Revue NeuRologique 165 (2009) 19 - 21 21

de la maladie d’Alzheimer. Le premier résidu de la séquence

du peptide amyloïde est un acide aspartique, nous avons

donc testé l’aminopeptidase A (APA) comme candidate pour

l’excision de cet acide aminé. Dans un premier temps, nous

avons mis en évidence un effet protecteur des inhibiteurs

spécifiques de l’APA (EC33 et pl302) sur l’extrémité N-terminale

du peptide amyloïde sécrété par des cellules surexprimant une

forme mutée de la βAPP. Cette protection a pu être démontrée

par l’emploi de l’anticorps FCA18 spécifique de l’extrémité

N-terminale 1 libre. A l’inverse, le pl250, inhibiteur spécifique

de l’aminopeptidase M, ne protège pas l’extrémité N-terminale

d’Aβ de la dégradation. Nous avons ensuite montré que la

surexpression de l’APA réduit nettement l’immunoréactivité

Aβ détectée après une expérience de production in vitro à par-

tir du substrat recombinant, C100. De plus, l’APA recombinante

est bien capable de dégrader le peptide Aβ1-40 synthétique et

cette dégradation, abolie par les inhibiteurs, est modulable

par le calcium. De manière intéressante, nous avons établi

que l’inhibition de l’APA réduit l’activation de la caspase-3

après induction de l’apoptose par la staurosporine dans des

fibroblastes murins sauvages, ce qui n’est pas observé dans

des fibroblastes dépourvus de βAPP et d’APLP2. Ces résultats

suggèrent un rôle protecteur de peptide amyloïde endogène

sous sa forme intacte. En effet, l’inhibiteur EC33 ne module

pas l’activation de la caspase-3 dans des lignées cellulaires

surexprimant des formes sauvages ou mutées de la βAPP qui,

par conséquent, sécrètent des concentrations élevées d’Aβ. Nos résultats sont la première démonstration de l’implication

de l’aminopeptidase A dans la dégradation N-terminale du

peptide amyloïde. Nous avons également pu démontrer que le

peptide Aβ est protecteur lorsqu’il est intact et à des concen-

trations physiologiques tandis que la dégradation N-terminale

abolie cette fonction.

CONFereNCeS PleNiereS 1

C5 molecular Genetics of frontotem-poral lobar neurodegeneration

C. Van Broeckhoven

Neurodegenerative Brain Diseases Group, Department of Molecular

Genetics, VIB; Laboratory of Neurogenetics, Institute Born-Bunge;

and University of Antwerp, Antwerpen, Belgium

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a clinically, patho-

logically and genetically highly complex disorder. Up to 50% of

FTLD patients have a positive family history of dementia and

in the majority of these families the disease is inherited as

an autosomal dominant trait. Mutations have been identified

in the microtubule associated protein tau (MAPT, 17q21.1), the

progranulin (PGRN, 17q21.31), and more rarely in the charged

multivesicular body protein 2B (CHMP2B, 3p11.2) and the

valosin containing protein (VCP, 9p13.3) genes. In VCP carriers

the disease is associated with inclusion body myopathy, Paget

disease of the bone, and frontotemporal lobar degeneration

(FTLD), referred to as IBMPFD. FTLD patients are characterized

by progressive deterioration in behavior, personality and lan-

guage with initial relative preservation of memory. In addition,

FTLD patients may develop movement abnormalities such as

parkinsonism and motor neuron disease.

At autopsy MAPT mutation carriers consistently show tau

pathology. In contrast, mutations in PGRN, CHMP2B and VCP

lead to FTD with ubiquitin-immunoreactive (ub-ir) inclusions

(FTDU) with as main component the TAR-DNA-binding protein

(TDP-43). Mutations were not identified in the TARDBP gene at

1p36 in FTLD patients but in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

patients. The similar ub-ir pathology suggests that these genes

may be connected trough a common disease pathway leading

to neurodegeneration and the formation of these pathognomic

inclusions. However, functional data has not yet been able to

provide evidence for a direct biological between both.

C6 recherche des facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’alzheimer par criblage du génome entier

JC Lambert

Résumé non reçu