Post on 05-Jul-2015
XVI Séminaire
atelier national de formation en
Hépato-gastro-entérologie
Oran 26-27 Avril 2012
CHOLESTASE AIGUE GRAVIDIQUE
Dr A.BOUAISSA
Dr F.DIB
Pr B.ARBAOUI
Service d’hépato -gastro-entérologie
CHU Tlemcen
I. Introduction
II. Foie et grossesse normale
III. Hépatopathies au cours de la grossesse
IV. Cholestase aigue gravidique
- Intérêt de la question
- Epidémiologie
- Physiopathologie
- Clinique
- Biologie
- Morphologie
- Formes cliniques
- Diagnostic différentiel
- Evolution – Pronostic
- Traitement
V. Conclusion
Plan
Introduction
La cholestase aigue gravidique (CAG) est une hépatopathie
spécifique de la grossesse, caractérisée par :
Un prurit intense (2éme ou 3éme trimestre)
Une élévation des taux sériques des ALAT et des acides
biliaires totaux à jeun
Un retour spontané à la NL après l’accouchement (4-6
semaines )
Lammert F. Marschall HU, Glantz Amatern S Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis diagnosis and management. J hepatol 2000;33:1012-1021
Pusl T . Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007;2:26
Journal of hepatology AUGUST 2009
Foie et grossesse normale : clinique
SIGNES CLINIQUES
PRESENCE
Erythrose palmaire 60 - 65 %
Télangiectasies 60 %
VMS Fréquents au 1er trimestre
Ictère JAMAIS
HPM JAMAIS
SPM JAMAIS
NEJM: 1996; 335:569-576
Foie et grossesse normale : biologie
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Jamais d’insuffisance hépatique
EXAMEN
RESULTAT
Echographie NORMAL
TDM NORMAL
Histologie MO NORMAL
Histologie ME Prolifération du RE
Légère modification des mitochondries
Stigmates d’hyperoestrogénie
NEJM: 1996; 335:569-576
Foie et grossesse normale :morphologie
fréquence de la dysfonction hépatique
Hépatopathies au cours de la grossesse ( 1 )
Hépatopathies au cours de la grossesse ( 2 )
Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796
Hépatopathies gravidiques Darius Moradpoura, Isabelle Pachea, Patrick Hohlfeldb
Hépatopathies au cours de la grossesse ( 3 )
Non liés à la pré-
éclampsie
Liés à la pré-
éclampsie :
HTA, Œdèmes,
Protéinurie
Cholestase aigue gravidique
Cholestase aigue gravidique
la plus fréquente des hépatopathies spécifiques de la
grossesse
Dg positif repose sur l’interrogatoire, l’éx clinique et la
biologie
Apport considérable de l’AUDC dans le TRT
Évolution marqué par le risque de récidive
Pc maternel bon, pc feotal dominé par le risque de
prématurité et de mort in utero
Intérêts de la question
Trauner M, Fickert P, Pertl B. Schwangerschaftsspezifische
Lebererkrankungen. Dtsch Arztebl. 2004;101:A 3416Ŕ25. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008;47 1067Ŕ76
Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796
PAYS FREQUENCE PREVALENCE
France 0,1 à 1 % ( USA ) 2/1000
Suède 1 à 1,5 % 15/1000
Bolivie 15 à 25 % 92/1000
Chili 15 à 25 % ( population
indienne, Araucanos 22 % )
156/1000
Cause la plus fréquente, avec l’hépatite virale, des ictères pendant
la grossesse
Plus en hiver qu’en été
Terrain : fréquence ↗ si HCV + et en cas de grossesse gémellaire
LAMMERT F, MARSCHALL H-U, GLANTZ A, MATERN S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy :
molecular pathogenesis, diagnosis and management.J Hepatol, 2000 ; 33 :012-21
Foie et grossesse DES de Médecine Interne Mai 2008
Foie et grossesse Dr P.Castellani H Saint Joseph Janvier 2010
Epidémiologie
Trouble de l’excrétion de certains sels biliaires, en rapport avec l’hyperoestrogénie
il s'agit probablement de l'association de plusieurs facteurs :
Bacq Y, Sapey T. Cholestase intrahépatique gravidique. Gastroenterol Clin Biol. 1998;22:705 13
Physiopathologie ( 1 )
Génétiques
Hormonaux Exogènes
Les facteurs génétiques sont évidents et documentés par les
études épidémiologiques :
Physiopathologie ( 2 )
Gendrat.C second heterozygus MDR3 mutation associated with cholestasis of pregnacy
J med Genet 2003
Déficit fonctionnel de la proteine MDR3
Géne ABCB4
↘ concentration de la
phosphatidyl-choline
CHOLESTASE
10 mutations sont notées
15% des cholestases gravidiques
CIFP 3 Lithiase intra-hépatique de l’adulte jeune
Les facteurs hormonaux sont mal connus
Physiopathologie ( 3 )
Reyes H, Simon FR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : an estrogen-related disease. Semin Liver Dis 1993;13:289-301.
Reyes H, Sjovall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med 2000;32:94-106.
Benifla JL, Dumont M, Levardon M, Foucher E, Cadiot G, Crenn-Hebert C, et al. Effets de la progestérone naturelle micronisée sur le foie
au cours du troisième trimestre de la grossesse. Contracept Fertil Sex 1997;25:165-9.
• Certain
• Bien étudié chez l’animal
Role des oestrogenes,
En particulier l’éthynilestradiol
• Egalement mis en évidence Anomalies du
métabolisme de la progesterone
• Durant la grossesse,
• Pouvait favoriser l’apparition d’une CAG
Traitement par la progesterone
naturelle
Les facteurs exogènes sont également certains mais
difficiles à définir
Aucun facteur exogène n'est clairement retenu en dehors de
la progestérone naturelle per os
Physiopathologie ( 4 )
Reyes H, Baez ME, Gonzales MC, Hernandez I, Palma J, Ribalta J, et al.
Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy
in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J Hepatol 2000;32:542-9
Prévalence Variable
Récidive fréquente
Variations saisonnières
Alimentation pauvre en sélénium
L’interrogatoire fait souvent le diagnostic
-Prise fréquente de la progesterone
-Apparition lors de la première grossesse
-Récidive lors des grossesses ultérieures
Signe clinique principal : PRURIT
- Typiquement au 3éme trimestre, parfois au 2éme
trimestre (10 à 25 % des cas)
-Intense
-À début distal, palmo-plantaire
-Surtout nocturne, responsable de troubles du sommeil
-Touchant plutôt la multipare âgée en hiver
-Pas de correlation entre la sévérité du prurit et le pc feotal
Clinique ( 1 )
-Ictére (10 à 20%), 1à4 semaines après le prurit
-Parfois stéatorrhée
-Symptomatologie disparait en 1à2 jrs après l’accouchement
Le reste de l’éxamen clinique est sans
particularités
Clinique ( 2 )
PARAMETRE
MODIFICATION
Transaminases ↗ 60 % des cas ALAT 10-30 fois NL
Bilirubine ↗ 20 % des cas 30-100 mmol/L
Sels biliaires sanguins totaux à jeun ↗ 90 % des cas 50 µmol/L*
PAL ↗
GGT Normal ou modérément augmentée
Hémogramme Normal
TP Normal**
Facteur V Normal
Biologie
* Signe le plus spécifique de cette affection, utile si ALAT NL + Prurit ** TP peut diminuer en cas d’ictére ou malades traités par cholestyramine, se corrige quelques heures après l’administration de vit K parentérale
Bacq Y, Sapey T, Bréchot MC, Pierre F, Fignon A, Dubois F. Intrahepatic Hépathopaties of pregnancy
a French prospective study. Hepatology 1997;26:358-64.
BacqY. Hépatopathies au cours de la grossesse. Gastroenterol Clin Biol 2001;25:791-8.
Echographie
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
• Non dilatées Voies biliaires
• Parfois lithiasique
• Prévalence plus élevée sur ce terrain Vésicule biliaire
• Habituellement asymptomatique LV
Histologie ( 1 )
Histologie ( 2 )
Stase de la bile (en jaune), Coloration hématoxyline éosine
Formes cliniques
Forme asymptomatique
↗ sérique des acides
biliaires
5 à 10 % des femmes
enceintes
Forme anictérique
Prurit sans ↗ de la
bilirubine
1 à 2 %
des femmes enceintes
Forme ictérique
La plus rare
0,1 à 0,2 % des femmes
enceintes
Bacq.Y. Cholestase intra-hépatique gravidique hépato-gastro 1994; 1 : 193-108
Hay JE.. L iver disease in pregnancy. Hepatology 2008,47:1067-1076
Tableau récapitulatif
En cas de prurit isolé : Le prurit de la cholestase gravidique se
distingue par son caractère isolé et son début périphérique.
Diagnostic différentiel ( 1 )
Diagnostic différentiel ( 2 )
Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
En cas d’ictère : ● Il faudra éliminer d’autres étiologies sur le contexte et le bilan :
Ŕ Ictères d’origine médicamenteuse
Ŕ hépatites virales : notion de contage ou de situations à risque
Ŕ Obstacles biliaires : douleurs de type colique hépatique
Ŕ HELLP syndrome : contexte de prééclampsie
Ŕ Stéatose gravidique : vomissements à la phase de début.
● Le bilan comprendra de ce fait :
Ŕ Recherche d’une prise médicamenteuse
Ŕ Tests hépatiques
Ŕ Sérologies des hépatites
Ŕ Echographie hépato-biliaire.
Diagnostic différentiel ( 3 )
CAG Pré-éclampsie/ HELLP SHAG
Prurit +++ 0 20 %
VMS 0 +/- +
Epigastralgies 0 + +
Polyuro-polydipsie 0 0 +
HTA-Protéinurie 0 + +
Ictère Rare ( 10 % ) Rare Fréquent, tardif
ALAT ↑ ( jusqu’à 30 N ) ↑↑ ↑ ( jusqu’à 30 NL )
Acides biliaires
sérique
↑ ( 90 à 100 % ) NL NL
NFS Plaquettes N ↓ Plaquettes ↓ GR ( hémolyse )
↓ Plaquettes
TP NL ou ↓ ( Fr V NL ) NL ou ↓ ( CIVD ) ↓ ( IHC )
Créatinémie NL NL ou ↑ ↑
Uricémie NL NL ↑
Echographie
hépatique
NL NL (hématome 1% ) Hyper échogéne
Foie et grossesse DES de Médecine Interne mai 2008
Evolution
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
• rechercher une hépatopathie chronique
Anomalies biologiques
hépatiques 3 mois après
l’accouchement
• contrôler les tests hépatiques après 3 mois de contraception
Récidive fréquente lors d’une grossesse
ultérieure (45 à 70%) ou plus rarement lors d’une
contraception orale
Forum Med Suisse 2008;8(42):790Ŕ796
Hépatopathies gravidiques Darius Moradpoura, Isabelle Pachea, Patrick Hohlfeldb
Le pronostic maternel est toujours bon
La mortalité maternelle est nulle
Craindre les hémorragies de la délivrance liées à un TP bas par hypovitaminose K
Disparition de l’ictère, prurit; et la normalisation biologique en 15 jours après l’accouchement
Il faut avertir la patiente du risque de récidive
Pronostic ( 1 )
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
Le pronostic fœtal reste réservé
vraie grossesse à risque
le risque de prématurité est de 20 à 40 %
la mortalité in utero (1-3 %) est plus importante que la
moyenne et peut être brutale : en fin de grossesse après 36 sem. si forme sévère avec ictère (micro infarctus placentaire)
Les complications foetales sont en corrélation avec
le taux sérique d’acides biliaires
Pronostic ( 2 )
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic chole -stasis of pregnancy:
Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology. 2004;40:467-74.
Sur 56 CAG, comparées à 250 femmes enceintes sans
cholestase, l'analyse pluri-factorielle faisait ressortir la
grossesse gémellaire et la bilirubine élevée comme
facteurs pronostics pour une prématurité élevée (19%).
Il n'y a eu aucune mort in utero dans cette série
(BRONSTEIN et coll. AFEF, 1996).
Pronostic ( 3 )
Objectifs : améliorer la tolérance du prurit et diminuer la cholestase
Moyens :
Arrêt des progestatifs
Vit K parentérale : 10 mg IM / semaine si TP correct
10 mg IVL / 3 jours si TP bas
Dehydroxyzine (Atarax) : 25-50 mg le soir
La cholestyramine : 8-16 gr/ j (diminue l’absorption iléale des sels biliaires et accroît leur excrétion fécale)
l’acide ursodésoxycholique (AUDC)+++ : 15 mg/kg/j
Déclenchement de l’accouchement : recommandé avant le terme théorique
Traitement
Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
Peut on prescrire de l’acide ursodésoxycholique ?
Cholestase aigue gravidique et AUDC :
Essais contrôlés
n
Durée
(jrs)
contrôle
prurit
ALAT
SB
Terme
Cpc
foetales
Palma
1997
8 21 Placébo
(n = 7)
↓ ↓ ↑
38 vs 36 S
→
Roncaglia
2004
24 27 SAM
(n = 22)
→ ↓ ↓ → →
Glantz
2005
47 21 Placébo
(n = 47)
Déxa-
méthasone
(n = 36)
↓* ↓ ↓* → →
Kondracklane
2005
42 14 Choles-
tyramine
(n = 42)
↓ ↓ ↓ ↑ →
*uniquement dans le sous-groupe des malades avec acides biliaires > 40 μmol/l Foie et grossesse DES de Médecine Interne mai 2008
Certitudes :
Amélioration du prurit et de la biologie hépatique
Diminution des acides biliaires
Absence d’effet secondaire rapporté
Doutes :
Bénéfice sur le risque de prématurité
Bénéfice sur le risque de souffrance foetale
Intérêt de l’AUDC ( 1 )
Foie et grossesse Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-041-G-15
En France, l’AMM « l’AUDC peut être prescrit pendant
la grossesse dans des indications très restreintes et
Validées »
les formes sévères de cholestase sont donc une indication
Prurit très invalidant
Début précoce (avant 34 sem )
ATCD de mort in utéro
Délai d’action : 1 à 2 S, si le terme est proche : traitement
inutile Olivier CHAZOUILLÈRES , Yannick BACQ
Gastroenterol Clin Biol 2004;28:D84-D91
Intérêt de l’AUDC ( 2 )
Prise en charge plus « obstétricale »
Déclenchement de l’accouchement :
Systématique : Si signes de souffrance fœtale
Pas de CI a l’allaitement Après l’accouchement :
arrêt de l’acide ursodesoxycholique
Arbre de prise en charge en cas de CAG
Il faut suivre les patientes après l’accouchement pour plusieurs raisons :
-Être certain que le bilan se normalise dans les 3 mois
-Si non, refaire un point étiologique (CBP, CIFP, NASH ..)
-Pas de CI à une contraception orale faiblement dosée en œstrogènes
-surveillance du bilan hépatique
-Récidive en gl lors de la grossesse suivante
-Traitement plus précoce par AUDC en cas de récidive
De retour chez l’Hépatologue
La Cholestase Gravidique est bénigne dans la majorité
des cas
Dans les cas « sévères », la prise en charge est
multidisciplinaire : obstétricien, hépatologue et pédiatre
La surveillance fœtal a amélioré le pronostic
Le déclenchement de l’accouchement « guérit » la maladie
L’acide Ursodésoxycholique est un traitement reconnu et
« physiopathologique »
Conclusion
Merci de votre attention