Choc oxydatif

BICH 6423Mécanisme et régulation de

l’activité des macromolécules

BICH 6423Mécanisme et régulation de

l’activité des macromolécules

Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif 1

Choc oxydatifChoc oxydatif

• Déséquilibre entre formation de dérivés réactifs

de l'oxygène et le métabolisme protecteur

•DRO (dérivés réactifs de l'oxygène - ROS)

• Réduction partielle (un e-) de O• sous-produits (indésirables) du métabolisme normal ou de défense

•Cause du vieillissement ?

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Stress oxydatif: sources des DROStress oxydatif: sources des DRO

•Chaine respiratoire

• Principale source cellulaire

• Complexe IV qui réduit O2 en H2O

• Cycle Q (quinone): •Q + O2 -> •O2 -> •OH-

• Niveau basal de ROS durant fonctionnement normal• Amplifié par blocage de la chaine respiratoire

• Anoxie ou hypoxie (peu/pas• Poisons mitochondriaux

•Peroxysomes

•Radiations ionisantes

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Stress oxydatif: sources des ROSStress oxydatif: sources des ROS

•Métabolisme: xanthine oxydase, cyt P450

•Réactions spécifiques: Rn de Fenton

•Phagocytes (•O2

-), oxide nitrique (•NO), peroxynitrite (OONO-)

•Agents exogènes (H2O2)

•Pathologies? (causes ou conséquences)

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Stress oxydatif: dommages cellulairesStress oxydatif: dommages cellulaires

•Lipides insaturés des membranes => perte de propriétés

•Protéines => dénaturation

•ADN => mutations

•=> Associé à pathologies: cancer, Alzheimer, asthme, ischémie, déficits fonctionnels liés au vieillissement, diabète, etc……..

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DRODRO

•H2O2, ROOH, •O2

-, -, ONOO-, ?

•Produits très réactifs (•OH-)

•Diffusant loin de leur point de formation (•OH-, ONOO-, )

•Produits très réactifs (OH•-)

•Diffusant loin de leur point de formation (H2O2)

•Formant des radicaux libres capables d'amorcer/propager des réactions en chaîne (•O2

-)

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Principaux ROSPrincipaux ROS

••

O2- : anion superoxide

• - réactif chaine respiratoire ou auto-oxydation de O2

•H2O2 : peroxyde d'H

• réactif - dismutation O2-

• soluble dans membranes••

OH-: radical hydroxyle• très réactif• Rn Fenton

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Principaux DRO (suite)Principaux DRO (suite)

•HOCl: acide hypochloreux

• très réactif: acides aminés, thiol• soluble dans membranes

•Autres: hydroperoxydes organiques (ROOH), oxyde nitrique (•NO), peroxyde nitrique (OONO-)

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Roles catalytiques des métaux dans la formation des DRO

Roles catalytiques des métaux dans la formation des DRO

•Fe, Cu, Cr, Va, Co

•Réaction de Fenton

• Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + OH• + OH-

• Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + HOO• + H+

• => Formation de radicaux libres potentiellement dangereux

•Réaction de Haber-Weiss

•Quinones

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Systèmes protecteursSystèmes protecteurs

•Antioxydants endogènes ou alimentaires

• => Désactivateurs ("scavengers" intra- ou extracellulaires)

• Vitamine C (ascorbate), vitamine E, polyphénols,• Méthionine et autres échangeurs thiol-disulfures…

•Systèmes Catalase-SOD

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Systèmes protecteurs (suite)Systèmes protecteurs (suite)

•Diverses peroxydases

•Glutathion

• Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme

• Peroxydase (échange thiol-disulfure) (GSHPx)

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GlutathionGlutathion

•Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme

•Tripeptide oscillant entre formes oxydées (GSSG) et réduites (GSH) oxydantes

•Élimination de molécules oxydantes toxiques

•Echange thiol-disulfure

•Cytoplasme: GSH:GSSG = 50:1

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Réactions du glutathionRéactions du glutathion

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Gly |Cys - SH |Glu

2Gly |Cys - S |Glu

Gly |S - Cys

|Glu

GSHGSSGAAH2

GluthationGluthation

•Echange thiol-disulfure

•GSH GSSG: élimination de molécules oxydantes toxiques

•GSSH GSH: regénération du GSH

• Avec NADPH + H+ comme donneur d’électrons• NADPH: produit par voie des pentoses (cyto)

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•Glutathion peroxydase (élimination)

• 2 GSH + H2O2 GSSG + 2 H2O (mitochondrie)

• Élimination du H2O2 + ac. gras peroxydés

•Glutathion réductase

• GSSG + NADPH + H+ -----> 2 GSH (mitochondrie)• Transfert du NADPH cyto -> mito

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Superoxyde dismutase (SOD) et catalase

Superoxyde dismutase (SOD) et catalase

•SOD: 2 O2

- + 2 H+ ---> H2O2 + O2

• Cofacteur métallique: Zn2+, Cu2+, Mn2+, Fe2+

• Production d’un H2O2 qui doit être éliminé (catalase)

•Catalase: 2 H2O2 ==> 2 H2O + O2

• H2O2 seulement provenant SOD ou autre

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