralesvis à vis de cellules tumorales
% d
e lyse
Virus TRAILContrôle
Cellule cible : cellules de mélanome
Imiquimod
Rapport effecteur/cible ng/ml
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Est-ce que les PDC jouent un rôle Est-ce que les PDC jouent un rôle direct sur la tumeur : Elles sont direct sur la tumeur : Elles sont
cytotoxiquescytotoxiques
Tumeur infiltrée de PDC
TRAIL
Chaperot et al, 2006Journal of Immunology
Imiquimod
Immunitéinnée
Immunitéadaptative
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Traitement des carcinomes Traitement des carcinomes basocellulaires par l’ Imiquimod : basocellulaires par l’ Imiquimod :
rôle des PDC cytotoxiquesrôle des PDC cytotoxiques
Stary, 2007 J. Exp .Med
Les PDC expriment TRAIL
Les cellules tumorales expriment le récepteur à TRAILLes PDC sont au contact des cellules tumorales
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La mort cellulaire : La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir un objectif à atteindre pour guérir
le cancerle cancer
Traitements spécifiquesAdjuvant de l’immunité : Imiquimod et autres TLR-ligands
TLR-ligands
PDC
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Et si la mort pouvait guérir ?Et si la mort pouvait guérir ? La mort cellulaire … La mort cellulaire …
Un objectif à atteindre dans le traitement du cancerUn outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire
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La mort cellulaire : La mort cellulaire : un outil thérapeutique pour le un outil thérapeutique pour le
contrôle du système immunitairecontrôle du système immunitaire
La photochimiothérapie extracorporelle ou PCE
Thérapie - Photo – Chimio - extracorporelleTechnique de thérapie cellulaireUtilisée pour traiter des pathologies du système immunitaire
Maladie du greffon contre l’hôteLymphomes T cutanésMaladie autoimmune
En France , plus d’une dizaine de centres, plus de 2000 patients traités
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La PCE : La PCE : la procédurela procédure
1-Les leucocytes sont collectés
2-Ajout d’un intercalent
de l’ADN : 8-MOP
3-Photoactivatio
n
4-Injection des cellules traitées
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Le traitement PCE induit la mort Le traitement PCE induit la mort cellulairecellulaire
Contrôle PCE
FSC
Annexin
-V
% d
e c
ellu
les
mort
es
Jours de culture
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La PCE : La PCE : les effets cellulairesles effets cellulaires
1-Les leucocytes sont collectés
2-Addition d’un
intercalent de l’ADN : 8-
MOP
2-Photoactivatio
n
4-Injection des cellules traitées
Mortcellulaire
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La PCE : La PCE : les mécanismes d’action ?les mécanismes d’action ?
1-Les leucocytes sont collectés
2-Addition d’un
intercalent de l’ADN : 8-
MOP
2-Photoactivatio
n
4-Injection des cellules traitées
Mortcellulaire?
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La PCE : La PCE : les mécanismes d’actionles mécanismes d’action
Ce que l’on sait :Mort cellulaire lenteModifications chimiquesPrésence de cellules « pathogènes » nécessairesUne faible proportion des cellules est traitée
Hypothèse :« vaccination » cellulaire
PCE
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La PCE chez l’animal :La PCE chez l’animal :les mécanismes d’actionles mécanismes d’action
Signalpathogène
Animal 1
PCE
Les cellules sont altérées
Animal 3
Animal 2
PBS
Pas de Pathologie
Pathologie
Signalpathogène
Animal 3
Animal 2
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La PCE chez l’animal :La PCE chez l’animal :l’hypothèse de « vaccination » l’hypothèse de « vaccination »
Traitement de greffe de peauTraitement de greffe d’organeMaladie du greffon contre l’hôteMaladie autoimmune
Efficacité
Signalpathogène
« Vaccination »
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La PCE : La PCE : les mécanismes d’action ?les mécanismes d’action ?
1-Les leucocytes sont collectés
2-Addition d’un
intercalent de l’ADN : 8-
MOP
2-Photoactivatio
n
4-Injection des cellules traitées
Mortcellulaire?
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La PCE chez l’homme :La PCE chez l’homme :Les cellules activées et traitées par Les cellules activées et traitées par
PCE meurent plus rapidementPCE meurent plus rapidement
% d
e c
ellu
les
mort
es
Jours de culture
% d
e c
ellu
les
mort
es
Jours de culture
Cellules au repos Cellules activées
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Les cellules activées et traitées Les cellules activées et traitées pas PCEpas PCE
activent les DCactivent les DC
Cellules + PCE+/- Activation
24h
Te- Te+ PCEN.Act
PCEAct
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La PCE chez l’homme :La PCE chez l’homme :Hypothèse de « vaccination »Hypothèse de « vaccination »
cellulesrégulatrices
Organelymphoïde
Cellulespathogènes
NONtraitées
PCE
Cellulespathogènes
traitées
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Et si la mort pouvait guérir ?Et si la mort pouvait guérir ?La mort cellulaire …La mort cellulaire …
Un objectif à atteindre dans le traitement du cancerUn outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire
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UMTCTCIC
Biothérapie...
L ChaperotL ChaperotC AspordC AspordF GabertF GabertD LaurinD Laurin
MT LecciaMT LecciaMJ RichardMJ Richard
J MolensJ MolensD HannaniD Hannani
J Di DomizioJ Di DomizioJ CharlesJ Charles
D SalameireD Salameire
