Psychotropes et sommeil

DIU sommeil et vigilance 2007

module psychiatrie

Véronique Viot-Blanc

(Hôpital Lariboisière, Paris)

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

DE QUOI PARLE T’ON ?

• Sujets normaux? effet plafond

• Insomniaques? dose et durée

• Patients?– interaction avec les perturbations de base du sommeil

– Hétérogénéité (sévérité, type, âge, réponsethérapeutique…)

• Différence entre perception subjective/donnéesobjectives

• Intrication avec les symptômes: fatigue, RPM

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

PLAN

• Antidépresseurs

– Chez les insomniaques

– Chez les déprimés

– Chez les apnéiques

– Effets indésirables

• Lithium

• Neuroleptiques

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

INSOMNIE ET DEPRESSION

Dépressions:80-90%d ’insomnies

Insomnieschroniques:15-30%dedépressions

OR: 39,8

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

ANTIDEPRESSEURS DANSL’INSOMNIE

• Dans l’insomnie non dépressive, petites doses deproduits sédatifs, souvent tricycliques

• Avantages? pas de dépendance? pas de tolérance?• Effet à long terme ?• Mécanisme

-anti H1-anti 5 HT2-anxiolytique

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

ANTIDEPRESSEURS SEDATIFS

Tricycliques

• trimipramine (Surmontil)• amitryptline (Laroxyl)• doxépine (Quitaxon)

Autres

– miansérine (Athymil) *Nefazodone (serzone)* bupropion (Zyban)

– mirtazapine (Norset)– amoxapine (Défanyl)– (trazodone ( Pragmarel)

IRSIRS

fluvoxaminefluvoxamine ((FloxyfralFloxyfral))paroxparoxéétinetine ((DeroxatDeroxat))venlafaxinevenlafaxine ((EffexorEffexor))citalopramcitalopram ((SeropramSeropram))

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

DIFFICULTESMETHODOLOGIQUES

• Peu d’études

• Petits effectifs

• Etudes à court terme

• Insomnies mal catégorisées

• Effets indésirables mal quantifiés

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ANOMALIES DU SOMMEILCHEZ LE DEPRIME

• Excès de veille, diminution de la continuité, del’efficacité

• Déficit en sommeil à ondes lentes (SOL) (1er cycle)

– diminution de l’activité delta en amplitude et ennombre

• Désinhibition du SP

- latence d’apparition raccourcie

- accumulation précoce (avance de phase ?)

- augmentation de la densité des mouvementsoculaires rapides (dMOR)

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Veille

SPStg 1Stg 2Stg 3Stg 4

IES: 96.8%LSP: 94.5 minLendormissement: 7.0 min

% SP: 13.3% STADE 1: 7.5% STADE 2: 57.0% STADE 3: 16.9% STADE 4: 3.5

HEL: 23:54:00 Horaire HL: 08:51:30

Contrôle sain

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Veille

SPStg 1Stg 2Stg 3Stg 4

IES: 79.2%LSP: 49.0 minLatence d’endormissemnt: 6.0 min

% SP: 16.9% STADE 1: 17.0% STADE 2: 46.0% STADE 3: 0.0% STADE 4: 0.0

SOS: 01:04:00 TIME OF NIGHT WUT: 08:51:30

PATIENT DEPRIME

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

EFFET CLINIQUE DES AD SUR LACONTINUITE DU SOMMEIL CHEZ LE

DEPRIME

• Effet subjectif– globalement favorable parallèle à l ’amélioration

de l ’humeur

– Variable selon le pôle sédatif/stimulant du produit

– L ’insomnie fait partie des effets indésirables decertains AD

– L ’insomnie peut persister malgré la rémission del ’état dépressif

• Effet objectif sur la continuité: variable

• Effet sur le sommeil à ondes lentes limité

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

EFFETS DES AD SUR LESOMMEIL

ATC IRSIRSNA IMAO

néfazodone trazodone bupropion mirtazapineNaSSA

5HTNAAC-

5 HT(NA)

5 HTNA

5HT2-5HTNA

2

5HT

DANA

5HT2 /3 –2-

5 HTNA

SP - - - + - + 0

continuité +-

-/+ -/0 + + 0/- +

SOL 0/+ 0/- 0/- 0 + 0/- + ?

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

INHIBITION DU SP

• Allongement de la latence d ’apparition dupremier épisode (LSP) immédiate

• Le SP est repoussé dans la 2ème moitié dela nuit

• Il diminue en quantité

• Cet effet s ’atténue sans disparaître au boutde quelques semaines

• Il y a rebond (>50%) à l ’arrêt du traitement

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

INHIBITION DU SP

S2 S4 S6

TriCIRS

IMAO

% SP

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Pas de TILE à la recherche d’unenarcolepsie sous antidépresseurs !!!

Attention au rebond lors de l’arrêt

Prozac 6 semaines de sevrage

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Etude RC vs en croisé 20 mg paroxétinependant 6 semaines vs placebo

Kraiczi et al Sleep 1999IAH: 36 vs 30 pas de différence clinique diurne (somnolence, humeur

,mémoire, concentration, céphalées)

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Etude RC vs en croisé 4.5 et 15 mg mirtazapine

pendant 1 semaines vs placebo (n=12)Carley et al Sleep Medicine 2007

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IMAO

• Études antérieures à 1968 (R&K)

• Suppression du SP parfois totale durable(plusieurs semaines )

• Rebond de 250% à l’arrêt

• Effet limité pour le moclobémide (A sélectifréversible)

• Lien chronologique entre suppression totaledu SP et amélioration clinique 2 j avant(Dunleavy et Oswald)

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TRICYCLIQUES

• Raccourcissement de la latence d’endormissement etamélioration de la continuité du sommeil pourcertains

• Inhibition du SP variable– retardée pour la doxépine

– douteuse pour la trimipramine

– maximale pour la clomipramine

– Dose dépendante

• A long terme (un an, nortryptline) persistance de ladiminution des MOR

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

DOXEPINE67 patients insomnie primaire étude RC En croisé

1,2,6 mg placebo PSG à J2Roth Sleep 2004

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LES IRS• L’insomnie ou son aggravation sont un effet

indésirable fréquent

• Amélioration des items sommeil de l’ HAM-D sousfluoxétine vs placebo mais exacerbation desanomalies polysomnographiques à 1 et 5 semaines(Satterlee et al.1995)

• idem paroxétine (Nowell et al 1999)

• 35% des patients sous IRS reçoivent un traitementanxiolytique ou sédatif associé (étude menée sur 30000 patients aux USA en 1993- Rascati et al. 1995)

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

LES IRS

• Inhibition du SP

• Fragmentation du sommeil

• Diminution de l’efficacité du sommeil

• Diminution du SOL

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

MMSleep &

ChronophysiologyLaboratoryDIU Sommeil et sa Pathologie 2008

0

10

20

30

40

Nefazodone Fluoxetine Sertraline Paroxetine Venlafaxine

CoprescriptionCoprescription dd’’hypnotiquehypnotiqueavec un ADavec un AD

California Medicaid Program

% patients using sleep meds

10.1%

24.1% 25.2%

32.7%

18.6%

MMSleep &

ChronophysiologyLaboratoryDIU Sommeil et sa Pathologie 2008

FLUOXETINE

• La plus étudiée chez le volontaire sain etchez le déprimé

• Fluoxétine 33.1% de sédatifs associés

• Augmentation du stade 1 (24%)

• Augmentation des MOR en sommeil non–SPpersistant de 7 à 19 mois après l’arrêt de lafluoxétine

(inhibition par la 5-HT des neurones omnipausequi contrôlent les mouvements saccadiquesdes yeux?)

• Cauchemars (Lepkifker 1995)DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Awake

MoveREMStg 1Stg 2Stg 3Stg 4

SLEEP EFFICIENCY: 69.4%REM LATENCY: 192.0 minSLEEP LATENCY: 15.0 min

% REM: 11.6% STAGE 1: 19.3% STAGE 2: 46.4

SOS: 22:16:00 TIME OF NIGHT WUT: 05:23:00

8 wks on Fluoxetine

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Awake

MoveREMStg 1Stg 2Stg 3Stg 4

SLEEP EFFICIENCY: 89.5%REM LATENCY: 58.0 minSLEEP LATENCY: 27.0 min

% REM: 18.9% STAGE 1: 12.5% STAGE 2: 57.5

SOS: 22:22:00 TIME OF NIGHT WUT: 05:50:30

8 wks on Nefazodone

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

PAROXETINE

• 41.% de sédatifs associés

• Insomnie moins marquée quandelle est donnée au coucher(Oswald & Adam 1986)

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

AUTRES IRS

• Sertraline 35.8% de sédatifs associés

• Venlafaxine (IRSNA) chez 8 sujets normaux150 mg pendant 4 jours (Salin-Pascual et al1997) et12 EDM 225 mg 29j (Luthringer etal )

– Augmentation de la veille et du stade 1

– Diminution du stade 2 et 3

– Suppression du SP

– D’autant plus NA (et stimulante) qu’onaugmente les doses

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

MIRTAZAPINENaSSA

• Sédatif à fqaible dose (54 à 23%)

– augmente la transmission Na et 5 HT1

– anti 5 HT2 et 5 HT3 anti 2

– Anti H1

• Volontaires sains, dose unique (Ruigt et al 1990) etdéprimés, 2 semaines (Winokur et al 2000)

– Amélioration de la latence d’endormissement

– Augmentation du TST et de l’efficacité du sommeil

– Diminution du stade 1 et de la veille intra-sommeil

– Augmentation du sommeil lent profond

– Peu de modification du SP

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Considérations thérapeutiques

• L’inhibition du SP a longtemps étéconsidéré comme LE mécanisme d’actiondes AD (Vogel)

– LSP allongée

– Effet de la privation sélective de SP

– Effet commun à tous les AD

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Faut-il restaurer la continuité dusommeil ?

• NON

• Les déprimés ralentis ontbesoin d’être stimulés

• La privation de sommeil aun effet favorable

• Le sommeil objectif et laprerception ne serecoupent pas

• OUI

• L’insomnie peut diminuerle résultat clinique

• L’insomnie est un facteurprédictif de rechute

• L’insomnie est un facteurde mauvaise complianceau traitement

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Effet des antidepresseurs sur le SAS

• Protryptiline: effet favorable limité (stimulant de laventilation (SAS central)

• Mirtazapine• Paroxétine

– (EMG du génioglosse)

– Réduction des apnées de 35% chez lesapnéiques au cours du sommeil lent sans effet surles hypopnées

– sans effet sur le sommeil (en dehors del’allongement du SP)

(étude randomisée en double aveugle et cross-over contreplacebo paroxétine 20 mg chez 20 SAS)

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Rôle de la sérotonine dans larégulation de la respiration

• Diminution de la libération de sérotonine auniveau des muscles dilatateurs du pharynxau cours du sommeil : 5HT 2 A- 2C et 1B(inhibiteur)

• Centres de commande 5 TH 1A (inhibiteur)et 5 HT 2

• Altération de la tranduction par le stressoxydatif

Veasey Am J Res Med 2003

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

EFFETS INDESIRABLES DESANTIDEPRESSEURS

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

MOUVEMENTSPERIODIQUES NOCTURNES

• 50% des patients traités (ATC) ont des MPN (Wareet al 1984)

• 30% sous IRS (Armitage et al 1995)

• Même prévalence sous fluoxétine , sertralineparoxétine et amitryptiline (Hussein et al. 1997)

miansérine (Markkula et al. 1997) imipramine (Jobertet al 1999) venlafaxine (6 volontaires sains/ 8 ont unindex de>25)

• Antécédents de dépression chez 39.8% des patientsPLM

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

EFFETS DE L AFLUOXETINE

(nb de mouvements oculaires)

0

2

4

6

8

1 2 SW REM

BASELINE

TREATMENT

n=41

SLEEP STAGE

#

EYE

MOVEMENTS

*

**

*

* TREATMENT MAIN EFFECT p<.05 MMSleep &

ChronophysiologyLaboratoryDIU Sommeil et sa Pathologie 2008

EFFETS INDESIRABLESSUR LE SOMMEIL ET LA VIGILANCE

• Troubles du comportement en SP (IRS) durables: 14mois

• Bruxisme (venlafaxine, fluoxétine, sertraline)

• Suppression de la tumescence pénienne nocturne

• Effets sédatifs diurnes (en début de traitement)

• Troubles cognitifs liés au profil anticholinergique

• Rebond d ’insomnie à l ’arrêt

• Cauchemars au cours du traitement et à l’arrêt(rebond de SP)

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES

• Syndrome sérotoninergique (agitation, céphalées ,nervosité, Insomnie, troubles sexuels)

• Troubles gastro-intestinaux

• Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH

• Comitialité, troubles sexuels

• Apathie

• TCA

– tr conduction

– Overdose léthale

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES

• Fragmentation du sommeil (IRS)

• Réduction de la quantité de SP

• Dépendance?

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CONCLUSION

• Les AD modifient profondément l ’architecture dusommeil en particulier le SP

• Les IRS altèrent la continuité du sommeil

• Quelles sont les conséquences à long terme chez lesdéprimés?

• Les preuves objectives d ’efficacité dans l ’insomniesont limitées à certains produits et les effetsindésirables non négligeables

• Une fatigue ou une insomnie persistante sous ADjustifie une recherche de MPN

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

difference de réponse aux antidépresseursselon le sexe

IMAO meilleure réponse chez les femmes enparticulier en cas de dépression atypique et

d’attaques de panique associées

IRS les femmes ont plus de fragmentation du

sommeil

TCAs: les hommes sont de meilleurs répondeurs

Armitage R. Can J Psychiatry, 2000;45:803-809Kornstein et al Am J Psych 2000;157:1445-1452.

MMSleep &

ChronophysiologyLaboratoryDIU Sommeil et sa Pathologie 2008

ANTIHISTAMINIQUES

• Moins de troubles mnésiques

• Faible dépendance

• Altération résiduelle de la vigilance possible

• Effets anticholinergiques (troubles cognitifs,confusion)

HYDROXYZINE (Atarax) 25, 100mg

• Anxiolytique à 50 mg/j avec effet rémanentà 3 mois

• Peu d’effets sur les fonctions cognitives

• Bon effet subjectif (anxiolytique modéré)

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lithium

• Amélioration du sommeil de nuit

• Somnolence diurne en début de traitement

• Déficit cognitifs et psychomoteurs

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Lithium

• Le lithium allonge la période circadienne

• Agit directement au niveau du NSC

• Sans modifier l’amplitude des rythmes

Abe et al, Neuroreport 2000

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NEUROLEPTIQUESEffet sur le sommeil chez le schizophrène

• Amélioration de la continuité du sommeil

• Insomnie signalée sous rispéridone et après utilisation àlong terme

• Insomnie à l’arrêt

• Effet sur l’architecture variable selon les produits, résultatscontradictoires, petits effectifs etc…

• Anti 5HT2 augmenteraient le SOL– rispéridone (Yamashita et al. 2002,Wirshing et al. 2002)

– olanzapine (Lindberg et al, 2002)

– Clozapine (Lee et al, 2001)

•

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effet sédatif diurne +++PSEUDOHYPERSOMNIE

• Souvent utile en début de traitementennuyeux plus tard (patients bipolaires)

– risperidone et olanzapine plutôt moinssédatifs (?)

– quetiapine (seroquel) plutôt plus sédatif

– clozapine très sédatif

De nombreux patients vont dormir 10-12h

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008

Prise de poids(Winkelman , 2001)

Problème majeur (+ 20-30 kg)surtout NL récents olanzapine ,clozapine

–diabète T2

–SAS (prévalence plus élevée quechez d’autres patients psy)

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Effets des neuroleptiques

• Perturbation du rythme repos-activité soushalopéridol (effet anti D2 ?)

• Favorise la désinsertion sociale

• Akathisie avec les NL classiques (àdifférencier des impatiences surl’anamnèse) perturbant le sommeil : traiterpar propanolol ou l’amantadine

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PHENOTHIAZINES

• DOXYLAMINE(Donormyl, 15 mg)(Méréprine, 6,5mg) sansordonnance

• ALIMEMAZINE(Théralène)

• NIAPRAZINE (Nopron)

• PROMETHAZINE(Phénergan) pas demodification du SOL, effetmodéré sur le SP

• ACEPROMETAZINE

• Noctran 10 (+acépromazine +clorazépate =tranxène)

• Mépronizine (+méprobamate)

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