C6 Recherche des facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer par criblage du...
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REVUE NEUROLOGIQUE 165 (2009) 19 - 21 21 de la maladie d’Alzheimer. Le premier résidu de la séquence du peptide amyloïde est un acide aspartique, nous avons donc testé l’aminopeptidase A (APA) comme candidate pour l’excision de cet acide aminé. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence un effet protecteur des inhibiteurs spécifiques de l’APA (EC33 et pl302) sur l’extrémité N-terminale du peptide amyloïde sécrété par des cellules surexprimant une forme mutée de la βAPP. Cette protection a pu être démontrée par l’emploi de l’anticorps FCA18 spécifique de l’extrémité N-terminale 1 libre. A l’inverse, le pl250, inhibiteur spécifique de l’aminopeptidase M, ne protège pas l’extrémité N-terminale d’Aβ de la dégradation. Nous avons ensuite montré que la surexpression de l’APA réduit nettement l’immunoréactivité Aβ détectée après une expérience de production in vitro à par- tir du substrat recombinant, C100. De plus, l’APA recombinante est bien capable de dégrader le peptide Aβ1-40 synthétique et cette dégradation, abolie par les inhibiteurs, est modulable par le calcium. De manière intéressante, nous avons établi que l’inhibition de l’APA réduit l’activation de la caspase-3 après induction de l’apoptose par la staurosporine dans des fibroblastes murins sauvages, ce qui n’est pas observé dans des fibroblastes dépourvus de βAPP et d’APLP2. Ces résultats suggèrent un rôle protecteur de peptide amyloïde endogène sous sa forme intacte. En effet, l’inhibiteur EC33 ne module pas l’activation de la caspase-3 dans des lignées cellulaires surexprimant des formes sauvages ou mutées de la βAPP qui, par conséquent, sécrètent des concentrations élevées d’Aβ. Nos résultats sont la première démonstration de l’implication de l’aminopeptidase A dans la dégradation N-terminale du peptide amyloïde. Nous avons également pu démontrer que le peptide Aβ est protecteur lorsqu’il est intact et à des concen- trations physiologiques tandis que la dégradation N-terminale abolie cette fonction. CONFERENCES PLENIERES 1 C5 Molecular Genetics of frontotem- poral lobar neurodegeneration C. Van Broeckhoven Neurodegenerative Brain Diseases Group, Department of Molecular Genetics, VIB; Laboratory of Neurogenetics, Institute Born-Bunge; and University of Antwerp, Antwerpen, Belgium Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a clinically, patho- logically and genetically highly complex disorder. Up to 50% of FTLD patients have a positive family history of dementia and in the majority of these families the disease is inherited as an autosomal dominant trait. Mutations have been identified in the microtubule associated protein tau (MAPT, 17q21.1), the progranulin (PGRN, 17q21.31), and more rarely in the charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B, 3p11.2) and the valosin containing protein (VCP, 9p13.3) genes. In VCP carriers the disease is associated with inclusion body myopathy, Paget disease of the bone, and frontotemporal lobar degeneration (FTLD), referred to as IBMPFD. FTLD patients are characterized by progressive deterioration in behavior, personality and lan- guage with initial relative preservation of memory. In addition, FTLD patients may develop movement abnormalities such as parkinsonism and motor neuron disease. At autopsy MAPT mutation carriers consistently show tau pathology. In contrast, mutations in PGRN, CHMP2B and VCP lead to FTD with ubiquitin-immunoreactive (ub-ir) inclusions (FTDU) with as main component the TAR-DNA-binding protein (TDP-43). Mutations were not identified in the TARDBP gene at 1p36 in FTLD patients but in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients. The similar ub-ir pathology suggests that these genes may be connected trough a common disease pathway leading to neurodegeneration and the formation of these pathognomic inclusions. However, functional data has not yet been able to provide evidence for a direct biological between both. C6 Recherche des facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer par criblage du génome entier JC Lambert Résumé non reçu
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Revue NeuRologique 165 (2009) 19 - 21 21
de la maladie d’Alzheimer. Le premier résidu de la séquence
du peptide amyloïde est un acide aspartique, nous avons
donc testé l’aminopeptidase A (APA) comme candidate pour
l’excision de cet acide aminé. Dans un premier temps, nous
avons mis en évidence un effet protecteur des inhibiteurs
spécifiques de l’APA (EC33 et pl302) sur l’extrémité N-terminale
du peptide amyloïde sécrété par des cellules surexprimant une
forme mutée de la βAPP. Cette protection a pu être démontrée
par l’emploi de l’anticorps FCA18 spécifique de l’extrémité
N-terminale 1 libre. A l’inverse, le pl250, inhibiteur spécifique
de l’aminopeptidase M, ne protège pas l’extrémité N-terminale
d’Aβ de la dégradation. Nous avons ensuite montré que la
surexpression de l’APA réduit nettement l’immunoréactivité
Aβ détectée après une expérience de production in vitro à par-
tir du substrat recombinant, C100. De plus, l’APA recombinante
est bien capable de dégrader le peptide Aβ1-40 synthétique et
cette dégradation, abolie par les inhibiteurs, est modulable
par le calcium. De manière intéressante, nous avons établi
que l’inhibition de l’APA réduit l’activation de la caspase-3
après induction de l’apoptose par la staurosporine dans des
fibroblastes murins sauvages, ce qui n’est pas observé dans
des fibroblastes dépourvus de βAPP et d’APLP2. Ces résultats
suggèrent un rôle protecteur de peptide amyloïde endogène
sous sa forme intacte. En effet, l’inhibiteur EC33 ne module
pas l’activation de la caspase-3 dans des lignées cellulaires
surexprimant des formes sauvages ou mutées de la βAPP qui,
par conséquent, sécrètent des concentrations élevées d’Aβ. Nos résultats sont la première démonstration de l’implication
de l’aminopeptidase A dans la dégradation N-terminale du
peptide amyloïde. Nous avons également pu démontrer que le
peptide Aβ est protecteur lorsqu’il est intact et à des concen-
trations physiologiques tandis que la dégradation N-terminale
abolie cette fonction.
CONFereNCeS PleNiereS 1
C5 molecular Genetics of frontotem-poral lobar neurodegeneration
C. Van Broeckhoven
Neurodegenerative Brain Diseases Group, Department of Molecular
Genetics, VIB; Laboratory of Neurogenetics, Institute Born-Bunge;
and University of Antwerp, Antwerpen, Belgium
Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a clinically, patho-
logically and genetically highly complex disorder. Up to 50% of
FTLD patients have a positive family history of dementia and
in the majority of these families the disease is inherited as
an autosomal dominant trait. Mutations have been identified
in the microtubule associated protein tau (MAPT, 17q21.1), the
progranulin (PGRN, 17q21.31), and more rarely in the charged
multivesicular body protein 2B (CHMP2B, 3p11.2) and the
valosin containing protein (VCP, 9p13.3) genes. In VCP carriers
the disease is associated with inclusion body myopathy, Paget
disease of the bone, and frontotemporal lobar degeneration
(FTLD), referred to as IBMPFD. FTLD patients are characterized
by progressive deterioration in behavior, personality and lan-
guage with initial relative preservation of memory. In addition,
FTLD patients may develop movement abnormalities such as
parkinsonism and motor neuron disease.
At autopsy MAPT mutation carriers consistently show tau
pathology. In contrast, mutations in PGRN, CHMP2B and VCP
lead to FTD with ubiquitin-immunoreactive (ub-ir) inclusions
(FTDU) with as main component the TAR-DNA-binding protein
(TDP-43). Mutations were not identified in the TARDBP gene at
1p36 in FTLD patients but in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
patients. The similar ub-ir pathology suggests that these genes
may be connected trough a common disease pathway leading
to neurodegeneration and the formation of these pathognomic
inclusions. However, functional data has not yet been able to
provide evidence for a direct biological between both.
C6 recherche des facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’alzheimer par criblage du génome entier
JC Lambert
Résumé non reçu
